| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 靶点 |
LMPTP INHIBITOR 1 dihydrochloride was not explicitly named in the literature; however, the LMPTP inhibitors (including Compd. 3, Compd. 18, Compd. 23) targeted low-molecular-weight protein tyrosine phosphatase (LMPTP, specifically LMPTP-A). Compd. 3 had IC₅₀ values for LMPTP-A of unspecified values (with 0.4 mM OMFP and 7 mM pNPP as substrates), and showed negligible inhibition on LYP (n=7) and VHR (n=6) with 0.4 mM OMFP as substrate; Compd. 18 had an IC₅₀ (mean±range) on LMPTP-A (OMFP as substrate) from 6 experiments, Compd. 23 had an IC₅₀ (mean±range) on LMPTP-A (OMFP as substrate) from 2 experiments; Compd. 23 at 40 μM showed high selectivity, with minimal inhibition on other protein tyrosine phosphatases (PTPs) when incubated with 0.4 mM OMFP or 5 mM pNPP [1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
LMPTP INHIBITOR 1 (diHCl) 的 IC50 为 0.8 μM LMPTP-A，是低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶的选择性抑制剂。与LMPTP-B相比，它对抗LMPTP-A效果更好。此外，LMPTP 抑制剂 1（化合物 23；10 μM）可增强人 HepG2 肝细胞中胰岛素刺激的 HepG2 IR 磷酸化 [1]。
1. 在HepG2肝细胞中，将细胞与10 μM Compd. 23（代表性LMPTP抑制剂）隔夜孵育后，用10 nM胰岛素刺激5分钟，通过磷酸化胰岛素受体（pIR）ELISA检测发现胰岛素受体（IR）酪氨酸磷酸化水平显著升高（p=0.0079），而同浓度的Compd. 28无显著作用（p=0.1667）[1] 2. 酶活性实验表明，Compd. 23对人LMPTP-A的抑制作用为非竞争性机制：在不同OMFP底物浓度和Compd. 23浓度下检测酶活性，结果符合米氏方程（95%置信区间），Lineweaver-Burk图进一步证实其非竞争性抑制模式；不同OMFP浓度下Compd. 23对LMPTP-A的IC₅₀值呈现双相衰减趋势[1] 3. 核磁共振波谱（HSQC ¹⁵N-¹H）显示，Compd. 18结合会导致人LMPTP-A特定残基的化学位移变化，其中催化口袋开口处的残基位移最显著；对LMPTP-A中参与Compd. 18结合的残基进行定点突变后，Compd. 18的抑制活性改变，证实其结合位点位于催化口袋开口处[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
LMPTP 抑制剂 1 可以纠正肥胖小鼠的糖尿病，并且具有口服生物利用度，0.03% w/w 治疗后的典型血清浓度约为 680 nM，0.05% w/w 治疗后的典型血清浓度 >3 μM。在不改变体重的情况下，LMPTP 抑制剂 1 (0.05% w/w) 可显着增强糖尿病 DIO 小鼠的葡萄糖耐量、降低空腹胰岛素水平并抑制 LMPTP 活性 [1]。
1. 饮食诱导肥胖（DIO）的雄性B6小鼠在高脂饮食（HFD）中添加0.05% w/w的Compd. 23处理2周后，腹腔葡萄糖耐量试验（IPGTT）显示葡萄糖耐量改善（p=0.0162，HFD组n=8，Compd. 23组n=6），空腹血浆胰岛素水平降低（相对HFD组，p=0.0235，HFD组n=4，Compd. 23组n=4）；腹腔注射胰岛素10分钟后，肝脏IR酪氨酸磷酸化水平显著升高（p=0.0002，HFD组n=7，Compd. 23组n=6）；Compd. 23处理未影响小鼠体重（HFD组n=17，Compd. 23组n=13）[1] 2. 肝脏特异性LMPTP敲除（KO）的DIO小鼠经Compd. 23（0.05% w/w添加至HFD，处理2周）处理后，IPGTT（p=0.6120，HFD组n=6，Compd. 23组n=6）和肝脏IR酪氨酸磷酸化水平（p=0.2791，HFD组n=6，Compd. 23组n=6）无显著变化，说明Compd. 23的药效依赖于肝脏中LMPTP的表达[1] 3. 全身性和肝脏特异性LMPTP KO小鼠（Acp1^{fl/fl}与白蛋白-Cre小鼠杂交）饲喂HFD 3个月后，葡萄糖耐量改善（全身性KO：p=0.0324；肝脏特异性KO：p=0.0117），空腹血浆胰岛素水平降低（全身性KO：p=0.0363；肝脏特异性KO：p=0.0425），肝脏IR酪氨酸磷酸化水平升高（肝脏特异性KO：p=0.0432），验证了LMPTP是该类抑制剂的治疗靶点[1] |
| 酶活实验 |
1. 高通量筛选实验：将LMPTP-A与3-O-甲基荧光素磷酸酯（OMFP，0.4 mM）或对硝基苯磷酸酯（pNPP，7 mM）作为底物孵育，测试NIH化学文库中的化合物对其抑制活性；通过剂量-反应曲线计算IC₅₀值（初始筛选化合物为4次实验的均值±标准差，Compd. 3以OMFP为底物n=10次实验，以pNPP为底物n=6次实验），每次实验均做双重复[1]
2. 选择性实验：将多种蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）与0.4 mM OMFP或5 mM pNPP孵育，同时加入二甲基亚砜（DMSO）或40 μM Compd. 23；以DMSO组为对照，检测酶活性并计算相对活性百分比（3次独立实验的均值±标准误），每种PTP均使用相当于10 nM LMPTP-A的活性单位[1] 3. 作用机制实验：将0.78 nM人LMPTP-A与递增浓度的OMFP（底物）和不同浓度的Compd. 23孵育；测定反应速率并拟合米氏方程（95%置信区间）以分析平均反应速率与OMFP浓度的关系，绘制Lineweaver-Burk图（线性回归，95%置信区间）确定抑制机制；计算不同OMFP浓度下Compd. 23的IC₅₀值（2次独立实验的均值，每次实验做四重重复）并拟合双相衰减模型[1] 4. 等温滴定量热（ITC）实验：在存在（3次重复）或不存在（4次重复）200 μM原钒酸钠的条件下，将人LMPTP-A与递增浓度的Compd. 18进行滴定；测定滴定过程中的热量变化以评估结合相互作用，并报道了含钒酸钠组的代表性滴定图谱[1] 5. 基于突变的酶活性实验：构建LMPTP-A突变体，在Compd. 18存在下（以0.4 mM OMFP为底物）测定其磷酸酶活性；计算相对于野生型LMPTP-A的活性百分比（3次独立实验的均值±标准差），验证抑制剂的结合位点[1] |
| 细胞实验 |
1. HepG2肝细胞胰岛素信号实验：将HepG2细胞与10 μM Compd. 23/Compd. 28或DMSO（溶媒对照）隔夜孵育，随后用10 nM胰岛素刺激5分钟或不刺激；从细胞裂解物中免疫沉淀胰岛素受体（IR），通过Western blotting（2次独立实验的代表性结果）和磷酸化IR（pIR）ELISA（5次独立实验的数据）分析IR酪氨酸磷酸化水平[1]
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| 动物实验 |
1. 全身性LMPTP敲除（KO）和野生型（WT）小鼠实验：雄性WT和LMPTP KO小鼠喂食高脂饮食（HFD）3个月以诱导饮食诱导性肥胖（DIO）；进行腹腔葡萄糖耐量试验（IPGTT）（WT n=5，KO n=6），并通过ELISA测定空腹血浆胰岛素水平（WT n=5，KO n=5）；IPGTT的统计分析采用双因素方差分析（Two-Way ANOVA），胰岛素水平的统计分析采用Welch校正的双尾非配对t检验[1]
2. 肝脏特异性LMPTP KO小鼠实验：将Acp1fl/fl小鼠与白蛋白-Cre小鼠杂交，生成肝脏特异性LMPTP KO（Cre+）和对照（Cre-）小鼠；雄性同窝小鼠喂食HFD 3个月以诱导DIO；进行腹腔注射葡萄糖耐量试验 (IPGTT)（Cre^{-} n=7，Cre^{+} n=6），采用 ELISA 法测定空腹血浆胰岛素水平（Cre^{-} n=7，Cre^{+} n=6），并通过腹腔注射胰岛素，10 分钟后取肝脏，采用 pIR ELISA 法测定胰岛素受体酪氨酸磷酸化水平来评估胰岛素信号传导（Cre^{-} n=9，Cre^{+} n=10）；统计分析采用双因素方差分析 (Two-Way ANOVA) 进行 IPGTT 检测，胰岛素水平采用 Welch 校正的双尾非配对 t 检验，胰岛素磷酸化水平采用 Welch 校正的单尾非配对 t 检验 [1] 3. 化合物 23 的体内功效实验：雄性 DIO B6 小鼠分别接受 0.05% (w/w) 化合物 23 与高脂饮食 (HFD) 混合或单独高脂饮食 (HFD) 处理 2 周；在整个治疗过程中监测体重（HFD 组 n=17，Compd. 23 组 n=13）；进行腹腔注射葡萄糖耐量试验（IPGTT）（HFD 组 n=8，Compd. 23 组 n=6），通过 ELISA 法测定空腹血浆胰岛素（HFD 组 n=4，Compd. 23 组 n=4）；为了评估胰岛素信号传导，将小鼠腹腔注射胰岛素，10 分钟后取出肝脏，并通过 pIR ELISA（HFD 组 n=7，Compd. 23 组 n=6）和蛋白质印迹法（HFD 组 n=3，Compd. 23 组 n=3）测定 IR 酪氨酸磷酸化；统计分析采用双因素方差分析（Two-Way ANOVA）分析腹腔葡萄糖耐量试验（IPGTT），采用Welch校正的双尾非配对t检验分析胰岛素水平，采用Welch校正的单尾非配对t检验分析胰岛素受体（IR）磷酸化水平[1] 4. 肝脏特异性LMPTP敲除+化合物23实验：将DIO肝脏特异性LMPTP敲除小鼠在高脂饮食（HFD）中添加0.05%（w/w）化合物23或仅喂食HFD 2周；进行腹腔葡萄糖耐量试验（IPGTT）（HFD组n=6，化合物23组n=6），并检测肝脏IR酪氨酸磷酸化水平（HFD组n=6，化合物23组n=6）；统计分析采用双因素方差分析（Two-Way ANOVA）分析腹腔葡萄糖耐量试验（IPGTT），采用Welch校正的单尾非配对t检验分析IR磷酸化水平[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
1. 肥胖相关的胰岛素抵抗是2型糖尿病的关键驱动因素，而LMPTP是一种重要的磷酸酶，它能使胰岛素受体（IR）去磷酸化，从而促进胰岛素抵抗；LMPTP基因敲除（全身性或肝脏特异性）可保护小鼠免受高脂饮食（HFD）诱导的糖尿病，且不影响体重[1]
2. LMPTP抑制剂（例如化合物23）通过一种新型的非竞争性机制发挥作用，与LMPTP催化口袋开口处的一个独特位点结合；结构研究（核磁共振和X射线晶体学）证实了该结合位点，化合物23的结合位点位于LMPTP催化口袋开口处。 18 紧密结合于 LMPTP 的活性位点口袋，关键残基（通过 NMR 位移分析鉴定）介导抑制剂结合 [1] 3. 拉霍亚过敏与免疫学研究所和桑福德·伯纳姆医学发现研究所拥有“低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及其用途”的待批专利（WO 2016/061280 A1），该研究的主要作者被列为发明人 [1] 4. LMPTP 抑制剂通过增加肝脏 IR 磷酸化逆转高脂饮食诱导的小鼠糖尿病，验证了 LMPTP 作为 2 型糖尿病治疗靶点的价值 [1] |
| 分子式 |
C28H38CL2N4O
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|---|---|
| 分子量 |
517.539
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| 精确质量 |
516.242
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| 元素分析 |
C, 64.98; H, 7.40; Cl, 13.70; N, 10.83; O, 3.09
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| CAS号 |
2310135-46-5
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| 相关CAS号 |
LMPTP inhibitor 1;1908414-82-3;LMPTP inhibitor 1 hydrochloride;2310135-38-5
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| PubChem CID |
134691744
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| tPSA |
48.5
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
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| 重原子数目 |
35
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| 分子复杂度/Complexity |
580
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
Cl.Cl.O=C(C1C=CC(=CC=1)C1=CC(=C2C=CC=CC2=N1)NCCCN1CCCCC1)N(CC)CC
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| InChi Key |
YDTJMPCNLMSGEO-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C28H36N4O.2ClH/c1-3-32(4-2)28(33)23-15-13-22(14-16-23)26-21-27(24-11-6-7-12-25(24)30-26)29-17-10-20-31-18-8-5-9-19-31;;/h6-7,11-16,21H,3-5,8-10,17-20H2,1-2H3,(H,29,30);2*1H
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| 化学名 |
C28H38Cl2N4O
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| 别名 |
LMPTP INHIBITOR 1; LMPTP INHIBITOR 1 HCl; LMPTP INHIBITOR 1 dihydrochloride
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 64 mg/mL (~123.66 mM)
H2O : ~50 mg/mL (~96.61 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.83 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 100 mg/mL (193.23 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶. 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9322 mL | 9.6611 mL | 19.3222 mL | |
| 5 mM | 0.3864 mL | 1.9322 mL | 3.8644 mL | |
| 10 mM | 0.1932 mL | 0.9661 mL | 1.9322 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Claramine hydrochloride
OncoACP3 TFA
(GalNAc)3-CPT
Deoxyfunicone
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