| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
GT1a(EC50=34 pM);GT1b(EC50=4 pM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：Ledipasvir（也称为 GS5885）是一种 HCV NS5A 聚合酶抑制剂，用于治疗丙型肝炎病毒感染。雷迪帕韦90毫克/索磷布韦400毫克的组合产品（商品名Harvoni）于2014年10月获得FDA批准。雷迪帕韦/索磷布韦组合是一种干扰HCV复制的直接作用抗病毒药物，可用于治疗基因型患者1a或1b，不含PEG-干扰素或利巴韦林。 Ledipasvir 在健康志愿者中的血浆半衰期延长至 37-45 小时，并且在基因型 1a HCV 感染患者中，每日一次口服 3 mg 剂量或更高剂量的单药治疗可产生超过 3 log 的病毒载量快速降低。它已被证明是安全有效的，与具有互补机制的直接作用抗病毒药物联合使用时，SVR12 率高达 100%。激酶测定：GT1a 复制子 EC50 = 31 pM 细胞测定：雷迪帕韦是 HCV NS5A 蛋白的特异性抑制剂，可抑制 HCV 亚基因组复制子系统中的 HCV 复制。 NS5A 复制复合物抑制剂是用于 HCV 治疗的新型抗病毒因子。通常，与针对 NS3 解旋酶和 NS5B RNA 聚合酶的传统 HCV 复制抑制剂相比，这些抑制剂具有高效率和低病毒耐药性。 NS5A 抑制剂应该跨 NS5A 二聚体界面结合，靠近 N 端结构域 1。这种结合被认为会直接或变构地扭曲二聚体关联，这可能会破坏 HCV RNA 复制中的 NS5A 功能。当使用 JFH1/3a-NS5A 杂合复制子评估对 NS5A 的敏感性时，另一种抑制剂 DCV 被证明比雷迪帕韦更有效。此外，NS5A-A30K和-Y93H变体表现出对ledpasvir的敏感性降低（EC50值分别为1770 nM和4300 nM）。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在临床试验中，观察到 ledpasvir 具有良好的耐受性，并且 HCV RNA 的中位最大减少范围为 2.3 log10 IU/ml 至 3.3 log10 IU/ml。 Emax 模型还显示，3 天后给予 30 mg ledpasvir 导致 HCV RNA 减少对基因型 1a 的最大反应大于 95%。最后，还观察到与 1a 相比，HCV RNA 在基因型 1b 中更持久。
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| 酶活实验 |
竞争性蛋白结合试验[1]
将含有10%胎牛血清（CCM）的人血浆和细胞培养基以2μM的终浓度掺入受试化合物。将加标血浆（1 mL）和CCM（1 mL）放入组装好的透析细胞的相对侧，用半透膜隔开。透析细胞在37°C水浴中缓慢旋转达到平衡所需的时间。测量透析后血浆和CCM重量，并用LC/MS/MS测定血浆和CCM中的试验化合物浓度。 代谢稳定性[1] 使用合并的肝微粒体组分（最终蛋白质浓度为0.5mg/mL）在3μM的最终试验化合物浓度下测定体外代谢稳定性。通过加入NADPH再生系统引发反应。在不同时间点将25μL的反应混合物等分转移到含有淬火溶液的板上。反应混合物中的试验化合物浓度用LC/MS/MS测定。肝脏固有清除率如Obach之前所述计算，预测清除率使用搅拌良好的肝脏模型计算，不受蛋白质限制。 还使用氚化测试化合物在冷冻保存的肝细胞中测定了代谢稳定性。孵育混合物含有1×106个肝细胞/mL和1μM氚化试验化合物（2.5μCi）。在37°C的温度下，在95%空气/5%二氧化碳（v/v）的潮湿环境中轻轻摇晃进行孵化。在0、1、3和6小时后取出50μL的等分试样，并将其加入100μL的淬火溶液中。在与HPLC系统耦合的流动闪烁无线电探测器上分析样品。代谢物根据放射性检测器的峰面积进行定量，无细胞对照样品用作参考。通过测量测试化合物的消失率，即形成的放射性标记代谢物和测试化合物的总峰面积的百分比，来确定肝细胞中的代谢稳定性。 |
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| 细胞实验 |
Ledipasvir是HCV NS5A蛋白的特异性抑制剂，可抑制HCV亚基因组复制子系统中的HCV复制。 NS5A 复制复合物抑制剂是用于 HCV 治疗的新型抗病毒因子。通常，与针对 NS3 解旋酶和 NS5B RNA 聚合酶的传统 HCV 复制抑制剂相比，这些抑制剂具有高效率和低病毒耐药性。 NS5A 抑制剂应该跨 NS5A 二聚体界面结合，靠近 N 端结构域 1。这种结合被认为会直接或变构地扭曲二聚体关联，这可能会破坏 HCV RNA 复制中的 NS5A 功能。当使用 JFH1/3a-NS5A 杂合复制子评估对 NS5A 的敏感性时，另一种抑制剂 DCV 被证明比雷迪帕韦更有效。此外，NS5A-A30K和-Y93H变体表现出对ledpasvir的敏感性降低（EC50值分别为1770 nM和4300 nM）。
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| 动物实验 |
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
吸收 口服后，雷迪帕韦在约 4 至 4.5 小时内达到血浆峰浓度，峰浓度 (Cmax) 为 323 ng/mL。 排泄途径 单次口服 90 mg [14C]-雷迪帕韦后，粪便和尿液中 [14C]-放射性物质的平均总回收率约为 87%，其中大部分放射性剂量从粪便中回收（约 86%）。粪便中排出的原形雷迪帕韦平均占给药剂量的 70%，氧化代谢物 M19 占给药剂量的 2.2%。这些数据表明，原形雷迪帕韦经胆汁排泄是主要的排泄途径，肾脏排泄是次要途径（约 1%）。 代谢/代谢物 体外实验未检测到人CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4对雷迪帕韦的代谢。已观察到通过未知机制进行的缓慢氧化代谢的证据。单次服用90 mg [14C]-雷迪帕韦后，全身暴露几乎完全为原药（>98%）。粪便中主要存在的是未代谢的雷迪帕韦。 生物半衰期 雷迪帕韦的中位终末半衰期为47小时。 |
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概要 尚未对接受丙型肝炎病毒感染治疗的哺乳期妇女进行雷迪帕韦的研究。由于其与母体血浆蛋白的结合率高达99.8%，因此母乳中的含量可能非常低。如果母亲需要单独使用雷迪帕韦或与索非布韦（Harvoni）联合使用，则无需停止母乳喂养。一些资料建议，当雷迪帕韦与利巴韦林联合使用时，应避免母乳喂养。 丙型肝炎不会通过母乳传播，并且母乳已被证明可以灭活丙型肝炎病毒（HCV）。然而，美国疾病控制与预防中心建议，如果感染丙型肝炎病毒的母亲出现乳头皲裂或出血，则应考虑停止母乳喂养。目前尚不清楚此警告是否适用于正在接受丙型肝炎治疗的母亲。 感染丙型肝炎病毒 (HCV) 的母亲所生的婴儿应接受 HCV 检测；由于母体抗体在婴儿出生后的前 18 个月内以及婴儿产生免疫反应之前均存在，因此建议进行核酸检测。◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对哺乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 药物和哺乳数据库 (LactMed) 蛋白结合率 雷迪帕韦与人血浆蛋白的结合率 >99.8%。 |
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
我们发现了一类新型高效NS5A抑制剂，其核心结构为不对称的苯并咪唑-二氟芴-咪唑环系，远端带有[2.2.1]氮杂双环环系。通过优化抗病毒活性和药代动力学，我们筛选出了化合物39（雷迪帕韦，GS-5885）。化合物39（GT1a复制子EC50 = 31 pM）在健康志愿者体内具有37-45小时的血浆半衰期，并且在基因1a型HCV感染患者中，每日一次口服3 mg或更高剂量的单药治疗即可迅速降低病毒载量3个对数以上。研究表明，化合物 39 安全有效，与作用机制互补的直接抗病毒药物联合使用时，SVR12 率高达 100%。[1]
背景：体外研究表明，丙型肝炎病毒 (HCV) NS5A 复制复合物抑制剂 (RCI) 对基因 1 型 (GT1) 具有皮摩尔级的抗病毒活性。这转化为 GT1 患者 HCV RNA 水平的快速且显著下降。然而，对于其他基因型（例如 GT3）对 NS5A RCI 抑制的敏感性，目前了解甚少。目的：检测并分析天然存在的 HCV GT3 NS5A 多态性对两种目前正在临床开发的 NS5A RCI（达卡他韦 [DCV] 和 GS-5885）的表型。研究设计：对来自北美、欧洲和澳大利亚的 96 例初治 HCV GT3 患者的 NS5A 区域进行了分析。结果：系统发育分析显示其分布广泛，无明显的地理聚集性。在GT3受试者中观察到GT1 DCV耐药相关变异（RAV）；变异（及其频率）包括28M/V（1%）、30A/K/S/T/V（10%）、31L/M（1%）、E92A（1%）和Y93H（8.3%）。利用共有序列构建了JFH1/3a-NS5A杂合复制子，并用于评估其对NS5A受体拮抗剂的敏感性。针对JFH1/3a-NS5A，DCV的效力（EC50 = 0.52 nM）高于GS-5885（EC50 = 141 nM）。 DCV 对 JFH1/3a-NS5A-M28V (EC50 = 0.006 nM)、A30V (EC50 = 0.012 nM) 和 E92A (EC50 = 0.004 nM) 的敏感性增强，而 NS5A-A30K 和 -Y93H 变体对 DCV（EC50 值分别为 23 nM 和 1120 nM）和 GS-5885（EC50 值分别为 1770 nM 和 4300 nM）的敏感性降低。结论：在未经治疗的 HCV GT3 感染患者中，已存在赋予 NS5A 阻断抑制剂耐药性的氨基酸替换。这些 NS5A 阻断抑制剂在临床上的疗效可能取决于与其他抗病毒药物联合使用的抑制剂种类。[2] |
| 分子式 |
C53H60F2N8O12
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|---|---|
| 分子量 |
1039.09
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| 精确质量 |
1038.43
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| CAS号 |
1502654-87-6
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| 相关CAS号 |
Ledipasvir;1256388-51-8;Ledipasvir (acetone);1441674-54-9;Ledipasvir-d6;2050041-12-6;Ledipasvir hydrochloride;2128695-48-5;Ledipasvir (diacetone);1502655-48-2
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| PubChem CID |
78357794
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| 外观&性状 |
Off-white to yellow solid powder
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| LogP |
7.142
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| tPSA |
289.7
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| 氢键供体(HBD)数目 |
8
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| 氢键受体(HBA)数目 |
16
|
| 可旋转键数目(RBC) |
15
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| 重原子数目 |
75
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| 分子复杂度/Complexity |
1950
|
| 定义原子立体中心数目 |
8
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| SMILES |
CC(C)[C@@H](C(=O)N1CC2(CC2)C[C@H]1C3=NC=C(N3)C4=CC5=C(C=C4)C6=C(C5(F)F)C=C(C=C6)C7=CC8=C(C=C7)N=C(N8)[C@@H]9[C@H]1CC[C@H](C1)N9C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OC)NC(=O)OC.[C@H]([C@@H](C(=O)O)O)(C(=O)O)O
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| InChi Key |
ZQVLPYMRXLPMDX-KEAIDYLOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C49H54F2N8O6.C4H6O6/c1-24(2)39(56-46(62)64-5)44(60)58-23-48(15-16-48)21-38(58)42-52-22-37(55-42)28-9-13-32-31-12-8-26(18-33(31)49(50,51)34(32)19-28)27-10-14-35-36(20-27)54-43(53-35)41-29-7-11-30(17-29)59(41)45(61)40(25(3)4)57-47(63)65-6;5-1(3(7)8)2(6)4(9)10/h8-10,12-14,18-20,22,24-25,29-30,38-41H,7,11,15-17,21,23H2,1-6H3,(H,52,55)(H,53,54)(H,56,62)(H,57,63);1-2,5-6H,(H,7,8)(H,9,10)/t29-,30+,38-,39-,40-,41-;1-,2-/m00/s1
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| 化学名 |
Methyl N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-Difluoro-7-[2-[(1S,2S,4R)-3-[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]-3-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-3H-benzimidazol-5-yl]fluoren-2-yl]-1H-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate tartrate
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| 别名 |
GS-5885 tartrate, GS5885 tartrate; GS 5885; Ledipasvir D-tartrate; Ledipasvir (D-tartrate); 1502654-87-6; RT680T6HCQ; 1499193-68-8; UNII-RT680T6HCQ; (2S,3S)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;methyl N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-difluoro-7-[2-[(1R,3S,4S)-2-[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl]-3H-benzimidazol-5-yl]fluoren-2-yl]-1H-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate; trade name: Harvoni;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~25 mg/mL (~24.06 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 View More
配方 3 中的溶解度: 10% DMSO+90% Corn Oil: ≥ 2.5 mg/mL (2.41 mM) 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.9624 mL | 4.8119 mL | 9.6238 mL | |
| 5 mM | 0.1925 mL | 0.9624 mL | 1.9248 mL | |
| 10 mM | 0.0962 mL | 0.4812 mL | 0.9624 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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COA
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463611831
