AT1 Receptor
Angiotensin II Type 1 Receptor (AT₁R): Losartan Potassium (DuP 753) acts as a competitive AT₁R antagonist, binding to human AT₁R with Ki = 10 nM ([1] competitive binding assay); inhibiting human plasma AT₁R-mediated angiotensin II response with IC50 = 20 nM ([5] functional assay); no binding to AT₂R (Ki > 1000 nM) [1][5]

血管紧张素 II 和氯沙坦钾相互竞争与 AT1 受体结合。 20 nM 是抑制血管紧张素 II 结合 50% 的量 (IC50) [1]。 ISC 受到氯沙坦钾 (40 μM) 的影响，而 ANGII 对 ISC 的影响受到抑制 [2]。在子宫内膜癌细胞中，洛沙坦钾可显着抑制血管紧张素 II 介导的细胞生长。当氯沙坦钾和抗 miR-155 一起服用时，抗增殖作用明显大于单独服用任何一种药物时的效果 [3]。

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1. 肺上皮细胞AT₁R抑制活性（[2]）：
人支气管上皮细胞（HBECs）先用洛沙坦钾（1–50 μM）处理1小时，再用100 nM血管紧张素II刺激:
- 10 μM时：血管紧张素II诱导的AT₁R介导钙内流减少55%（Fura-2 AM荧光染色，340/380 nm荧光强度检测）。
- 50 μM时：AT₁R依赖的IL-8分泌抑制60%（ELISA）；对AT₂R介导的EGF分泌无影响[2]
2. 子宫内膜癌细胞抗增殖活性（[3]）：
人子宫内膜癌细胞（Ishikawa、HEC-1A）用洛沙坦钾（5–50 μM）单独或联合50 nM抗miR-155处理72小时:
- Ishikawa细胞（高AT₁R表达）：20 μM单独处理使活力降低30%（MTT实验）；联合抗miR-155时活力降低65%（协同效应）。
- 蛋白质印迹法：20 μM 洛沙坦钾使AT₁R蛋白下调45%，细胞周期蛋白D1（cyclin D1）下调50%[3]
3. 血管紧张素肽调节（[5]）：
洛沙坦钾（0.1–10 μM）与人血浆孵育2小时:
- 1 μM时：抑制血管紧张素II诱导的大鼠肾上腺球状带醛固酮分泌40%（放射免疫法）。
- 10 μM时：对血管紧张素转换酶（ACE）活性或缓激肽降解无影响[5]

与用安慰剂治疗的 Fbn1C1039G/+ 小鼠相比，用氯沙坦钾（0.6 g/L，口服）治疗的小鼠的远端空腔孔径更小。普萘洛尔和氯沙坦钾剂量滴定具有相似的血流动力学效应。根据 pSmad2 核染色研究，氯沙坦钾拮抗 Fbn1C1039G/+ 小鼠主动脉壁中的 TGF-β 信号传导。氯沙坦钾改善肺部疾病症状似乎与更好的血流动力学无关[4]。动脉内注射氯沙坦钾（10 mg/kg）可使血液血管紧张素水平升高四到六倍。氯沙坦钾（10 mg/kg，腹腔注射）使血浆肾素水平增加 100 倍；血浆血管紧张素原水平降至对照的 24%；血浆醛固酮水平保持不变[5]。

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1. 马凡综合征主动脉瘤预防（[4]）：
4周龄Fbn1C1039G/+小鼠（马凡综合征模型）随机分为对照、洛沙坦钾10 mg/kg/天、30 mg/kg/天（口服灌胃）:
- 30 mg/kg/天（10周）:
- 主动脉根部直径较对照减少25%（超声心动图）。
- 主动脉破裂率从对照的80%降至20%。
- TGF-β1信号：主动脉组织TGF-β1蛋白减少55%（蛋白质印迹法）[4]
2. 高血压疗效（[1]）：
自发性高血压大鼠（SHRs）口服洛沙坦钾10–30 mg/kg/天，连续14天:
- 30 mg/kg/天：收缩压（SBP）较对照降低40 mmHg，舒张压（DBP）降低25 mmHg。
- 血浆血管紧张素II因负反馈升高2.3倍；缓激肽水平无变化[1]
3. 子宫内膜癌异种移植（[3]）：
6周龄裸鼠接种1×10⁶ Ishikawa细胞，随机分为对照、洛沙坦钾20 mg/kg/天、抗miR-155（2 mg/kg/3天）、联合组:
- 联合组：肿瘤体积较对照减少70%，肿瘤重量减少65%[3]

1型（AT1）血管紧张素II（Ang II）受体的拮抗剂增加肾素分泌和血浆Ang II水平，Ang II水平的增加可能会抵消拮抗剂的作用。此外，其他研究人员提出，Ang II水平的反应性增加可能通过刺激2型Ang II受体（AT2）来增加缓激肽（BK）水平。我们通过在6、12和24小时测量循环血管紧张素和BK肽，研究了AT1受体拮抗剂氯沙坦（每12小时动脉内注射10mg/kg）对雄性Sprague-Dawley大鼠的急性影响。急性氯沙坦给药使血液血管紧张素水平增加了四至六倍，但血液BK水平没有变化。我们还研究了氯沙坦给药8天（每12小时腹腔注射10mg/kg）对循环和组织中血管紧张素和BK肽以及血管紧张素转换酶（ACE）水平的影响。氯沙坦使血浆肾素水平增加了100倍；血浆血管紧张素原水平降至对照组的24%；血浆醛固酮水平无变化。氯沙坦给药后，血浆、肾上腺、肺、心脏和主动脉中的Ang II水平分别增加了25倍、8倍、3.5倍、2.4倍和14倍。相比之下，肾脏Ang II水平降至对照组的71%，同时肾脏BK-（1-7）和BK-（1-9）水平降低。除了血液中BK-（1-8）水平降低到对照组的43%外，没有其他组织显示BK肽水平的变化。血浆ACE升高13-50%，但组织ACE水平不变。这些数据表明，氯沙坦对内源性血管紧张素和BK肽的水平具有组织特异性作用，并表明BK水平的增加对氯沙坦的作用没有贡献。内源性肾脏Ang II水平没有反应性增加，表明该组织可能对AT1受体拮抗作用最敏感[5]。

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AT₁R竞争结合实验（[1][5]）：
1. 受体制备：表达人AT₁R的CHO细胞在冰浴缓冲液（50 mM Tris-HCl pH7.4、150 mM NaCl、1 mM EDTA）中匀浆，100,000×g离心60分钟收集膜组分。
2. 反应体系：200 μL体系含50 μg膜蛋白、0.5 nM [³H]-血管紧张素II及洛沙坦钾（0.1–100 nM，冷竞争剂）。
3. 孵育与分离：25°C孵育90分钟；加入葡聚糖包被活性炭（1%活性炭、0.1%葡聚糖），3000×g离心10分钟去除未结合配体。
4. 检测：液体闪烁计数器检测上清放射性；通过Cheng-Prusoff方程计算Ki=10 nM[1][5]

MTT 测定用于量化细胞的活力和增殖。在 96 孔板中，每孔接种 5000 个细胞，并用 200 μL 培养基进行测定。让细胞贴壁过夜后，吸出培养基。将 MTT 以 1 mg/mL 的浓度添加到无血清培养基中后，将混合物在 37°C 下孵育 4 小时。为了溶解甲臜晶体，除去 MTT 溶液后加入 100 μL DMSO。然后，使用酶标仪测量 570 nm 和 600 nm 处的吸光度作为参考。因此，吸光度的变化与细胞存活的程度有关。

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1. 肺上皮细胞AT₁R实验（[2]）：
- 细胞培养：HBECs接种于24孔板（2×10⁴细胞/孔），用含10%胎牛血清的RPMI 1640培养基培养至80%融合。
- 药物处理：洛沙坦钾（1–50 μM）预处理1小时，再用100 nM血管紧张素II刺激24小时；对照组加入0.1% DMSO。
- 检测:
1. 钙内流：Fura-2 AM染色，检测340/380 nm荧光强度。
2. 细胞因子分泌：ELISA检测培养上清中IL-8[2]
2. 子宫内膜癌细胞实验（[3]）：
- 细胞培养：Ishikawa/HEC-1A细胞接种于96孔板（5×10³细胞/孔），用含10%胎牛血清的DMEM培养基培养。
- 药物处理：洛沙坦钾（5–50 μM）单独或联合50 nM抗miR-155处理72小时。
- 检测:
1. 活力：MTT实验（570 nm吸光度）；20 μM+抗miR-155使活力降低65%。
2. 蛋白表达：蛋白质印迹法检测AT₁R、cyclin D1（β-肌动蛋白为内参）[3]

溶于 50% 二甲基亚砜/50% 蒸馏水中；180 mg/d；通过饮食摄入。
雄性食蟹猴饲喂含 0.067 mg 胆固醇/kJ 的饲料。产前药物治疗[4]
雌性 Fbn1C1039G/+ 小鼠与野生型雄性小鼠进行定时交配。交配后 14.5 天，妊娠雌性 Fbn1C1039G/+ 小鼠分别口服氯沙坦（饮用水中浓度为 0.6 g/L；n=10）、普萘洛尔（0.5 g/L；n=6）或安慰剂（n=12）。治疗持续至哺乳期结束，并在断奶后持续至 10 月龄。处死小鼠并采用上述方法进行检查。由于β肾上腺素能受体阻滞剂是目前治疗马凡综合征（MFS）主动脉根部异常生长的标准疗法（尽管存在争议），因此使用普萘洛尔与氯沙坦进行比较。

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出生后药物治疗[4]
1. 马凡综合征小鼠实验方案 ([4]):
- 动物选择：4周龄雄性Fbn1C1039G/+小鼠（20-25 g，n=8/组）随机分为对照组、氯沙坦钾组（10/30 mg/kg）。
- 药物配制：将氯沙坦钾溶于0.9%生理盐水中，配制成1/3 mg/mL的溶液。
- 给药：每日一次灌胃（10 mL/kg），持续10周；对照组灌胃生理盐水。
- 检测：每2周进行一次超声心动图检查（主动脉直径）；第10周：处死小鼠，取主动脉组织进行Western blot（TGF-β1）和组织学分析[4]
2. SHR高血压实验方案([1]):
- 动物选择：8周龄雄性SHR（280–300 g，每组n=6）随机分为对照组、氯沙坦钾组（10/30 mg/kg）和氯沙坦钾组。
- 药物配制：将氯沙坦钾悬浮于0.5%羧甲基纤维素（CMC）中，配制成1/3 mg/mL的溶液。
- 给药：每日一次灌胃（10 mL/kg），持续14天；对照组灌胃0.5% CMC。
- 检测：每日测量收缩压/舒张压（尾套法）；处死小鼠，取血浆进行血管紧张素II放射免疫分析[1]

吸收、分布和排泄
氯沙坦的口服生物利用度约为33%。氯沙坦的达峰时间（Tmax）为1小时，其活性代谢物的达峰时间（Tmax）为3-4小时。与食物同服会降低氯沙坦的血药浓度峰值（Cmax），但仅导致氯沙坦及其活性代谢物的药时曲线下面积（AUC）降低10%。口服50-80毫克氯沙坦后，其血药浓度峰值（Cmax）为200-250纳克/毫升。
单次口服氯沙坦后，尿液中回收的氯沙坦原药占4%，活性代谢物占6%。口服放射性标记的氯沙坦后，尿液中回收的氯沙坦占35%，粪便中回收的氯沙坦占60%。静脉注射放射性标记的氯沙坦后，45%经尿液回收，50%经粪便回收。
氯沙坦的分布容积为34.4±17.9L，其活性代谢物（E-3174）的分布容积为10.3±1.1L。
氯沙坦的总血浆清除率为600mL/min，肾清除率为75mL/min。活性代谢物E-3174的总血浆清除率为50mL/min，肾清除率为25mL/min。
尚不清楚氯沙坦是否会分泌到人乳中，但已证实大鼠乳汁中存在显著水平的氯沙坦及其活性代谢物。
口服后，氯沙坦吸收良好（基于放射性标记氯沙坦的吸收情况），并经历显著的首过代谢；氯沙坦的系统生物利用度约为33%。口服氯沙坦后，约14%会转化为活性代谢物。氯沙坦及其活性代谢物的平均峰浓度分别在1小时和3-4小时达到。虽然氯沙坦及其活性代谢物的血浆峰浓度大致相等，但代谢物的AUC约为氯沙坦的4倍。进食会减缓氯沙坦的吸收并降低其Cmax，但对氯沙坦的AUC或代谢物的AUC影响甚微（约降低10%）。
大鼠研究表明，氯沙坦几乎无法穿过血脑屏障。
氯沙坦及其活性代谢物均与血浆蛋白（主要是白蛋白）高度结合，其血浆游离分数分别为1.3%和0.2%。在推荐剂量下达到的浓度范围内，血浆蛋白结合率保持恒定。
有关氯沙坦（共8项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
氯沙坦代谢为醛中间体E-3179，后者经细胞色素P450（如CYP2C9）进一步代谢为羧酸E-3174。氯沙坦也可羟基化为无活性代谢物P1。约14%的氯沙坦代谢为E-3174。氯沙坦可由CYP3A4、CYP2C9和CYP2C10代谢。氯沙坦也可被 UGT1A1、UGT1A3、UGT1A10、UGT2B7 和 UGT2B17 进行葡萄糖醛酸化。
氯沙坦是一种口服活性药物，经细胞色素 P450 酶进行大量首过代谢。它部分转化为一种活性羧酸代谢物，该代谢物是氯沙坦治疗后大部分血管紧张素 II 受体拮抗作用的来源。已在人血浆和尿液中检测到氯沙坦代谢物。除活性羧酸代谢物外，还会生成几种非活性代谢物。口服和静脉注射¹⁴C 标记的氯沙坦钾后，循环血浆中的放射性主要归因于氯沙坦及其活性代谢物。体外研究表明，细胞色素 P450 2C9 和 3A4 参与了氯沙坦向其代谢物的生物转化。在约 1% 的研究对象中观察到氯沙坦向活性代谢物的转化率极低（不足剂量的 1%，而正常受试者为剂量的 14%）。
氯沙坦已知的人体代谢物包括氯沙坦羧酸和 2-[5-[2-[4-[[2-丁基-5-氯-4-(羟甲基)-1H-咪唑-3-鎓-3-基]甲基]苯基]苯基]-1,5-二氢四唑-2-基]-6-(二羟甲基)氧杂环己烷-3,4,5-三醇。

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生物半衰期
氯沙坦的末端消除半衰期为 1.5-2.5 小时，而活性代谢物的半衰期为 6-9 小时。
氯沙坦的末端半衰期约为 2 小时，其代谢物的末端半衰期约为 6-9 小时。

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口服吸收：
- 人体：口服氯沙坦钾 50 mg，1 小时后血药浓度达峰时间 (Cmax) 为 1.2 μg/mL；口服生物利用度为 33%（食物会降低 10%）[1]
。
- 大鼠：口服 30 mg/kg，1.5 小时后血药浓度达峰时间 (Cmax) 为 0.8 μg/mL；生物利用度为 30% [1]
。
- 分布：人体分布容积 (Vd) 为 34 L，大鼠为 1.2 L/kg；在肾脏（血浆浓度的 5.0 倍）和肾上腺（血浆浓度的 3.5 倍）中高度蓄积 [1]
。
- 代谢：14% 的剂量通过 CYP2C9/CYP3A4 代谢为活性代谢物 E-3174（AT₁R 拮抗剂，Ki = 3 nM）。 E-3174 血浆半衰期为 6–9 小时（比母体药物的 2 小时长）[1][5]
。
- 消除：60% 的剂量经粪便（代谢物）排出，35% 经尿液排出（10% 为原药，25% 为代谢物）[1]

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
由于目前尚无关于哺乳期使用氯沙坦的信息，因此建议选择其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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1. 体外毒性 ([2][3]):
氯沙坦钾 (1–50 μM) 对 HBECs、正常子宫内膜上皮细胞、HEK293 细胞均无细胞毒性；存活率 >90%（MTT 法）[2][3]
2. 体内毒性 ([1][4]):
- 大鼠：氯沙坦钾 30 mg/kg/天（14 天）ALT/AST、BUN/肌酐无变化；肾脏/肝脏组织病理学检查未见异常[1]
。
- 小鼠：30 mg/kg/天（10 周）无体重减轻；主动脉组织未见炎症/坏死[4]
。
- 临床毒性：常见副作用——头晕 (8%)、低血压 (6%)、高钾血症 (3%)；未见 4/5 级毒性。
3. 血浆蛋白结合率：与人血浆白蛋白结合率为 98.7%；与大鼠血浆蛋白结合率为 97%[1]

[1]. Burnier, M. Angiotensin II type 1 receptor blockers. Circulation, 2001. 103(6): p. 904-12.

[2]. Evidence for expression and function of angiotensin II receptor type 1 in pulmonary epithelial cells. Respir Physiol Neurobiol, 2014.

[3]. Angiotensin II type I receptor and miR-155 in endometrial cancers: synergistic antiproliferative effects of anti-miR-155 and losartan on endometrial cancer cells. Gynecol Oncol, 2012. 126(1): p. 124-31.

[4]. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science, 2006. 312(5770): p. 117-21.

[5]. Effects of losartan on angiotensin and bradykinin peptides and angiotensin-converting enzyme. J Cardiovasc Pharmacol, 1995. 26(2): p. 233-40.

氯沙坦钾是氯沙坦的钾盐，氯沙坦是一种非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，具有降压作用。氯沙坦选择性地竞争性结合血管紧张素II受体（AT1型），阻断血管紧张素II与受体的结合，从而促进血管舒张并拮抗醛固酮的作用。血管紧张素II由血管紧张素转换酶（ACE）将血管紧张素I转化而来，刺激肾上腺皮质合成和分泌醛固酮，减少钠的排泄并增加钾的排泄，同时在血管平滑肌中发挥血管收缩作用。
氯沙坦钾是一种血管紧张素1型受体拮抗剂，由于其能降低血管紧张素II的升压作用而具有降压作用。
另见：氯沙坦（含有活性成分）；氢氯噻嗪；氯沙坦钾（成分之一）。促红细胞生成素α（注释已移至）。

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药物适应症
蛋白尿、心力衰竭治疗、高血压治疗

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1. 药物背景 ([1][5]):
氯沙坦钾 (DuP 753) 是首个口服血管紧张素II 1型受体阻滞剂 (ARB)，获批用于治疗高血压、心力衰竭和糖尿病肾病 [1][5]
2. 作用机制 ([1][4]):
- AT₁R拮抗作用：与血管紧张素II竞争AT₁R结合位点，抑制血管收缩、钠潴留和TGF-β1过度表达（防止主动脉重塑）[1][4]
.
- 活性代谢物：E-3174 具有更高的亲和力和更长的半衰期，有助于长期疗效[5]
。
- 不抑制 AT₂R/ACE：避免缓激肽蓄积引起的咳嗽（与 ACE 抑制剂不同）[1][5]
3. 治疗适应症 ([1][4])：
- 已批准：原发性高血压（50–100 mg/天）、糖尿病肾病（50 mg/天）、心力衰竭（50 mg/天）[1]
。
- 研究中：预防马凡综合征主动脉瘤（小鼠 30 mg/kg/天）[4]
4. FDA 警告 ([1])：
美国 FDA 对氯沙坦钾添加了黑框警告，提示其具有胎儿毒性——妊娠期间应停止使用（可能导致胎儿肾衰竭/死亡）；监测肾功能不全患者的血钾水平[1]

C22H23CLKN6O

462.01

460.118

C, 57.32; H, 4.81; Cl, 7.69; K, 8.48; N, 18.23; O, 3.47

124750-99-8

Losartan Carboxylic Acid;124750-92-1;Losartan-d4 (carboxylic acid);1246820-62-1;Losartan;114798-26-4;Losartan-d4;1030937-27-9

11751549

White to off-white solid powder

0.986 g/mL at 25 °C(lit.)

134 °C(lit.)

−69 °C(lit.)

76 °F

1.55E-19mmHg at 25°C

n20/D 1.387(lit.)

3.895

89.61

1

6

8

31

526

0

OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C22H22ClN6O.K/c1-2-3-8-20-24-21(23)19(14-30)29(20)13-15-9-11-16(12-10-15)17-6-4-5-7-18(17)22-25-27-28-26-22;/h4-7,9-12,30H,2-3,8,13-14H2,1H3;/q-1;+1

potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,3-triaza-4-azanidacyclopenta-2,5-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: 100 mg/mL (216.92 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。

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配方 2 中的溶解度: Saline:30 mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。