HMG-CoA reductase (Ki = 0.2 nM); Simvastatin competitively inhibits HMG-CoA reductase with a K_i of 0.1–0.2 nM in cell-free assays [1]

辛伐他汀是一种无活性的药物前体，需要在肝脏中分解成羟基酸形式才能开始发挥作用。它本身没有药物活性。在体外测试中，氢氧化钠（NaOH）可以激活它。

辛伐他汀的体外激活[13,14]
方法1[13]：辛伐他汀（5mg）可以通过在乙醇/氢氧化钠溶液中溶解来激活，在预热至50°C的水浴中孵育2小时。用去离子水将药物稀释至1 mL，并用盐酸（0.1 M）将pH值调至7。
方法2[14]：辛伐他汀是一种非活性内酯产品，须在50°C以下溶解在0.1 N氢氧化钠/乙醇中(2小时)，才能转化为活性β-羟基酸形式。随后用盐酸（0.1 M）将pH中和至 7.2。

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Simvastatin 的 IC50 值分别为 19.3 nM、13.3 nM 和 15.6 nM，抑制小鼠 LM 细胞、大鼠 H4II E 细胞和人 Hep G2 细胞中胆固醇的合成[1]。 30分钟内，辛伐他汀以剂量依赖性方式增加Akt的丝氨酸473磷酸化；峰值磷酸化发生在 1.0 µM[2]。辛伐他汀 (1.0 μM) 抑制无血清培养基发生细胞凋亡，加速血管结构的形成，并增加内源性 Akt 底物内皮一氧化氮合酶 (eNOS) 的磷酸化[2]。辛伐他汀具有抗炎特性，可减少 10 μM 的 IFN-γ 释放，以及抗 CD3/抗 CD28 抗体诱导的 PB 衍生单核细胞和类风湿性关节炎血液滑膜氟细胞的增殖 [3]。此外，大约 30% 通过同源接触产生的细胞介导的巨噬细胞 TNF-γ 释放被辛伐他汀 (10 μM) 阻断[3]。在星形胶质细胞和神经母细胞瘤细胞中，辛伐他汀 (5 μM) 显着降低星形胶质细胞中 ABCA1 表达、载脂蛋白 E 表达，并增强 SK-N-SH 细胞中糖原合成酶激酶 3β 和细胞周期蛋白依赖性激酶 5 表达 [7]。辛伐他汀可以抑制外泌体的释放[10]。辛伐他汀在 32 和 64 μM 时可减缓肿瘤细胞发育并使其停止在 G0/G1 期； 24、48 和 72 小时[11]。在 HepG2 和 Huh7 细胞中，辛伐他汀（32 和 64 μM；48 小时）会导致细胞凋亡[11]。

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- HMG-CoA还原酶抑制：
1. 细胞实验：辛伐他汀在小鼠L-M成纤维细胞（IC₅₀ = 19.3 nM）、大鼠H4IIE肝细胞（IC₅₀ = 13.3 nM）和人HepG2细胞（IC₅₀ = 15.6 nM）中抑制胆固醇合成 [1]
- Akt激活：
1. Western Blot分析：内皮细胞经辛伐他汀（1.0 μM）处理30分钟后，剂量依赖性诱导Akt在Ser473位点磷酸化，增强内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的磷酸化 [2]
- 炎症调节：
1. PBMC增殖实验：辛伐他汀（10 μM）减少抗CD3/CD28刺激的外周血单核细胞（PBMCs）和类风湿关节炎患者滑膜液细胞的增殖，抑制IFN-γ释放约30% [3]
2. 单核细胞迁移实验：辛伐他汀（10 μM）通过减少趋化因子CCL2和CXCL10的分泌，降低单核细胞跨人血脑屏障（BBB）内皮细胞的迁移 [9]
- 阿尔茨海默病相关基因表达：
1. 人星形胶质细胞/神经元细胞：辛伐他汀显著降低ABCA1（星形胶质细胞中减少79%，神经母细胞瘤细胞中减少97%）和载脂蛋白E（ApoE）的表达，同时增加神经元细胞中tau蛋白的表达 [7]

口服给药时，辛伐他汀可抑制放射性标记的乙酸盐转化为胆固醇，IC50 为 0.2 mg/kg[1]。在喂食富含致动脉粥样硬化胆固醇饮食的兔子中，辛伐他汀（4 毫克/天，口服 13 周）可将总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的增加逆转至正常水平[4]。在饲喂含有 0.25% 胆固醇的饮食的兔子中，辛伐他汀 (6 mg/kg) 会增加肝脏 LDL 受体的数量和 LDL 受体依赖性结合[5]。在饲喂致动脉粥样硬化饮食的食蟹猴中，辛伐他汀（20 mg/kg/天）导致病变处巨噬细胞含量减少 1.3 倍，血管细胞粘附分子-1、白细胞介素-1β 和组织因子表达减少 2 倍。这些减少伴随着病变平滑肌细胞和胶原蛋白含量增加 2.1 倍[6]。辛伐他汀治疗（口服灌胃；每日一次；14天）； 15 和 30 mg/kg）可减少氧化损伤、TNF-a 和 IL-6 水平，并恢复线粒体酶复合物的活性[12]。

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- 家兔高胆固醇血症：
1. 胆固醇喂养模型：口服辛伐他汀（4 mg/天，持续13周）使胆固醇喂养家兔的血清总胆固醇、LDL-C和HDL-C水平恢复正常，减少动脉粥样硬化病变形成 [4]
2. LDL受体上调：辛伐他汀（6 mg/kg）增加家兔肝脏LDL受体结合和表达，增强LDL清除 [5]
- 炎症性关节炎：
1. 胶原诱导关节炎模型：辛伐他汀（10 mg/kg/天，口服）减轻大鼠关节肿胀和组织学炎症，降低促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β）水平 [3]
- 肝脏缺血再灌注损伤：
1. 大鼠模型：辛伐他汀预处理（20 mg/kg，腹腔注射）在热缺血前维持肝脏ATP水平，减少ALT/AST释放，通过KLF2依赖性上调eNOS、血栓调节蛋白（TM）和血红素加氧酶-1（HO-1）减轻氧化应激 [8]
- 血脑屏障通透性：
1. 人BBB模型：辛伐他汀（9.5×10^-8 M）在体外降低人BBB内皮细胞对牛血清白蛋白和[¹⁴C]-蔗糖的通透性，限制白细胞迁移 [9]

- HMG-CoA还原酶活性测定 [1]：
1. 反应体系：重组HMG-CoA还原酶（10 nM）与辛伐他汀（0.1–10 μM）及放射性标记的[³H]-HMG-CoA（100 μM）在缓冲液（50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 10 mM MgCl₂, 1 mM DTT）中孵育。
2. 产物检测：通过液体闪烁计数测量[³H]-HMG-CoA转化为甲羟戊酸的量，得出辛伐他汀的K_i为0.1–0.2 nM [1]
为了在体外评估Akt蛋白激酶活性，将底物（2μg组蛋白H2B或25μg eNOS肽）与使用山羊多克隆抗Akt1抗体从细胞裂解物中免疫沉淀的Akt一起孵育。在将辛伐他汀添加到最终浓度的ATP（50μM）（含有10μCi的32P-γATP、二硫treitol（1mM）、HEPES缓冲液（20mM，pH 7.4）、MnCl2（10mM）、MgCl2（10 mM））后，启动激酶反应。在30°C下孵育30分钟后，在SDS-PAGE（15%）和放射自显影后，磷酸化组蛋白H2B可见。为了估计32P掺入eNOS肽的程度，通过在磷酸纤维素圆盘过滤器上点样来测量每个反应混合物，并通过切伦科夫计数来测量掺入的磷酸盐的量。野生型肽序列是1174-RIRTQSFSLQERHLRGAVPWA-1194，并且突变体eNOS肽是相同的，除了丝氨酸1179被丙氨酸取代[3]。

细胞增殖测定[11]
细胞类型： HepG2 和 Huh7 细胞
测试浓度： 32 和 64 μM
孵育时间： 24、48 和 72 小时
实验结果：与对照相比，抑制肿瘤细胞生长（ctrl，p<0.05）。

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细胞凋亡分析[11]
细胞类型： HepG2 和 Huh7 细胞
测试浓度： 32 和 64 μM
孵育持续时间：48 小时
实验结果：早期凋亡率从未处理的 ctrl 细胞中的 9.2% 增加到 18.2% (32 μM) 和 19.8% (64 μM) 分别将晚期细胞凋亡从 ctrl 细胞中的 35.0% 增加到 HepG2 细胞中的 56.9% (32 μM) 和 48.0% (64 μM)。

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细胞周期分析[11]
细胞类型： HepG2 和 Huh7 细胞
测试浓度： 32 和 64 μM
<孵化持续时间：24、48 和 72 小时
实验结果：与 ctrl 肿瘤相比，CDK1、CDK2、CDK4 以及细胞周期蛋白 D1 和 E 下调细胞。

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- Akt磷酸化实验 [2]：
1. 细胞培养：人脐静脉内皮细胞（HUVECs）饥饿过夜后，用辛伐他汀（0.1–10 μM）处理30分钟。
2. Western Blot：使用特异性抗体检测磷酸化Akt（p-Akt）和总Akt，显示1.0 μM时p-Akt达到峰值 [2]
- 血脑屏障通透性实验 [9]：
1. Transwell系统：人BBB内皮细胞在Transwell小室中培养，经辛伐他汀（10 μM）处理后，通过荧光法检测70 kDa FITC-葡聚糖的通透性，显示降低50–60% [9]

动物/疾病模型：纹状体内注射6-OHDA诱导氧化损伤的雄性Wistar大鼠[12]
剂量：15和30 mg/kg
给药途径：灌胃（po）；15和30 mg/kg；每日一次；14天
实验结果：与6-OHDA组相比，氧化损伤减轻（MDA、亚硝酸盐水平降低，GSH水平恢复），TNF-α和IL-6水平降低，线粒体酶复合物活性恢复。

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-兔高胆固醇血症模型[4]：
1.饮食和治疗：兔子喂食1%胆固醇饮食13周。 辛伐他汀（4 mg/天）通过胃灌注口服给药。
2. 样本采集：在基线和每周间隔测量血清脂质；对主动脉病变进行组织学分析[4]
- 大鼠肝脏缺血再灌注模型[8]：
1. 预处理：大鼠在肝脏缺血30分钟前30分钟腹腔注射辛伐他汀（20 mg/kg）。
2. 再灌注：将肝脏置于UW溶液中冷藏24小时，然后进行离体再灌注60分钟。评估肝脏ATP、ALT/AST和氧化应激标志物[8]

吸收、分布和排泄
活性抑制剂和总抑制剂的血浆峰浓度均在给药后1.3至2.4小时内达到。虽然推荐的治疗剂量范围为10至40 mg/天，但即使剂量增加至120 mg，AUC的线性关系也未发生显著偏差。与空腹状态相比，在餐前立即服用辛伐他汀不会影响抑制剂的血浆浓度曲线。在一项纳入17名健康中国志愿者的药代动力学研究中，主要药代动力学参数如下：Tmax 1.44小时，Cmax 9.83 μg/L，t1/2 4.85小时，AUC 40.32 μg·h/L。辛伐他汀在肝脏（HMG-CoA还原酶抑制剂的靶器官和主要作用部位）中经历广泛的首过效应。口服辛伐他汀的组织选择性（以及由此导致的低全身暴露量）远高于以酶活性形式（即开放羟基酸）给药时的选择性。动物研究表明，口服给药后，辛伐他汀在肝脏中的浓度显著高于非靶组织。然而，由于辛伐他汀经历广泛的首过代谢，其在全身系统中的生物利用度较低。一项针对9名健康受试者的单剂量研究估计，口服剂量的辛伐他汀中，以活性抑制剂形式进入全身循环的不足5%。由SCLCO1B1基因（溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员1B1）编码的OATP1B1（有机阴离子转运多肽1B1）肝脏转运蛋白的基因差异已被证实会影响辛伐他汀的药代动力学。药理遗传学研究表明，c.521T>C单核苷酸多态性（SNP）与521TT纯合子个体相比，521CC纯合子个体的辛伐他汀血浆浓度平均升高3.2倍。521CC基因型还与肌病风险显著增加相关，这可能是由于全身暴露量增加所致。其他受此多态性影响的他汀类药物包括瑞舒伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀。对于已知携带上述c.521CC OATP1B1基因型的患者，建议辛伐他汀每日最大剂量为20mg，以避免因药物暴露量增加而引起的不良反应，例如肌肉疼痛和横纹肌溶解症的风险。其他他汀类药物，例如瑞舒伐他汀，也已证实，同时使用他汀类药物和乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 抑制剂（例如艾尔巴韦和格拉瑞韦）会增加这些他汀类药物的血浆浓度。然而，还需要进一步的证据，但可能需要调整辛伐他汀的剂量。其他受此多态性影响的他汀类药物包括氟伐他汀和阿托伐他汀。
在人体口服¹⁴C标记的辛伐他汀后，13%的剂量经尿液排出，60%经粪便排出。
大鼠研究表明，当给予放射性标记的辛伐他汀时，辛伐他汀衍生的放射性物质可以穿过血脑屏障。
辛伐他汀及其β-羟基酸代谢物均与人血浆蛋白高度结合（约95%）。大鼠研究表明，当给予放射性标记的辛伐他汀时，辛伐他汀衍生的放射性物质能够穿过血脑屏障。
/乳汁/ 目前尚不清楚辛伐他汀是否会分布到人乳中……。
在人体口服¹⁴C标记的辛伐他汀后，13%的剂量经尿液排出，60%经粪便排出。血浆中总放射性物质（辛伐他汀加¹⁴C代谢物）的浓度在给药后4小时达到峰值，并迅速下降，到给药后12小时降至峰值的约10%。由于辛伐他汀在肝脏中经历广泛的首过代谢，其进入全身循环的生物利用度较低（<5%）。
本研究对雄性大鼠连续21天每日口服10 mg/kg剂量的¹⁴C-辛伐他汀后，研究了其吸收、分布和排泄情况。每次给药后1小时，血浆中¹⁴C-辛伐他汀的浓度在给药期间及重复给药后均未升高。末次给药后的放射性水平-时间曲线与首次给药后的曲线相似。末次给药后96小时内，尿液和粪便中放射性物质的累积排泄量分别占总剂量的9.0%和91.4%。末次给药后，放射性物质主要集中于胃肠道、肝脏和肾脏。其分布模式与单次给药后的分布模式相似。连续口服(14)C-辛伐他汀后，大鼠组织中未见药物及其代谢物的蓄积。在妊娠和哺乳期大鼠单次口服(14)C-辛伐他汀后，研究了放射性物质的胎盘转运和乳汁排泄情况。妊娠第12天和第18天大鼠的全身放射自显影图显示，放射性物质在胎儿体内分布较少且迅速清除。妊娠第18天，胎盘、羊水和胎儿组织中的放射性浓度几乎等于或低于母体血浆中的浓度。转入胎儿的放射性量约为口服剂量的0.02%。乳汁中放射性物质的浓度约为母体血浆中放射性物质浓度的20-54%。
有关辛伐他汀（共6项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
辛伐他汀以无活性的内酯衍生物形式给药，然后在肠壁、肝脏和血浆中通过自发化学转化和非特异性羧酸酯酶介导的酶促水解，代谢活化为β-羟基酸形式。肝脏中的氧化代谢主要由CYP3A4和CYP3A5介导，其余代谢则通过CYP2C8和CYP2C9进行。辛伐他汀的主要活性代谢物是β-羟基酸代谢物及其6'-羟基、6'-羟甲基和6'-亚甲基衍生物。 CYP3A5基因的多态性已被证实会影响辛伐他汀的体内分布，并可能为辛伐他汀体内分布和药代动力学的个体差异提供合理的解释。
人血浆中辛伐他汀的主要活性代谢物是辛伐他汀β-羟基酸及其6'-羟基、6'-羟甲基和6'-亚甲基衍生物。
已知的辛伐他汀人体代谢物包括6'-α-羟基辛伐他汀、6'-亚甲基和3',5'-二氢二醇。
在肝脏中，辛伐他汀是CYP3A4的底物。辛伐他汀的主要活性代谢物是 6'-羟基酸代谢物及其 6'-羟基、6'-羟甲基和 6'-亚甲基衍生物。
消除途径：在人体口服 14C 标记的辛伐他汀后，13% 的剂量经尿液排出，60% 经粪便排出。
半衰期：3 小时

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生物半衰期
4.85 小时

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- 吸收：
1. 口服生物利用度：辛伐他汀 的口服生物利用度较低（约 5%），这是由于其广泛的首过肝脏代谢所致[1]。
- 代谢：
1. 细胞色素 P450：主要通过 CYP3A4 代谢为活性代谢物（例如辛伐他汀酸），这些活性代谢物有助于HMG-CoA还原酶抑制[5]
- 半衰期：
1. 血浆半衰期：母体化合物约为2小时；活性代谢物的半衰期约为19小时[1]
- 排泄：
1. 胆汁排泄：约60%的剂量经粪便排泄；约13%经尿液排泄[1]

毒性概述
识别和用途：辛伐他汀是一种降胆固醇药物和羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。人体暴露和毒性：辛伐他汀偶可引起肌病，表现为肌肉疼痛、压痛或无力，肌酸激酶水平超过正常上限的十倍。肌病有时表现为横纹肌溶解，伴或不伴肌红蛋白尿引起的急性肾功能衰竭，罕见死亡病例。血浆中他汀类药物活性水平高会增加肌病风险。肌病易感因素包括高龄（≥65岁）、女性、未控制的甲状腺功能减退症和肾功能损害。虽然肌病（包括横纹肌溶解）是所有他汀类药物的已知不良反应，但研究表明，服用较高剂量辛伐他汀的患者发生肌肉损伤的风险可能高于服用较低剂量辛伐他汀的患者，也可能高于服用其他他汀类药物的患者。动物实验：小鼠单次口服9 g/m²剂量后出现显著致死。大鼠和犬分别接受30 g/m²和100 g/m²剂量治疗后未观察到致死现象。啮齿动物未观察到特异性诊断体征。在这些剂量下，犬仅出现呕吐和黏液便。临床正常的犬接受辛伐他汀治疗14周（剂量为180 mg/kg/天）后出现视神经变性，该剂量产生的平均血浆药物浓度约为人类服用80 mg/天时平均血浆药物浓度的12倍。雌性大鼠分别接受50 mg/kg/天和100 mg/kg/天剂量治疗两年后出现白内障，犬分别在接受90 mg/kg/天剂量治疗三个月后以及接受50 mg/kg/天剂量治疗两年后出现白内障。雌性大鼠服用辛伐他汀2年后，甲状腺滤泡腺瘤的发生率增加。小鼠每日分别接受25、100和400 mg/kg剂量的辛伐他汀治疗72周后，每日接受400 mg/kg剂量的雌性小鼠以及每日接受100和400 mg/kg剂量的雄性小鼠的肝癌发生率均增加。雄性小鼠的肝癌发生率最高，达90%。每日接受100和400 mg/kg剂量的雌性小鼠的肝腺瘤发生率也增加。无论性别，每日接受100和400 mg/kg剂量的小鼠的肺腺瘤发生率均增加；每日接受400 mg/kg剂量的小鼠的哈氏腺（啮齿动物眼部腺体）腺瘤发生率也增加。本研究中，每日接受25 mg/kg剂量的小鼠未观察到致瘤作用。在以360 mg/kg/天剂量服用辛伐他汀的犬中观察到中枢神经系统血管病变，其特征为血管周围出血和水肿、血管周围间隙单核细胞浸润、血管周围纤维蛋白沉积以及小血管坏死。在接受辛伐他汀25 mg/kg/天治疗34周的雄性大鼠中观察到生育力下降。在随后一项使用相同剂量治疗11周（涵盖大鼠整个精子发生周期，包括附睾成熟）的研究中未观察到此效应。两项研究均未观察到睾丸的显微镜下变化。在大鼠中，以180 mg/kg/天剂量服用辛伐他汀时观察到生精小管变性。在体外微生物诱变剂（Ames）试验中，使用经或未经大鼠或小鼠肝脏代谢活化的鼠伤寒沙门氏菌突变株，在碱性洗脱试验中，使用大鼠肝细胞，在V-79哺乳动物细胞正向突变研究中，在仓鼠卵巢细胞染色体畸变研究中，以及在体内小鼠骨髓染色体畸变试验中，辛伐他汀均未表现出致突变性。
辛伐他汀是一种前药，其六元内酯环在体内水解生成β,δ-二羟基酸，这是一种活性代谢物，其结构与HMG-CoA（羟甲基戊二酰辅酶A）相似。水解后，辛伐他汀与HMG-CoA竞争HMG-CoA还原酶（一种肝微粒体酶）。干扰该酶的活性会减少甲羟戊酸（胆固醇的前体）的含量。

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肝毒性
长期服用辛伐他汀的患者中，高达 5% 的人在治疗期间可能会出现血清 ALT 水平轻度升高，但仅有 1% 至 2% 的患者会出现确诊的 ALT 水平升高至正常值上限 (ULN) 三倍以上的情况。即使继续治疗，这些异常通常也无症状且可自行消退。服用较高剂量辛伐他汀（每日 40 和 80 毫克）的患者中，ALT 升高更为常见。在多项研究中，每日服用 10 和 20 毫克辛伐他汀的患者中，ALT 升高的发生率并不高于安慰剂组。辛伐他汀引起的临床明显肝损伤较为罕见。肝病症状出现的潜伏期通常为 1 周至 3 年，但大多数病例的潜伏期为 1 至 6 个月。损伤模式多样，已报道的损伤类型包括肝细胞型、胆汁淤积型或混合型。发热和皮疹等免疫过敏症状并不常见。曾有报道辛伐他汀治疗相关的自身免疫性肝炎样综合征个案，其中一些病例停药后未能完全逆转，最终发展为慢性肝炎，需要长期免疫抑制治疗。然而，大多数病例可在1至3个月内恢复。罕见的急性肝衰竭和死亡病例也与辛伐他汀有关。但鉴于辛伐他汀的广泛应用，临床上明显的肝损伤极其罕见，估计发生率为每10万患者年暴露量1例。
可能性评分：A（众所周知但罕见的临床明显肝损伤原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于辛伐他汀在哺乳期使用的相关已发表信息。由于担心会扰乱婴儿的脂质代谢，共识是哺乳期不应使用辛伐他汀。然而，也有人认为，家族性高胆固醇血症纯合子患儿从1岁开始接受他汀类药物治疗，他汀类药物的口服生物利用度低，对母乳喂养婴儿的风险较低，尤其是瑞舒伐他汀和普伐他汀。[1]在获得更多数据之前，尤其是在哺乳新生儿或早产儿期间，可能更倾向于选择其他药物。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
辛伐他汀及其β-羟基酸代谢物均与人血浆蛋白高度结合（约95%）。

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药物相互作用
他汀类药物广泛用于治疗器官移植后高脂血症患者。我们报告了一例心脏移植患者，该患者在从普伐他汀换用辛伐他汀后出现严重横纹肌溶解和急性肾功能衰竭。该患者同时服用的其他药物包括环孢素A和地尔硫卓。与普伐他汀不同，辛伐他汀（以及其他他汀类药物）的代谢和组织浓度会受到这些药物的显著影响。……
强效CYP3A4抑制剂：辛伐他汀与几种其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，是CYP3A4的底物。辛伐他汀由CYP3A4代谢，但本身不具有CYP3A4抑制活性；因此，预计它不会影响其他经CYP3A4代谢的药物的血浆浓度。血浆中HMG-CoA还原酶抑制活性的升高会增加肌病和横纹肌溶解的风险，尤其是在服用较高剂量辛伐他汀时。禁止同时使用标明对CYP3A4具有强效抑制作用的药物。如果必须使用伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、红霉素、克拉霉素或泰利霉素进行治疗，则在治疗期间必须暂停辛伐他汀治疗。
在一项研究中，地高辛与辛伐他汀同时服用导致血浆中地高辛浓度略有升高。服用地高辛的患者在开始服用辛伐他汀时应接受适当的监测。
同时服用胺碘酮、决奈达隆、雷诺嗪或钙通道阻滞剂（如维拉帕米、地尔硫卓或氨氯地平）会增加肌病（包括横纹肌溶解症）的风险。
有关辛伐他汀的更多药物相互作用（完整）数据（共19项），请访问HSDB记录页面。

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非人类毒性值
LD50 大鼠（雌性）皮下注射 672 mg/kg
LD50 大鼠（雄性）皮下注射 1088 mg/kg
LD50 大鼠（雄性）腹腔注射 898 mg/kg
LD50 大鼠（雌性）腹腔注射 705 mg/kg
有关辛伐他汀的更多非人类毒性值（完整）数据（共13项），请访问HSDB记录页。

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- 肝毒性：
1. 大鼠研究：长期服用辛伐他汀（20–40 mg/kg/天，持续30天）可升高血清ALT/AST水平和肝脏脂质过氧化，与柚皮苷联合用药可逆转此作用[7]
- 肌病风险：
1. 药物相互作用：与CYP3A4抑制剂（例如环孢素）合用可升高血浆辛伐他汀水平，增加横纹肌溶解的风险[5]
- 致癌性：
1. 小鼠研究：高剂量辛伐他汀（400 mg/kg/天）可增加小鼠肝腺瘤/癌的发生率，这可能是由于过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激活所致[1]

[1]. Mechanism of action and biological profile of HMG CoA reductase inhibitors. A new therapeutic alternative. Drugs, 1988. 36 Suppl 3: p. 72-82.

[2]. The HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholesterolemic animals. Nat Med, 2000. 6(9): p. 1004-10.

[3]. A novel anti-inflammatory role for simvastatin in inflammatory arthritis. J Immunol. 2003 Feb 1;170(3):1524-30.

[4]. Preventive effect of MK-733 (simvastatin), an inhibitor of HMG-CoA reductase, on hypercholesterolemia and atherosclerosis induced by cholesterol feeding in rabbits. Jpn J Pharmacol. 1989 Jan;49(1):125-33.

[5]. Comparative effects of simvastatin (MK-733) and CS-514 on hypercholesterolemia induced by cholesterol feeding in rabbits. Biochim Biophys Acta. 1990 Feb 23;1042(3):365-73.

[6]. Statins reduce inflammation in atheroma of nonhuman primates independent of effects on serum cholesterol. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002 Sep 1;22(9):1452-8.

[7]. Differential effects of simvastatin and CS-514 on expression of Alzheimer’s disease-related genes in human astrocytes and neuronal cells. J Lipid Res. 2009 Oct; 50(10): 2095-2102.

[8]. Pretreatment Donors after Circulatory Death with Simvastatin Alleviates Liver Ischemia Reperfusion Injury through a KLF2-Dependent Mechanism in Rat. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:3861914.

[9]. Statins reduce human blood-brain barrier permeability and restrict leukocyte migration: relevance to multiple sclerosis. Ann Neurol. 2006 Jul;60(1):45-55.

[10]. Advances in the discovery of exosome inhibitors in cancer. J Enzyme Inhib Med Chem. 2020;35(1):1322-1330.

治疗用途
降胆固醇药物；羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册库和结果数据库，收录了全球范围内由公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案的摘要信息，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；以及其他健康网站相关信息的链接，例如 NLM 的 MedlinePlus（用于提供患者健康信息）和 PubMed（用于提供医学领域学术文章的引文和摘要）。辛伐他汀已收录于数据库中。
舒降之（Zocor）适用于初潮后至少一年、年龄在10-17岁之间的杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）青少年，作为饮食疗法的辅助治疗，以降低总胆固醇（总胆固醇）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白B（Apo B）水平。前提是，在充分尝试饮食疗法后，患者仍存在以下情况：LDL-C ≥ 190 mg/dL；或 LDL-C ≥ 160 mg/dL，且有早发性心血管疾病（CVD）家族史，或存在两种或两种以上其他CVD危险因素。儿童和青少年患者的最低治疗目标是使平均LDL-C < 130 mg/dL。目前尚未确定开始降脂治疗以降低成年期出现症状性冠状动脉疾病（CAD）风险的最佳年龄。 /美国产品标签包含/
Zocor适用于：降低原发性高脂血症（Fredrickson IIa型，杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常（Fredrickson IIb型）患者的总胆固醇（总胆固醇）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白B（Apo B）和甘油三酯（TG），并升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）；降低高甘油三酯血症（Fredrickson IV型高脂血症）患者的甘油三酯（TG）；降低原发性β脂蛋白异常血症（Fredrickson III型高脂血症）患者的甘油三酯（TG）和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）。对于纯合子家族性高胆固醇血症 (HoFH) 患者，可降低总胆固醇 (Total-C) 和低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平，作为其他降脂治疗（例如，LDL 血浆置换）的辅助治疗，或在无法进行此类治疗时使用。
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药物警告
Zocor 禁用于妊娠期或可能妊娠的女性。降脂药物在妊娠期间无效，因为胆固醇及其衍生物是胎儿正常发育所必需的。动脉粥样硬化是一个慢性过程，妊娠期间停用降脂药物对原发性高胆固醇血症治疗的长期疗效影响甚微。……正常妊娠期间血清胆固醇和甘油三酯水平升高，胆固醇或胆固醇衍生物对胎儿发育至关重要。由于他汀类药物会降低胆固醇的合成，并可能降低其他源自胆固醇的生物活性物质的合成，因此，孕妇服用舒降之（Zocor）可能会对胎儿造成伤害。如果在妊娠期间服用舒降之，或患者在服用该药期间怀孕，应告知患者该药对胎儿的潜在危害。
葡萄柚汁含有一种或多种抑制CYP3A4的成分，可增加经CYP3A4代谢的药物的血浆浓度。通常饮用量（每日一杯250毫升）的影响很小（通过浓度-时间曲线下面积测定，活性血浆HMG-CoA还原酶抑制活性增加13%），且无临床意义。然而，由于较大剂量的葡萄柚汁会显著增加血浆HMG-CoA还原酶抑制活性，因此在服用辛伐他汀期间应避免饮用葡萄柚汁。
目前尚不清楚辛伐他汀是否会分泌到人乳中。由于同类药物中的少量成分会分泌到母乳中，且可能对哺乳婴儿造成严重不良反应，因此服用辛伐他汀的妇女不应哺乳。应权衡药物对母亲的重要性，决定是停止哺乳还是停止用药。
由于高龄（≥65岁）是肌病（包括横纹肌溶解症）的易感因素，因此老年人服用舒降之（Zocor）时应谨慎。在一项接受辛伐他汀 80 mg/天治疗的临床试验中，与 65 岁以下患者相比，≥65 岁患者发生肌病（包括横纹肌溶解症）的风险增加。
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药效学
辛伐他汀是一种口服降脂药，可抑制 HMG-CoA 还原酶。它用于降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)、载脂蛋白 B (apoB)、非高密度脂蛋白胆固醇 (非 HDL-C) 和甘油三酯 (TG) 的血浆浓度，同时升高高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 的血浆浓度。血浆中高 LDL-C、低 HDL-C 和高 TG 浓度与动脉粥样硬化和心血管疾病风险增加相关。总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的比值是冠状动脉疾病的强预测因子，高比值与更高的患病风险相关。HDL-C水平升高与心血管风险降低相关。瑞舒伐他汀通过降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平，并升高HDL-C水平，从而降低心血管疾病的发病率和死亡率。胆固醇水平升高，尤其是低密度脂蛋白（LDL）水平升高，是心血管疾病（CVD）发生的重要危险因素。多项里程碑式的研究表明，使用他汀类药物来降低LDL水平可显著降低CVD的发生风险和全因死亡率。由于他汀类药物能够降低包括致命性和非致命性CVD在内的全因死亡率，并减少心脏病发作后进行血管重建或血管成形术的需求，因此被认为是一种经济有效的CVD治疗选择。证据表明，即使对于低风险人群（5年内发生重大血管事件的风险<10%），他汀类药物也能使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）每降低1 mmol/L，主要心血管事件（心脏病发作、中风、冠状动脉血运重建和冠心病死亡）的相对风险降低20%-22%，且无明显副作用或风险。骨骼肌效应 辛伐他汀偶可引起肌病，表现为肌肉疼痛、压痛或无力，肌酸激酶（CK）水平超过正常值上限（ULN）的10倍。肌病有时表现为横纹肌溶解，伴或不伴肌红蛋白尿引起的急性肾功能衰竭，罕见死亡病例。肌病的易感因素包括高龄（≥65岁）、女性、未控制的甲状腺功能减退症和肾功能损害。中国患者发生肌病的风险也可能增加。大多数情况下，及时停药后，肌肉症状和CK升高均可消退。在一项包含 41,413 例患者的临床试验数据库中，每日服用 20 mg 和 40 mg 辛伐他汀时，肌病发生率分别约为 0.03% 和 0.08%。而每日服用 80 mg 辛伐他汀时，肌病风险（0.61%）明显高于较低剂量组。因此，建议仅在长期（例如 12 个月或更长时间）服用 80 mg 辛伐他汀且无肌肉毒性证据的患者中使用 80 mg 剂量的辛伐他汀。此外，已稳定服用 80 mg 辛伐他汀的患者应密切监测肌肉毒性证据；如果需要开始服用与辛伐他汀存在禁忌或剂量上限的相互作用药物，则应将患者换用其他药物相互作用可能性较小的他汀类药物。辛伐他汀治疗期间，若同时服用非诺贝特、烟酸、吉非贝齐、环孢素等相互作用药物以及强效CYP3A4酶抑制剂，肌病风险可能增加。已有报道，HMG-CoA还原酶抑制剂与秋水仙碱合用时可引起肌病，包括横纹肌溶解症，因此，同时服用这两种药物时应谨慎。肝酶异常 临床研究中，约1%接受辛伐他汀治疗的患者出现血清转氨酶持续升高（超过正常值上限3倍）。当这些患者中断或停止药物治疗后，转氨酶水平通常会缓慢下降至治疗前水平。转氨酶升高与黄疸或其他临床体征或症状无关。在斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究 (4S) 中，研究期间转氨酶升高超过正常值上限 3 倍的患者人数，辛伐他汀组和安慰剂组之间无显著差异（14 例 [0.7%] vs. 12 例 [0.6%]）。研究第一年，辛伐他汀组单次丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高至正常值上限 3 倍的发生率显著高于安慰剂组（20 例 vs. 8 例，p=0.023），但此后两组间无显著差异。在心脏保护研究 (HPS) 中，20,536 名患者被随机分配接受辛伐他汀 40 mg/天或安慰剂治疗，辛伐他汀治疗组和安慰剂组转氨酶升高（经复测确认超过正常值上限 3 倍）的发生率分别为 0.21% (n=21) 和 0.09% (n=9)。 内分泌影响 已有报道称，HMG-CoA还原酶抑制剂（包括辛伐他汀）可导致糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖水平升高。尽管胆固醇是所有类固醇激素的前体，但辛伐他汀的研究表明，该药物对类固醇生成没有临床影响。辛伐他汀不会增加胆结石的形成，因此预计不会增加胆结石的发生率。

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- 作用机制：
1. 双重作用：辛伐他汀通过HMG-CoA还原酶抑制胆固醇生物合成，并通过Akt/eNOS激活促进血管生成/血管舒张[2]
2. KLF2依赖性保护：在肝脏缺血再灌注损伤中，辛伐他汀上调KLF2，从而转录激活抗炎和细胞保护基因（例如eNOS、HO-1）[8]
- 适应症：
1. 主要用途：治疗高胆固醇血症，以降低LDL-C和心血管风险[1]
2. 超适应症用途：卒中后的神经保护、类风湿性关节炎的抗炎治疗以及减轻多发性硬化症患者的血脑屏障通透性[3,9]
- FDA警告：
1. 肌肉毒性：存在肌病/横纹肌溶解的风险，尤其是在高剂量或与CYP3A4抑制剂合用时[1]

C25H38O5

418.57

418.271

C, 71.74; H, 9.15; O, 19.11

79902-63-9

Simvastatin-d6;1002347-71-8;Simvastatin-d11;1002347-74-1;Simvastatin-d3;1002347-61-6; 139893-43-9 (ammonium); 79902-63-9 (free); 101314-97-0 (sodium)

54454

White to off-white crystalline powder from n-butyl chloride + hexane

1.1±0.1 g/cm3

564.9±50.0 °C at 760 mmHg

139 °C

184.8±23.6 °C

0.0±3.5 mmHg at 25°C

1.530

4.41

72.83

1

5

7

30

706

7

O([C@H]1C[C@@H](C)C=C2C=C[C@@H]([C@@H]([C@@H]12)CC[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)C)C(=O)C(C)(C)CC

RYMZZMVNJRMUDD-OVOOIQHOSA-N

InChI=1S/C25H38O5/c1-6-25(4,5)24(28)30-21-12-15(2)11-17-8-7-16(3)20(23(17)21)10-9-19-13-18(26)14-22(27)29-19/h7-8,11,15-16,18-21,23,26H,6,9-10,12-14H2,1-5H3/t15-,16-,18+,19+,20-,21-,23?/m0/s1

(1S,3R,7S,8S)-8-(2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl)-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl 2,2-dimethylbutanoate

MK-0733, MK 0733, MK0733, Zocor; Synvinolin; MK 733; Sinvacor; MK-733; MK733; Simvastatin; Denan; Lipex;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (5.97 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.97 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清乙醇储备液加入到 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 5 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.97 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 EtOH 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

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配方 6 中的溶解度: 2% DMSO+30% PEG 300+5% Tween80+ddH2O:10 mg/mL

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配方 7 中的溶解度: 10 mg/mL (23.89 mM) in 50% PEG300 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。