| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
GT1a(EC50=34 pM);GT1b(EC50=4 pM)
Ledipasvir targets the HCV NS5A protein, a non‑enzymatic phosphoprotein essential for replication and virion assembly. By binding to NS5A, it disrupts its function, leading to potent inhibition of HCV RNA synthesis. Resistance arises from NS5A amino acid substitutions. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
雷迪帕韦（也称GS5885）是一种HCV NS5A聚合酶抑制剂，用于治疗丙型肝炎病毒感染。雷迪帕韦90毫克/索非布韦400毫克的复方制剂（商品名Harvoni）于2014年10月获得FDA批准。该复方制剂是一种直接抗病毒药物，可干扰HCV复制，无需使用聚乙二醇干扰素或利巴韦林即可用于治疗基因1a或1b型HCV感染患者。在健康志愿者中，雷迪帕韦的血浆半衰期延长至37-45小时。对于基因1a型HCV感染患者，每日一次口服3毫克或更高剂量的雷迪帕韦单药治疗即可快速降低病毒载量3个对数以上。研究表明，该药物安全有效，与作用机制互补的直接抗病毒药物联合使用时，SVR12率高达100%。
体外实验表明，ledipasvir在基于细胞的复制子试验中具有强效的抗病毒活性，对基因型1a的EC50为34 pM，对基因型1b的EC50为4 pM。在混合复制子试验中，其对JFH1/3a-NS5A的EC50为141 nM，而daclatasvir在相同条件下活性更高（0.52 nM），表明其活性具有基因型依赖性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
临床试验观察到，雷迪帕韦耐受性良好，HCV RNA最大降幅中位数为2.3 log10 IU/ml至3.3 log10 IU/ml。Emax模型也显示，3天后给予30 mg雷迪帕韦，可使HCV RNA对1a基因型达到95%以上的最大应答率。此外，还观察到HCV RNA在1b基因型中的持续降低程度高于1a基因型。体内（临床）研究表明，雷迪帕韦联合索非布韦可使HCV感染患者获得较高的持续病毒学应答率。HCV RNA可降低2.3-3.3 log₁₀ IU/mL；模型显示，30 mg剂量可使1a基因型达到95%以上的最大应答率，而1b基因型的HCV RNA降低程度更为持久。
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| 酶活实验 |
竞争性蛋白结合试验[1]
将待测化合物加入人血浆和含10%胎牛血清的细胞培养基（CCM）中，使其终浓度为2 μM。将加标血浆（1 mL）和CCM（1 mL）分别置于组装好的透析池两侧，透析池两侧由半透膜隔开。将透析池置于37 °C水浴中缓慢旋转，直至达到平衡。测量透析后血浆和CCM的重量，并用LC/MS/MS测定血浆和CCM中待测化合物的浓度。 代谢稳定性[1] 使用混合肝微粒体组分（终蛋白浓度为0.5 mg/mL），在终浓度为3 μM的待测化合物存在下测定体外代谢稳定性。通过加入NADPH再生系统启动反应。在不同时间点，取25 μL反应混合物转移至含有淬灭溶液的微孔板中。采用LC/MS/MS测定反应混合物中测试化合物的浓度。肝脏固有清除率的计算方法如Obach先前所述，预测清除率则采用无蛋白质限制的充分混合肝脏模型进行计算。 此外，还使用氚标记的测试化合物在冷冻保存的肝细胞中测定了代谢稳定性。孵育混合物包含1 × 10⁶个肝细胞/mL和1 μM氚标记的测试化合物（2.5 μCi）。在95%空气/5% CO₂ (v/v)的湿润气氛下，于37 °C下轻柔摇动进行孵育。分别在0、1、3和6 h后取50 μL反应混合物，加入100 μL淬灭溶液。使用与HPLC系统联用的流动闪烁放射性检测器分析样品。代谢物的定量基于放射性检测器的峰面积，并以无细胞对照样品作为参考。肝细胞中的代谢稳定性通过测量测试化合物的消失速率来确定，该速率以生成的放射性标记代谢物和测试化合物的总峰面积的百分比表示。NS5A 结合采用表面等离子共振或生物物理方法，使用重组 NS5A 蛋白和雷迪帕韦进行测定；KD 值反映直接的蛋白质-配体相互作用。由于 NS5A 不具有酶活性，因此目前尚无无细胞酶活性测定方法。 |
| 细胞实验 |
雷迪帕韦是一种特异性HCV NS5A蛋白抑制剂，可抑制HCV亚基因组复制子系统中的HCV复制。NS5A复制复合物抑制剂是治疗HCV的新型抗病毒药物。与靶向NS3解旋酶和NS5B RNA聚合酶的传统HCV复制抑制剂相比，这些抑制剂通常具有更高的疗效和更低的病毒耐药性。NS5A抑制剂被认为能够结合于NS5A二聚体界面，靠近N端结构域1。这种结合被认为能够直接或变构地破坏二聚体的缔合，从而干扰NS5A在HCV RNA复制中的功能。当使用JFH1/3a-NS5A杂合复制子评估对NS5A的敏感性时，另一种抑制剂DCV的效力高于雷迪帕韦。此外，NS5A-A30K 和 -Y93H 变体对 ledipasvir 的敏感性降低（EC50 值分别为 1770 nM 和 4300 nM）。
基于细胞的复制子检测使用稳定转染的 HCV 亚基因组复制子细胞系；ledipasvir 处理可降低通过 qPCR 或荧光素酶报告基因测量的病毒 RNA 水平，EC50 由剂量反应曲线确定。 |
| 动物实验 |
在雄性未接受过药物处理的Sprague-Dawley (SD) 大鼠、非未接受过药物处理的比格犬和食蟹猴（每种给药途径三只动物）中进行药代动力学研究。静脉 (IV) 给药采用输注方式，输注时间为30分钟，输注液为含5%乙醇、20% PEG400和75%水的溶剂（用HCl调节pH至3.0）。口服给药采用灌胃方式，输注液为含5%乙醇、45% PEG400和50% 50 mM柠檬酸缓冲液（pH 3）的溶剂。给药后24小时内采集血样至含EDTA-K2的真空采血管中。分离血浆，用乙腈沉淀蛋白质后，采用LC/MS/MS测定血浆中受试化合物的浓度。
大鼠、犬和猴的药代动力学研究；雷迪帕韦的卓越之处不仅在于其高复制子效力，还在于其在大鼠、犬和猴体内的低清除率、良好的生物利用度和长半衰期，以及在人体内的预测低清除率。雷迪帕韦的药代动力学已在大鼠和犬体内进行了测定。雷迪帕韦在血浆中表现出良好的半衰期（大鼠 1.83 ± 0.22 小时，犬 2.63 ± 0.18 小时）、低全身清除率 (CL) 和中等的分布容积 (Vss)，且分布容积大于体液总量。由于丙型肝炎病毒 (HCV) 不感染啮齿动物，因此体内（动物）研究受到限制；目前使用具有人源化肝脏的嵌合小鼠来评估抗病毒疗效。人体临床试验是体内疗效数据的主要来源。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
吸收 口服后，雷迪帕韦的血浆浓度在约 4 至 4.5 小时达到峰值，峰浓度 (Cmax) 为 323 ng/mL。 排泄途径 单次口服 90 mg [14C]-雷迪帕韦后，粪便和尿液中 [14C]-放射性物质的平均总回收率约为 87%，其中大部分放射性剂量在粪便中回收（约 86%）。平均而言，70% 的未代谢雷迪帕韦剂量经粪便排泄，2.2% 以氧化代谢物 M19 的形式排泄。这些数据表明，胆汁排泄是未代谢雷迪帕韦的主要排泄途径，而肾脏排泄是次要途径（约 1%）。代谢物/代谢物 体外研究未检测到人CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4对雷迪帕韦的代谢。已观察到通过未知机制的缓慢氧化代谢的证据。单次服用90 mg [14C]-雷迪帕韦后，全身暴露量几乎完全不变（>98%）。未代谢的雷迪帕韦主要存在于粪便中。 生物半衰期 雷迪帕韦的中位末端半衰期为47小时。 雷迪帕韦具有口服生物利用度；临床药代动力学显示每日一次给药即可获得良好的暴露量。它主要通过粪便代谢和消除。半衰期支持每日一次给药；详细参数可从FDA标签中获取。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期用药影响
◉ 哺乳期用药概述 尚未开展在接受丙型肝炎病毒感染治疗的哺乳期妇女中使用雷迪帕韦的研究。由于其与母体血浆蛋白的结合率高达99.8%，因此其在母乳中的浓度可能非常低。如果母亲单独使用雷迪帕韦或与索非布韦（Harvoni）联合使用，则无需停止母乳喂养。一些资料表明，当雷迪帕韦与利巴韦林联合使用时，应避免母乳喂养。 丙型肝炎不会通过母乳传播，并且母乳已被证明可以灭活丙型肝炎病毒（HCV）。然而，美国疾病控制与预防中心（CDC）建议，如果感染丙型肝炎的母亲出现乳头皲裂或出血，则应考虑母乳喂养。目前尚不清楚此警告是否适用于正在接受丙型肝炎治疗的母亲。感染丙型肝炎病毒 (HCV) 的母亲所生的婴儿应接受 HCV 检测；建议进行核酸检测，因为在婴儿出生后的前 18 个月内，婴儿体内存在母体抗体，而此时婴儿尚未产生免疫反应。◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 ◉ 对母乳喂养和母乳的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 药物和哺乳数据库 (LactMed) 蛋白结合率 利迪帕韦与人血浆蛋白的结合率 >99.8%。 利迪帕韦耐受性良好；常见副作用包括疲劳、头痛和恶心。肝毒性和药物相互作用可控。它已获准用于联合治疗方案，并在大量患者人群中证实了其安全性。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
我们发现了一类新型高效NS5A抑制剂，其核心结构为不对称的苯并咪唑-二氟芴-咪唑环系，远端结构为[2.2.1]氮杂双环环系。通过优化抗病毒活性和药代动力学，我们筛选出了化合物39（雷迪帕韦，GS-5885）。化合物39（GT1a复制子EC50 = 31 pM）在健康志愿者体内的血浆半衰期为37-45小时，每日一次口服3 mg或更高剂量，即可使基因1a型HCV感染患者的病毒载量迅速降低3个对数级以上。研究表明，化合物39安全有效，与作用机制互补的直接抗病毒药物联合使用时，SVR12率高达100%。 [1]
背景：体外研究表明，丙型肝炎病毒 (HCV) NS5A 复制复合物抑制剂 (RCI) 对基因 1 型 (GT1) 具有皮摩尔级的抗病毒活性。这可导致 GT1 患者体内 HCV RNA 水平快速显著下降。然而，其他基因型（例如 GT3）对 NS5A RCI 抑制的敏感性尚不清楚。目的：检测并分析两种目前已在临床开发的 NS5A RCI（达卡他韦 [DCV] 和 GS-5885）中天然存在的 HCV GT3 NS5A 多态性的表型。研究设计：分析了来自北美、欧洲和澳大利亚的 96 例初治 HCV GT3 患者的 NS5A 区域。结果：系统发育分析显示其分布广泛，无明显的地域聚集性。在GT3受试者中观察到GT1 DCV耐药相关变异（RAV）；这些变异（及其频率）包括28M/V（1%）、30A/K/S/T/V（10%）、31L/M（1%）、E92A（1%）和Y93H（8.3%）。利用共享序列构建了杂合JFH1/3a-NS5A复制子，并评估了其对NS5A受体拮抗剂的敏感性。对于JFH1/3a-NS5A，DCV的效力（EC50 = 0.52 nM）高于GS-5885（EC50 = 141 nM）。 DCV 对 JFH1/3a-NS5A-M28V (EC50 = 0.006 nM)、A30V (EC50 = 0.012 nM) 和 E92A (EC50 = 0.004 nM) 表现出增强的敏感性，而 NS5A-A30K 和 -Y93H 变体对 DCV (EC50 值分别为 23 nM 和 1120 nM) 和 GS-5885 (EC50 值分别为 1770 nM 和 4300 nM) 的敏感性则降低。结论：在未经治疗的 HCV GT3 感染患者中发现了赋予 NS5A 阻断抑制剂耐药性的氨基酸替换。这些 NS5A 阻断抑制剂的临床疗效可能取决于所用抑制剂的类型以及与其他抗病毒药物的联合使用情况。 [2] 雷迪帕韦（Ledipasvir）是一种获批用于治疗丙型肝炎的药物（哈维尼（Harvoni）的成分之一）。它能强效抑制NS5A，与索非布韦（sofosbuvir）联合使用，可实现较高的治愈率。它是现代丙型肝炎治疗的关键组成部分，其作用机制已得到充分阐明。 |
| 分子式 |
C53H60F2N8O12
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|---|---|
| 分子量 |
1039.09
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| 精确质量 |
1038.43
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| CAS号 |
1502654-87-6
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| 相关CAS号 |
Ledipasvir;1256388-51-8;Ledipasvir (acetone);1441674-54-9;Ledipasvir-d6;2050041-12-6;Ledipasvir hydrochloride;2128695-48-5;Ledipasvir (diacetone);1502655-48-2
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| PubChem CID |
78357794
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| 外观&性状 |
Off-white to yellow solid powder
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| LogP |
7.142
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| tPSA |
289.7
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
8
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
16
|
| 可旋转键数目(RBC) |
15
|
| 重原子数目 |
75
|
| 分子复杂度/Complexity |
1950
|
| 定义原子立体中心数目 |
8
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| SMILES |
CC(C)[C@@H](C(=O)N1CC2(CC2)C[C@H]1C3=NC=C(N3)C4=CC5=C(C=C4)C6=C(C5(F)F)C=C(C=C6)C7=CC8=C(C=C7)N=C(N8)[C@@H]9[C@H]1CC[C@H](C1)N9C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OC)NC(=O)OC.[C@H]([C@@H](C(=O)O)O)(C(=O)O)O
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| InChi Key |
ZQVLPYMRXLPMDX-KEAIDYLOSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C49H54F2N8O6.C4H6O6/c1-24(2)39(56-46(62)64-5)44(60)58-23-48(15-16-48)21-38(58)42-52-22-37(55-42)28-9-13-32-31-12-8-26(18-33(31)49(50,51)34(32)19-28)27-10-14-35-36(20-27)54-43(53-35)41-29-7-11-30(17-29)59(41)45(61)40(25(3)4)57-47(63)65-6;5-1(3(7)8)2(6)4(9)10/h8-10,12-14,18-20,22,24-25,29-30,38-41H,7,11,15-17,21,23H2,1-6H3,(H,52,55)(H,53,54)(H,56,62)(H,57,63);1-2,5-6H,(H,7,8)(H,9,10)/t29-,30+,38-,39-,40-,41-;1-,2-/m00/s1
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| 化学名 |
Methyl N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-Difluoro-7-[2-[(1S,2S,4R)-3-[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]-3-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-3H-benzimidazol-5-yl]fluoren-2-yl]-1H-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate tartrate
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| 别名 |
GS-5885 tartrate, GS5885 tartrate; GS 5885; Ledipasvir D-tartrate; Ledipasvir (D-tartrate); 1502654-87-6; RT680T6HCQ; 1499193-68-8; UNII-RT680T6HCQ; (2S,3S)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;methyl N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-difluoro-7-[2-[(1R,3S,4S)-2-[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl]-3H-benzimidazol-5-yl]fluoren-2-yl]-1H-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate; trade name: Harvoni;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~25 mg/mL (~24.06 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 View More
配方 3 中的溶解度: 10% DMSO+90% Corn Oil: ≥ 2.5 mg/mL (2.41 mM) 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.9624 mL | 4.8119 mL | 9.6238 mL | |
| 5 mM | 0.1925 mL | 0.9624 mL | 1.9248 mL | |
| 10 mM | 0.0962 mL | 0.4812 mL | 0.9624 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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