| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Cereblon
Lenalidomide hemihydrate targets the ubiquitin E3 ligase cereblon (CRBN). By binding to CRBN, it induces the selective ubiquitination and degradation of the lymphoid transcription factors IKZF1 and IKZF3. It is also a potent inhibitor of TNF-alpha with an IC50 of 13 nM. Additionally, it induces tyrosine phosphorylation of CD28 on T cells, which subsequently activates NF-κB. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
来那度胺能有效促进T细胞增殖以及IFN-γ和IL-2的产生。与促炎细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6和IL-12相比，来那度胺给药后，人外周血单核细胞（PBMC）产生的抗炎细胞因子IL-10显著增多。来那度胺除了直接抑制IL-6的产生外，还能阻止多发性骨髓瘤（MM）细胞与骨髓基质细胞（BMSC）的相互作用，从而增加骨髓瘤细胞的凋亡[2]。沙利度胺、来那度胺和泊马度胺与CRBN-DDB1复合物的相互作用呈剂量依赖性，其IC50值分别为~30 μM、~3 μM和~3 μM。来那度胺对CRBN表达降低的细胞（U266-CRBN60和U266-CRBN75）具有抗增殖作用，但在0.01至10 μM的剂量范围内，这些细胞对来那度胺的敏感性低于亲代细胞[3]。来那度胺是沙利度胺类似物，它能连接人E3泛素连接酶cereblon和CKIα，导致CKIα泛素化和降解，从而通过激活p53杀死白血病细胞[5]。体外实验表明，来那度胺能抑制表达沙利度胺结合能力的野生型CRBN的HEK293T细胞中CRBN的自泛素化，但对表达沙利度胺结合缺陷型CRBN突变体的细胞则无此作用。在KMS12骨髓瘤细胞中过表达野生型CRBN蛋白可增强泊马度胺介导的c-myc和IRF4表达降低以及p21(WAF-1)表达升高。在H929骨髓瘤细胞系中长期筛选来那度胺耐药细胞后，CRBN蛋白表达降低；而在对来那度胺耐药的DF15R骨髓瘤细胞中，则检测不到CRBN蛋白。
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| 体内研究 (In Vivo) |
来那度胺在静脉注射、腹腔注射或口服给药时，剂量高达 15、22.5 和 45 mg/kg 时均具有毒性。除一只小鼠死亡（四只给药小鼠中）外，由于该药物在我们的 PBS 给药载体中具有良好的溶解性，这些最大可达到的来那度胺剂量耐受性良好。值得注意的是，在静脉注射 15 mg/kg (n=3) 或 10 mg/kg (n=45) 的剂量，或通过静脉注射、腹腔注射或口服给药的任何其他剂量水平[4]，本研究中均未观察到其他毒性。
体内剂量范围探索研究使用的来那度胺浓度高达静脉注射 15 mg/kg、腹腔注射 22.5 mg/kg 和口服 45 mg/kg。药代动力学研究评估了静脉注射（IV）0.5、1.5、5 和 10 mg/kg 剂量，以及腹腔注射（IP）和口服（OP）0.5 和 10 mg/kg 剂量。静脉注射 15 mg/kg、腹腔注射 22.5 mg/kg 和口服 45 mg/kg 剂量在给药后 24 小时内均未观察到毒性反应。在评估的剂量范围内观察到剂量依赖性药代动力学，腹腔注射和口服的全身生物利用度分别为 90-105% 和 60-75%。 |
| 酶活实验 |
采用Ficoll-Hypaque密度梯度离心法从健康供体中分离人外周血单核细胞（PBMC）。在添加了10 AB+血清、2 mM L-谷氨酰胺、100 μg/mL青霉素和100 μg/mL链霉素的RPMI培养基中，以10⁶个细胞/mL的密度培养细胞。来那度胺溶于DMSO中，浓度为20 mg/mL，然后用培养基进一步稀释。所有实验（包括对照组）的DMSO最终浓度均为0.25%。在向细胞中加入LPS前1小时加入来那度胺。使用来自明尼苏达沙门氏菌R595的LPS刺激PBMC（10⁶个细胞/mL）。将细胞与LPS在37℃、5% CO₂条件下孵育18-20小时，每个处理设置三个复孔。然后收集上清液并检测细胞因子水平。上清液在 70 °C 下冷冻保存，直至用于某些实验。采用台盼蓝排除法评估细胞活力。使用 ELISA 法测定培养上清液中 TNFα 的含量。评估来那度胺至少需要进行三个不同的实验。抑制率的计算公式为 100 × [1 − (细胞因子(实验组)/细胞因子(对照组))]。
对于无细胞实验，可以使用表面等离子共振 (SPR) 或等温滴定量热法 (ITC) 等技术评估来那度胺与 CRBN 的结合。可以使用基于标准 ELISA 的检测方法，以纯化的 TNF-α 蛋白为检测对象，来那度胺对 TNF-α 的抑制作用。可以使用纯化的 CRBN-CRL4 E3 连接酶复合物、IKZF1/IKZF3 底物和泛素，通过泛素化分析来研究该化合物作为分子胶的活性，并通过蛋白质印迹法监测多泛素化产物的形成。 |
| 细胞实验 |
在添加了 10% (V/V) 热灭活胎牛血清和 2 mM 谷氨酰胺的 RPMI-I640 培养基中，培养 NCI-H929 和 U266 细胞系以及 DF15 细胞。NCI-H929 细胞连续两个月分别用对照组（终浓度 0.1% DMSO）或低剂量来那度胺 (1 μM) 处理，直至细胞增殖不再受来那度胺 (1 μM) 抑制，细胞增殖的抑制作用通过细胞活力（Vi-cell XR 细胞活力分析仪）、流式细胞术检测细胞增殖以及细胞周期分析（碘化丙啶染色）来确定。在耐药的 H929 细胞系对 1 μM 来那度胺产生耐药性后，再用 10 μM 来那度胺处理 4 个月。此后，细胞培养物完全建立了对高剂量来那度胺 (30 μM) 的耐药性。为了进行本文所述的实验，H929 来那度胺耐药细胞在使用前需从化合物培养基中取出，培养 5-7 天[3]。
对于体外细胞实验，来那度胺的活性通常在多发性骨髓瘤或其他 B 细胞淋巴瘤细胞系中进行评估。将细胞培养于多孔板中，并用不同浓度的来那度胺处理 48-72 小时。使用 MTT、CellTiter-Glo 或类似方法检测细胞活力，以确定 IC50 值。可通过 Western blot 分析确认 IKZF1 和 IKZF3 的降解。可通过 ELISA 检测培养上清液中 IL-2 的释放情况，以评估来那度胺对 T 细胞 IL-2 释放的影响。 |
| 动物实验 |
体内疗效研究通常在多发性骨髓瘤小鼠异种移植模型中进行。来那度胺以5～45 mg/kg的剂量通过灌胃给药。定期使用游标卡尺测量肿瘤体积。研究结束时，收集肿瘤组织，用于分析IKZF1/IKZF3降解及其他生物标志物。采用液相色谱-串联质谱法分析血浆和组织样本，并使用非房室模型和房室模型方法估算药代动力学参数。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
来那度胺半水合物的分子量为268.28 g/mol，分子式为C13H13N3O3·½H2O。其CAS号为847871-99-2。纯度通常>98%。溶解度：DMSO 100 mg/mL (186.37 mM)；不溶于水和乙醇。用于体内口服给药时，可在CMC-Na中配制成浓度≥5 mg/mL的均质混悬液。粉末在-20°C下可稳定保存3年，在4°C下可稳定保存2年；溶液在-80°C下可稳定保存6个月，在-20°C下可稳定保存1个月。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在小鼠中，静脉注射15 mg/kg、腹腔注射22.5 mg/kg和口服45 mg/kg的剂量，在给药后24小时内均未观察到明显的毒性反应。然而，该化合物具有良好的临床安全性。常见副作用包括骨髓抑制（中性粒细胞减少症、血小板减少症）、腹泻和疲劳。更严重的毒性反应包括继发性恶性肿瘤和静脉血栓栓塞风险增加。由于具有致畸作用，该化合物在妊娠期间禁用。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
来那度胺半水合物是一种经美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的处方药，用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征和套细胞淋巴瘤。其商品名为瑞复美 (Revlimid)。其作用机制是通过 cereblon 依赖性降解 IKZF1 和 IKZF3 转录因子来调节免疫功能，从而在恶性细胞中产生抗增殖和促凋亡作用，并激活 T 细胞。该药有口服胶囊剂型。
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| 分子式 |
2[C13H13N3O3].H2O
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|---|---|
| 分子量 |
536.537
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| 精确质量 |
536.20194725
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| CAS号 |
847871-99-2
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| 相关CAS号 |
Lenalidomide;191732-72-6;Lenalidomide hydrochloride;1243329-97-6;Lenalidomide sodium
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| PubChem CID |
46220375
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| 外观&性状 |
Off-white to pink solid
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| LogP |
1.585
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| tPSA |
201.21
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| 氢键供体(HBD)数目 |
5
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
39
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| 分子复杂度/Complexity |
437
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C1CCC(N2CC3C(=CC=CC=3N)C2=O)C(=O)N1.O.O=C1CCC(N2CC3C(=CC=CC=3N)C2=O)C(=O)N1
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| InChi Key |
OTJHSDXKMBRCMM-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/2C13H13N3O3.H2O/c2*14-9-3-1-2-7-8(9)6-16(13(7)19)10-4-5-11(17)15-12(10)18;/h2*1-3,10H,4-6,14H2,(H,15,17,18);1H2
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| 化学名 |
3-(7-amino-3-oxo-1H-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione;hydrate
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| 别名 |
CC-5013 hemihydrate; Lenalidomide hemihydrate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~51 mg/mL (~196.7 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 5% DMSO+40%PEG 300+5%Tween80+ddH2O: 10mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8638 mL | 9.3190 mL | 18.6379 mL | |
| 5 mM | 0.3728 mL | 1.8638 mL | 3.7276 mL | |
| 10 mM | 0.1864 mL | 0.9319 mL | 1.8638 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01178814 | Active Recruiting |
Drug: Revlimid (Lenalidomide) |
Myelodysplastic Syndrome | Columbia University | December 2012 | Phase 2 |
| NCT01996865 | Active Recruiting |
Drug: Lenalidomide Drug: Rituximab |
Lymphoma, Non-Hodgkin | Celgene | April 1, 2014 | Phase 3 |
| NCT02523040 | Active Recruiting |
Drug: Lenalidomide | Langerhans Cell Histiocytosis (LCH) Histiocytic Sarcoma (HS) |
Dana-Farber Cancer Institute | August 2015 | Phase 2 |
| NCT01316523 | Active Recruiting |
Drug: Rituximab Drug: Lenalidomide |
Non Hodgkin's Lymphoma | University of California, Davis | December 2010 | Phase 2 |
| NCT01054196 | Active Recruiting |
Drug: lenalidomide Drug: melphalan |
Multiple Myeloma | Weill Medical College of Cornell University |
August 2010 | Phase 1 Phase 2 |
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