Selective inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase (rate-limiting enzyme in cholesterol biosynthesis) with the following inhibitory parameters:
- Ki = 10 nM (purified rat liver HMG-CoA reductase), showing high affinity for the enzyme [1]
- IC50 = 25 nM (human recombinant HMG-CoA reductase); inhibits enzyme activity by >90% at 100 nM [3]

洛伐他汀（10 μM；72 小时）可有效降低 HepG2 细胞活力[2]。在 HepG2 细胞中，洛伐他汀（10 μM；48 小时）会导致细胞凋亡 [2]。

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抑制HMG-CoA还原酶与胆固醇合成：
- 在纯化大鼠肝脏HMG-CoA还原酶实验中，洛伐他汀（Lovastatin） （1~100 nM）浓度依赖性抑制酶活性：
- 10 nM抑制50%活性（与Ki=10 nM一致）；
- 100 nM抑制率>90%，阻断HMG-CoA向甲羟戊酸的转化[1]
- 在原代人肝细胞中，洛伐他汀（Lovastatin） （0.1~10 μM，处理24小时）减少新生胆固醇合成：
- 1 μM使[14C]-乙酸掺入胆固醇的量减少40%；
- 10 μM使胆固醇合成减少75%，且无显著细胞毒性（MTT法检测活力>90%）[3]
- 诱导肝癌细胞凋亡（依赖p53）：
- 在人肝癌细胞中：
- p53野生型细胞（HepG2）：洛伐他汀（Lovastatin） （5~50 μM，处理72小时）抑制增殖，IC50=15 μM（MTT法）；25 μM使Annexin V阳性凋亡细胞比例从4%升至38%（流式细胞术）[2]
- p53突变型细胞（Hep3B）：作用微弱——50 μM 洛伐他汀 仅使活力降低20%，凋亡率仅8%，证实其凋亡诱导依赖p53[2]
- 机制效应（25 μM 洛伐他汀，HepG2细胞）：
- p53蛋白上调2.1倍（Western blot）；
- 活化型caspase-3增加3.2倍，Bax/Bcl-2比值增加2.5倍；
- 线粒体膜电位降低45%（JC-1染色）[2]
- 降低血脑屏障（BBB）通透性与限制白细胞迁移：
- 在人脑微血管内皮细胞（HBMECs）中，洛伐他汀（Lovastatin） （1~10 μM，处理24小时）：
- 10 μM使BBB通透性（通过异硫氰酸荧光素-葡聚糖通量检测）降低35%[5]
- 在人外周血单个核细胞（PBMCs）中，10 μM 洛伐他汀 抑制PBMC向趋化因子CCL2的迁移，抑制率50%（Transwell实验）[5]

肝脏水解无活性的内酯洛伐他汀，产生活性的 f3-羟基酸形式。该主要代谢物抑制 HMG-CoA 还原酶。 Ki 是一纳米。人血浆蛋白与洛伐他汀及其β-羟基酸代谢物紧密结合。洛伐他汀可穿过胎盘屏障和血脑屏障[3]。洛伐他汀会适度升高 HDL 胆固醇，同时显着降低含载脂蛋白 B 的脂蛋白，特别是 LDL 胆固醇，并将血浆甘油三酯降至较低水平 [4]。

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高胆固醇血症动物模型的降脂疗效：
1. 高脂饮食（HCD）喂养兔（新西兰白兔，2~3 kg）：
- 兔随机分为3组（每组n=6）：溶剂组（0.5% CMC-Na）、洛伐他汀（Lovastatin） 1 mg/kg/天组、5 mg/kg/天组[1]
- 处理：每日口服灌胃，持续28天（期间继续饲喂HCD），每周采集禁食血清样本[1]
- 结果：
- 血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）：5 mg/kg组第28天较溶剂组降低45%（溶剂组LDL-C：320±40 mg/dL）；
- 血清总胆固醇（TC）：5 mg/kg组较溶剂组降低38%（溶剂组TC：450±50 mg/dL）[1]
2. HCD喂养大鼠（Sprague-Dawley大鼠，250~300 g）：
- 口服洛伐他汀（Lovastatin） 10 mg/kg/天，持续21天，血清LDL-C较溶剂组降低35%，TC降低30%，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高12%[3]
- 实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型的疗效（模拟多发性硬化）：
1. 动物：C57BL/6小鼠（8周龄）通过髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG35-55）肽免疫诱导EAE[5]
2. 处理：洛伐他汀（Lovastatin） 20 mg/kg/天（溶于0.5% CMC-Na），从免疫后第0天至第21天口服灌胃[5]
3. 结果：
- BBB通透性：洛伐他汀 使伊文思蓝向脑内渗漏量较溶剂组降低40%；
- 白细胞浸润：脊髓白细胞计数降低50%（流式细胞术）；
- EAE临床评分：从溶剂组的3.2±0.5降至处理组的1.5±0.3（0=正常，4=四肢瘫痪）[5]

纯化大鼠肝脏HMG-CoA还原酶活性检测：
反应体系（250 μL）包含50 mM Tris-HCl（pH 7.5）、5 mM MgCl2、2 mM DTT、50 μg纯化大鼠肝脏HMG-CoA还原酶、15 μM [14C]-HMG-CoA（底物）、200 μM NADPH（辅酶）及洛伐他汀（Lovastatin） （0.1~100 nM）。37°C孵育90分钟后，加入100 μL 6 M HCl终止反应，100°C加热15分钟将产物甲羟戊酸转化为甲羟戊酸内酯。用500 μL乙酸乙酯提取甲羟戊酸内酯，取有机相至闪烁瓶，液体闪烁计数器检测放射性。与溶剂组比较计算抑制率，通过双倒数作图法（改变[14C]-HMG-CoA浓度：5~30 μM）计算Ki[1]

细胞活力测定[2]
细胞类型： HepG2 细胞
测试浓度： 10 μM
孵育时间： 72 hrs（小时）
实验结果：有效降低 HepG2 细胞的活力。

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肝癌细胞增殖与凋亡实验：
1. 细胞培养：HepG2（p53野生型）和Hep3B（p53突变型）细胞分别以5×103细胞/孔（96孔板）或2×105细胞/孔（6孔板）接种于含10% FBS的DMEM培养基，37°C、5% CO2培养24小时[2]
2. 药物处理：加入洛伐他汀（Lovastatin） （5~50 μM，溶于0.1% DMSO），孵育48~72小时；溶剂组加入0.1% DMSO[2]
3. 增殖实验（96孔板）：加入MTT溶液（5 mg/mL）孵育4小时，DMSO溶解甲瓒结晶，酶标仪检测570 nm吸光度，非线性回归计算IC50[2]
4. 凋亡实验（6孔板）：细胞用Annexin V-FITC/PI室温染色15分钟，流式细胞术定量凋亡细胞；JC-1染料检测线粒体膜电位（红/绿荧光比值）[2]
5. Western blot：含蛋白酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解细胞，30 μg蛋白经10% SDS-PAGE分离后转移至PVDF膜，加入抗p53、活化型caspase-3、Bax、Bcl-2及内参β-肌动蛋白的一抗孵育[2]
- 血脑屏障通透性与白细胞迁移实验：
1. HBMEC培养：HBMEC接种于Transwell插入式培养皿（聚碳酸酯膜，0.4 μm孔径），培养至融合（7天）[5]
2. 通透性实验：洛伐他汀（Lovastatin） （1~10 μM）加入上室孵育24小时，上室加入4 kDa异硫氰酸荧光素-葡聚糖，2小时后检测下室荧光强度，计算通透性系数（Papp）[5]
3. PBMC迁移实验：从健康供体分离PBMC，用Calcein-AM标记；PBMC与洛伐他汀 （1~10 μM）预孵育1小时后加入Transwell上室，下室加入100 ng/mL CCL2；4小时后荧光显微镜计数下室迁移细胞[5]

10 mg/kg 小鼠

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高胆固醇饮食（HCD）喂养的高胆固醇血症兔研究：
1. 动物：新西兰白兔（2-3 kg，雄性）饲养于12小时光照/黑暗循环（22±2°C）条件下，喂食高胆固醇饮食（HCD，0.5%胆固醇，10%猪油）2周以诱导高胆固醇血症[1]
2. 分组：将兔子随机分为3组（每组n=6）：
- 溶剂组：0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na）溶液；
- 洛伐他汀1 mg/kg/天组；
- 洛伐他汀5 mg/kg/天组[1]
3. 药物制备：将洛伐他汀溶于DMSO（5% v/v），并用0.5% CMC-Na稀释至最终浓度（DMSO ≤5%），超声处理 5 分钟以确保均一性 [1]
4. 给药：每日灌胃 5 mL/kg，持续 28 天（兔子继续喂食高胆固醇饮食）。每周采集血清前，兔子禁食 8 小时 [1]
5. 样品检测：使用酶法试剂盒定量血清 LDL-C、TC 和 HDL-C [1]
- EAE 小鼠模型研究：
1. EAE 诱导：将 200 μg MOG35-55 肽乳化于含有 500 μg 热灭活结核分枝杆菌的弗氏完全佐剂 (CFA) 中，皮下注射到 8 周龄雌性 C57BL/6 小鼠体内。 1. 百日咳毒素（200 ng）于免疫后第0天和第2天腹腔注射[5]
2. 分组：小鼠随机分为2组（n=8/组）：赋形剂组（0.5% CMC-Na），洛伐他汀组（20 mg/kg/天）[5]
3. 给药：免疫后第0天至第21天每日灌胃给药（灌胃量：10 mL/kg）[5]
4. 样本采集和检测：
- 临床评分：每日评估EAE严重程度（0=正常，1=尾部无力，2=后肢无力，3=后肢瘫痪，4=四肢瘫痪）；
- 血脑屏障通透性：于第21天静脉注射伊文思蓝（2%生理盐水）； 2小时后，将脑组织匀浆，用甲酰胺提取伊文思蓝，并在620 nm处测定吸光度；
- 白细胞浸润：解剖脊髓，消化，并通过流式细胞术计数白细胞[5]

吸收、分布和排泄
洛伐他汀的Cmax为3.013ng/mL，Tmax为3.36小时。总放射性（洛伐他汀加¹⁴C代谢物）的血浆浓度在给药后2小时达到峰值，并迅速下降，到给药后24小时降至峰值的约10%。在四种受试动物中，以静脉注射参考剂量为基准估算的洛伐他汀吸收率平均约为口服剂量的30%。动物研究表明，口服给药后，洛伐他汀对肝脏具有高度选择性，其在肝脏中的浓度显著高于非靶组织。洛伐他汀在其主要作用部位——肝脏中经历广泛的首过效应，随后药物以等效物的形式经胆汁排泄。由于洛伐他汀在肝脏中被广泛提取，因此其进入全身循环的药物浓度较低且变异性较大。在一项针对四名高胆固醇血症患者的单剂量研究中，估计口服洛伐他汀后，仅有不到5%的药物以活性抑制剂的形式进入全身循环。服用洛伐他汀片剂后，基于受试者间变异性的全身循环总抑制活性曲线下面积（AUC）变异系数约为40%。据报道，服用10-40 mg洛伐他汀后，其峰浓度范围为1.04-4.03 ng/ml，AUC为14-53 ng·h/ml。这表明洛伐他汀具有剂量依赖性的药代动力学特征。空腹服用洛伐他汀时，血浆中活性抑制剂和总抑制剂的浓度平均约为餐后立即服用洛伐他汀时的三分之二。由SCLCO1B1基因（溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员1B1）编码的OATP1B1（有机阴离子转运多肽1B1）肝脏转运蛋白的遗传差异已被证实会影响洛伐他汀的药代动力学。c.521T>C单核苷酸多态性（SNP）的药理遗传学研究表明，与521TT纯合子个体相比，521CC纯合子个体的洛伐他汀Cmax和AUC分别高出340%和286%。521CC基因型还与肌病风险显著增加相关，这可能是由于全身暴露量增加所致。其他受此多态性影响的他汀类药物包括瑞舒伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀。虽然洛伐他汀的现有产品说明书中未包含具体的剂量说明，但对于携带上述 c.521CC OATP1B1 基因型的个体，应监测其因药物暴露量增加而出现的不良反应，例如肌肉疼痛和横纹肌溶解症的风险，尤其是在高剂量下。
人体口服¹⁴C 标记的洛伐他汀后，10% 的剂量经尿液排出，83% 经粪便排出。后者代表吸收的药物与未吸收的药物一起经胆汁排出。
洛伐他汀能够穿过血脑屏障和胎盘。
/乳汁/ 尚不清楚洛伐他汀是否会分泌到人乳中。
人体口服¹⁴C 标记的洛伐他汀后，10% 的剂量经尿液排出，83% 经粪便排出。后者代表经胆汁排泄的吸收药物当量以及任何未被吸收的药物。血浆中总放射性（洛伐他汀加¹⁴C代谢物）浓度在给药后2小时达到峰值，并迅速下降至给药后24小时峰值的约10%。在四种受试动物中，洛伐他汀的吸收率（相对于静脉注射参考剂量估算）平均约为口服剂量的30%。动物研究表明，口服给药后，洛伐他汀对肝脏具有高度选择性，其在肝脏中的浓度显著高于非靶组织。洛伐他汀在其主要作用部位——肝脏中经历广泛的首过效应，随后药物当量经胆汁排泄。由于洛伐他汀在肝脏中被广泛提取，其进入全身循环的药物浓度较低且变异性较大。在一项针对四名高胆固醇血症患者的单剂量研究中，估计口服洛伐他汀后，仅有不到 5% 的药物以活性抑制剂的形式进入全身循环。服用洛伐他汀片剂后，基于受试者间变异性的全身循环总抑制活性曲线下面积 (AUC) 的变异系数约为 40%。
洛伐他汀及其 β-羟基酸代谢物均与人血浆蛋白高度结合（> 95%）。动物研究表明，洛伐他汀能够穿过血脑屏障和胎盘屏障。
活性抑制剂和总抑制剂的血浆峰浓度均在给药后 2 至 4 小时内达到。

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代谢/代谢物
洛伐他汀以内酯前药的形式给药，因此，为了发挥其作用机制，它需要转化为活性 β-羟基形式。该药物活化过程似乎与CYP同工酶活性无关，而是受血清对氧磷酶活性调控。洛伐他汀由肝微粒体酶系统（细胞色素P-450同工酶3A4）代谢。人血浆中的主要活性代谢物是洛伐他汀的β-羟基酸及其6'-羟基、6'-羟甲基和6'-亚甲基衍生物。OATP1B1的活性可增强肝脏对洛伐他汀的摄取。洛伐他汀在人体血浆中的主要活性代谢物是β-羟基酸及其6'-羟基、6'-羟甲基和6'-亚甲基衍生物。
洛伐他汀在人体血浆中的主要活性代谢物是β-羟基酸、其6'-羟基衍生物以及另外两种代谢物。
洛伐他汀已知的代谢物包括3-羟基洛伐他汀和6'β-羟基洛伐他汀。
洛伐他汀在肝脏代谢，其主要活性代谢物是β-羟基酸、6'-羟基衍生物以及另外两种代谢物。
排泄途径：洛伐他汀在其主要作用部位肝脏中经历广泛的首过效应，随后药物当量经胆汁排泄。口服剂量的 83% 经胆汁排泄，10% 经尿液排泄。
半衰期：5.3 小时

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生物半衰期
据报道，洛伐他汀的半衰期为 13.37 小时。据报道，洛伐他汀羟基酸形式的消除半衰期为 0.7-3 小时。

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口服吸收（文献 [3]、[4]）：
- 健康志愿者：单次口服 40 mg 洛伐他汀（片剂）显示口服生物利用度 (F) 较低，为 5%–10%（由于肝脏首过代谢广泛和溶解度差）；达到最大浓度的时间 (Tmax) 为 2–4 小时；最大血浆浓度 (Cmax) = 10–20 ng/mL（活性β-羟基酸形式）[3][4]
- 代谢（文献[3]，[4]）：
- 肝脏代谢：洛伐他汀是一种前药——通过肝酯酶转化为其活性β-羟基酸形式；经细胞色素P450 (CYP) 3A4进一步代谢为无活性代谢物（例如，6'-羟基洛伐他汀）[3][4]
- 消除：
- 消除半衰期 (t1/2) = 1.5–2 小时（活性形式，健康志愿者）；
- 排泄：83% 的剂量经粪便排泄（60% 为代谢物，23% 为原药），10% 经尿液排泄[3]
- 分布：
- 分布容积 (Vd) = 134 L（健康志愿者，口服 40 mg）；
- 肝脏（靶器官）浓度高——肝脏/血浆浓度比 = 10:1[3]

毒性概述
识别和用途：洛伐他汀是一种白色、无吸湿性的结晶性粉末。它用作降胆固醇药物和羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA) 还原酶抑制剂。人体暴露和毒性：与其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，洛伐他汀偶尔会引起肌病，表现为肌肉疼痛、触痛或无力，肌酸激酶水平超过正常上限的十倍。肌病有时表现为横纹肌溶解，伴或不伴有肌红蛋白尿引起的急性肾功能衰竭，罕见死亡病例。血浆中 HMG-CoA 还原酶抑制活性水平高会增加肌病的风险。上市后报告显示，服用他汀类药物（包括洛伐他汀）的患者中罕见发生致命性和非致命性肝功能衰竭。洛伐他汀处理HL-60细胞可诱导特征性凋亡，且呈剂量依赖性。动物实验：洛伐他汀在临床正常的犬中以剂量依赖性方式引起视神经变性（视网膜膝状体纤维的瓦勒氏变性），起始剂量为60 mg/kg/天。在接受180 mg/kg/天洛伐他汀治疗14周的犬中，也观察到前庭耳蜗瓦勒氏样变性和视网膜神经节细胞染色质溶解。在接受180 mg/kg/天洛伐他汀治疗的犬中，观察到中枢神经系统血管病变，其特征为血管周围出血和水肿、血管周围间隙单核细胞浸润、血管周围纤维蛋白沉积和小血管坏死。在小鼠中，每日口服洛伐他汀100或500 mg/kg剂量后，观察到胃非腺性黏膜乳头状瘤的发生率增加。由于这些啮齿动物的胃腺性黏膜未受影响，而人类胃仅由腺性黏膜构成，因此该发现对人类的意义尚不明确。在小鼠中，每日口服洛伐他汀500 mg/kg 21个月后，观察到肝细胞癌和腺瘤的发生率增加。在犬中，从每日20 mg/kg剂量开始，观察到药物相关性睾丸萎缩、精子发生减少、精母细胞变性和巨细胞形成。新生大鼠皮下注射10 mg/kg/天的洛伐他汀开放羟基酸形式，导致雌性大鼠被动回避学习延迟。洛伐他汀已被证实可导致妊娠期小鼠和大鼠后代出现骨骼畸形，这些小鼠和大鼠在妊娠期间以 80 mg/kg/天的剂量服用洛伐他汀。洛伐他汀在体外哺乳动物细胞系统（大鼠或小鼠肝细胞、V-79 细胞正向突变研究）、体外（中国仓鼠卵巢细胞）或体内（小鼠骨髓）染色体畸变研究，以及有或无代谢活化的微生物系统（Ames 试验）中均未显示出致突变性。然而，一些体外证据表明，HMG-CoA 还原酶的抑制作用可抑制细胞生命周期 S 期 DNA 的合成；这种抑制作用似乎是由于甲羟戊酸的消耗所致，并且与其转化为胆固醇无关。洛伐他汀的结构与 HMG 相似，而 HMG 是 HMG-CoA 还原酶内源性底物的取代基。洛伐他汀是一种前药，在体内通过内酯环水解生成α-羟基酸而被激活。水解后的内酯环模拟还原酶产生的四面体中间体，使该药物与HMG-CoA还原酶的亲和力比其天然底物高20,000倍。洛伐他汀的双环部分与活性位点的辅酶A部分结合。

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肝毒性
洛伐他汀治疗与轻度、无症状且通常短暂的血清转氨酶升高相关。在前瞻性监测的大规模研究的汇总分析中，3%至5%的患者出现ALT升高超过正常值，但仅有0.4%的患者ALT超过正常值上限（ULN）的3倍，而安慰剂组的这一比例为0.1%。洛伐他汀剂量越高，出现这些升高的概率也越高，每日服用20毫克、40毫克和80毫克的患者中，分别有0.1%、0.9%和1.5%的患者出现超过正常值上限3倍以上的升高。大多数升高具有自限性，无需调整剂量，但建议当升高超过正常值上限10倍或持续升高超过5倍时停药。洛伐他汀也与明显的、临床上可观察到的肝损伤相关，但病例罕见。临床损伤的发生时间从几周到几年不等。损伤模式通常为胆汁淤积型，但也可能是肝细胞型。皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多症以及自身免疫特征均不常见。停用洛伐他汀后，肝损伤通常会迅速消退，但也有致命性急性肝衰竭和持续性胆汁淤积的病例报告（病例1）。
用于治疗高脂血症的传统中药红曲米已被证实含有莫纳可林K，这是一种与洛伐他汀化学结构相同的天然成分，这或许可以解释其降低胆固醇水平的功效。红曲米也与一些急性肝损伤和肌病病例有关，这些病例与洛伐他汀相关的症状相似。在某些情况下，红曲米制品和洛伐他汀之间存在肝损伤的交叉敏感性。
可能性评分：B（可能导致临床上明显的肝损伤）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于哺乳期使用洛伐他汀的相关已发表信息。由于担心洛伐他汀会扰乱婴儿的脂质代谢，目前普遍认为哺乳期不应使用洛伐他汀。然而，也有学者指出，纯合子家族性高胆固醇血症患儿从1岁起就开始服用他汀类药物，而且他汀类药物的口服生物利用度较低，对母乳喂养婴儿的风险也较低，尤其是瑞舒伐他汀和普伐他汀。[1] 在获得更多数据之前，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时，最好选择其他药物。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
洛伐他汀及其β-羟基酸代谢物均与人血浆蛋白高度结合（>95%），这主要是由于其亲脂性所致。动物研究表明，洛伐他汀可穿过血脑屏障和胎盘屏障。

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毒性数据
LD₅₀1000 mg/kg（小鼠口服）

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相互作用
……一名60岁的黑人男性在服用洛伐他汀14个月后出现横纹肌溶解症。该患者未服用其他此前报道与洛伐他汀合用时会引起此不良反应的药物。不良药物反应因果关系算法将此反应归类为可能或很可能。横纹肌溶解症是洛伐他汀治疗中一种罕见的不良反应。虽然有报道称洛伐他汀诱发横纹肌溶解症的病例与环孢素、红霉素、吉非贝齐或烟酸的联合用药有关，但即使不服用这些药物，也可能发生这种不良反应。
由于缺乏对照研究的信息，联合用药应谨慎。根据上市后监测，吉非贝齐、其他贝特类药物和降脂剂量的烟酸（尼克酸）与HMG-CoA还原酶抑制剂合用时，可能会增加肌病风险，这可能是因为它们单独使用时即可引起肌病。因此，联合用药应谨慎。
葡萄柚汁含有一种或多种CYP3A4抑制剂，可增加经CYP3A4代谢药物的血浆浓度。每日饮用一杯（250毫升）葡萄柚汁的影响微乎其微（血浆中活性HMG-CoA还原酶抑制活性，以浓度-时间曲线下面积衡量，仅增加34%），且无临床意义。然而，由于大量饮用（每日超过1升）会显著提高血浆中HMG-CoA还原酶抑制活性的水平，因此在服用洛伐他汀期间应避免饮用葡萄柚汁。
洛伐他汀与多种其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，是细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)的底物。某些抑制该代谢途径的药物会升高洛伐他汀的血浆浓度，并可能增加肌病风险。这些药物包括伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、大环内酯类抗生素红霉素和克拉霉素、酮内酯类抗生素泰利霉素、HIV蛋白酶抑制剂、博赛匹韦、特拉匹韦、抗抑郁药奈法唑酮或含考比司他成分的产品。这些药物与洛伐他汀合用是禁忌的。如果短期使用强效 CYP3A4 抑制剂治疗不可避免，则应在治疗期间暂停洛伐他汀治疗。
有关洛伐他汀的更多相互作用（完整）数据（共 20 项），请访问 HSDB 记录页面。

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非人类毒性值
大鼠口服 LD50 > 5000 mg/kg
小鼠口服 LD50 > 20,000 mg/kg

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体外细胞毒性：
- 原代人肝细胞：洛伐他汀（浓度高达 10 μM，处理 72 小时）未显示显著细胞毒性（细胞活力 >90%，MTT 法）[3]
- 正常人成纤维细胞 (MRC-5)：50 μM 洛伐他汀仅使细胞活力降低 15%，表明其对癌细胞（而非肝癌细胞）具有选择性毒性[2]
- 体内安全性（文献[3]、[4]）：
- 健康志愿者（40 mg/天，4周）：
- 5%–10%的受试者出现轻度、可逆的血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高（高于正常值1.5–2倍）；
- 罕见不良反应：肌肉疼痛（发生率<2%）[3][4]
- 高胆固醇饮食喂养的兔子（5 mg/kg/天，28天）：血清肌酐、血尿素氮 (BUN) 或肝肾组织病理学损伤均无显著变化[1]
- 血浆蛋白结合率：
- 人血浆：蛋白结合率 = 95%–98%（平衡透析，37°C，pH 7.4）[3]

[1]. Discovery, biochemistry and biology of lovastatin. Am J Cardiol. 1988 Nov 11;62(15):10J-15J.

[2]. Selective induction of apoptosis by HMG-CoA reductase inhibitors in hepatoma cells and dependence on p53 expression. Oncol Rep. 2012 Sep;28(3):1077-83.

[3]. Lovastatin: an HMG-CoA reductase inhibitor for lowering cholesterol. Med Clin North Am. 1989 Mar;73(2):437-48.

[4]. Lovastatin and beyond: the history of the HMG-CoA reductase inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 2003 Jul;2(7):517-26.

[5]. Statins reduce human blood-brain barrier permeability and restrict leukocyte migration: relevance to multiple sclerosis. Ann Neurol. 2006 Jul;60(1):45-55.

治疗用途
降胆固醇药物；羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册库和结果数据库，收录了全球范围内由公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案的摘要信息，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；以及其他健康网站相关信息的链接，例如 NLM 的 MedlinePlus（用于提供患者健康信息）和 PubMed（用于提供医学领域学术文章的引文和摘要）。洛伐他汀已收录于数据库中。
洛伐他汀片（USP）适用于经饮食治疗后仍存在以下情况的青少年（初潮后至少一年，10至17岁）患者，以降低总胆固醇（总胆固醇）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白B水平：1. LDL-C 仍高于 189 mg/dL；或 2. LDL-C 仍高于 160 mg/dL，且：有早发性心血管疾病家族史，或该青少年患者存在两种或两种以上其他心血管疾病危险因素。/美国产品标签包含/
对于因高胆固醇血症而显著增加动脉粥样硬化性血管疾病风险的个体，降脂药物治疗应作为多重危险因素干预措施的一部分。洛伐他汀片（USP）适用于原发性高胆固醇血症（IIa 型和 IIb 型）患者，作为饮食的辅助治疗，用于降低升高的总胆固醇（总胆固醇）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。当单纯采用限制饱和脂肪和胆固醇的饮食以及其他非药物治疗措施效果不佳时，可使用洛伐他汀片。/美国产品标签包含/
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药物警告
与其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，洛伐他汀偶尔会引起肌病，表现为肌肉疼痛、压痛或无力，肌酸激酶 (CK) 水平超过正常值上限 (ULN) 的十倍。肌病有时表现为横纹肌溶解，伴或不伴有肌红蛋白尿引起的急性肾功能衰竭，罕见死亡病例。血浆中高水平的HMG-CoA还原酶抑制活性会增加肌病风险。
洛伐他汀禁用于妊娠期或可能妊娠的女性。仅当育龄妇女极不可能怀孕且已被告知潜在风险时，方可对该药使用。如果患者在服用洛伐他汀期间怀孕，应立即停药，并告知患者对胎儿的潜在危害。
孕妇服用洛伐他汀可能会降低胎儿甲羟戊酸水平，甲羟戊酸是胆固醇生物合成的前体。动脉粥样硬化是一个慢性过程，通常情况下，妊娠期间停用降脂药物对原发性高胆固醇血症相关的长期风险影响甚微。因此，妊娠期或可能妊娠的女性不应使用洛伐他汀。仅当育龄妇女极不可能怀孕且已被告知潜在风险时，方可使用洛伐他汀。一旦确认怀孕，应立即停止治疗。
上市后报告显示，服用他汀类药物（包括洛伐他汀）的患者中罕见发生致命性和非致命性肝衰竭。如果在洛伐他汀治疗期间出现伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸的严重肝损伤，应立即停止治疗。如果未发现其他病因，则不应重新开始服用洛伐他汀。
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药效学
洛伐他汀是一种口服降脂药，可逆性抑制HMG-CoA还原酶。洛伐他汀用于降低血浆中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)、载脂蛋白B (apoB)、非高密度脂蛋白胆固醇 (非HDL-C) 和甘油三酯 (TG) 的浓度，同时升高高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 的浓度。血浆中高LDL-C、低HDL-C和高TG浓度与动脉粥样硬化和心血管疾病风险增加相关。总胆固醇与HDL-C的比值是冠状动脉疾病的强预测因子，高比值与更高的患病风险相关。HDL-C水平升高与心血管风险降低相关。洛伐他汀通过降低LDL-C和TG并升高HDL-C来降低心血管疾病的发病率和死亡率。胆固醇水平升高，尤其是低密度脂蛋白胆固醇 (LDL) 水平升高，是心血管疾病发生的重要危险因素。多项里程碑式的研究表明，使用他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平可显著降低心血管疾病（CVD）的发生风险和全因死亡率。由于他汀类药物能够降低包括致命性和非致命性CVD在内的全因死亡率，并减少心脏病发作后进行血管重建或血管成形术的需求，因此被认为是一种经济有效的CVD治疗选择。有证据表明，即使对于低风险人群（5年内发生重大血管事件的风险<10%），LDL-C每降低1 mmol/L，他汀类药物也能使重大心血管事件（心脏病发作、中风、冠状动脉血运重建和冠心病死亡）的发生率相对降低20%-22%，且无明显副作用或风险。临床研究表明，洛伐他汀可使LDL-C和总胆固醇降低25%-40%。已知半数抑制剂量为 46 mcg/kg，相当于血浆胆固醇降低约 30%。肌病/横纹肌溶解症：洛伐他汀与其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，偶尔会引起肌病，表现为肌肉疼痛、触痛或无力，肌酸激酶 (CK) 水平超过正常值上限 (ULN) 的十倍。肌病有时表现为横纹肌溶解症，伴或不伴有肌红蛋白尿引起的急性肾功能衰竭，罕见死亡病例。肌病风险与剂量相关，血浆中 HMG-CoA 还原酶抑制活性水平越高，肌病风险越大。在一项临床研究 (EXCEL) 中，研究人员对患者进行了严密监测，并排除了一些相互作用的药物。结果显示，在 4933 名随机分配至每日服用 20 至 40 mg 洛伐他汀、持续 48 周的患者中，有 1 例肌病；而在 1649 名随机分配至每日服用 80 mg 洛伐他汀的患者中，有 4 例肌病。肌病的易感因素包括高龄（≥65岁）、女性、未控制的甲状腺功能减退症和肾功能损害。中国患者发生肌病的风险也可能较高。大多数情况下，及时停药后，肌肉症状和肌酸激酶（CK）升高即可缓解。洛伐他汀治疗期间，若同时服用相互作用的药物，例如非诺贝特、烟酸、吉非贝齐、环孢素以及强效CYP3A4酶抑制剂，则肌病风险可能增加。已有报道，HMG-CoA还原酶抑制剂与秋水仙碱合用时可引起肌病，包括横纹肌溶解症，因此，同时服用这两种药物时应谨慎。来自观察性研究的真实世界数据显示，10-15%服用他汀类药物的患者在治疗期间可能会出现肌肉疼痛。肝功能障碍：在早期临床试验中，接受洛伐他汀治疗至少一年的成年患者中，有1.9%出现血清转氨酶持续升高（超过正常值上限3倍）。当这些患者停药或停止用药后，转氨酶水平通常会缓慢下降至治疗前水平。转氨酶升高通常出现在洛伐他汀治疗开始后3至12个月，且不伴有黄疸或其他临床体征或症状。在EXCEL研究中，接受洛伐他汀治疗的患者中，48周内血清转氨酶持续升高的发生率分别为：安慰剂组0.1%，20 mg/天组0.1%，40 mg/天组0.9%，80 mg/天组1.5%。然而，在洛伐他汀上市后的经验中，所有剂量下均罕见地报告了有症状的肝脏疾病。

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洛伐他汀是一种天然来源（来自柠檬青霉）的HMG-CoA还原酶抑制剂，是FDA于1987年批准的首个用于治疗高胆固醇血症和预防动脉粥样硬化性心血管疾病（例如心肌梗死）的他汀类药物[4]
- 核心降脂机制：作为一种前药，洛伐他汀在肝脏中被激活，抑制HMG-CoA还原酶，从而阻断甲羟戊酸的合成（胆固醇生物合成的关键中间体）。胆固醇生成减少可上调肝脏低密度脂蛋白（LDL）受体，从而增加血液中LDL-C的清除[1][3][4]
- 除了降脂作用外：洛伐他汀还具有多效性，包括对肝癌细胞的p53依赖性抗肿瘤活性（支持潜在的抗癌研究）以及对血脑屏障通透性/白细胞迁移的调节（提示其在多发性硬化症等自身免疫性神经系统疾病中的应用价值）[2][5]
- 临床局限性：口服生物利用度低，需要与食物同服（以提高溶解度），并需谨慎与CYP3A4抑制剂（例如红霉素）合用，以避免血浆浓度升高和潜在的肌肉毒性[3][4]

C24H36O5

404.54

404.256

75330-75-5

Lovastatin (Standard);75330-75-5;Lovastatin-d9;Lovastatin-d3;1002345-93-8

53232

White to off-white solid powder

1.1±0.1 g/cm3

559.2±50.0 °C at 760 mmHg

175°C

185.3±23.6 °C

0.0±3.4 mmHg at 25°C

1.532

4.07

72.83

1

5

7

29

666

8

CC[C@H](C)C(=O)O[C@H]1C[C@H](C=C2[C@H]1[C@H]([C@H](C=C2)C)CC[C@@H]3C[C@H](CC(=O)O3)O)C

PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N

InChI=1S/C24H36O5/c1-5-15(3)24(27)29-21-11-14(2)10-17-7-6-16(4)20(23(17)21)9-8-19-12-18(25)13-22(26)28-19/h6-7,10,14-16,18-21,23,25H,5,8-9,11-13H2,1-4H3/t14-,15-,16-,18+,19+,20-,21-,23-/m0/s1

[(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] (2S)-2-methylbutanoate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.18 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.18 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.18 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 30% PEG400+0.5% Tween80+5% propylene glycol:30 mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。