| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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LXE408 是一种新型、高效、口服具有生物活性的非竞争性动质体选择性蛋白酶体抑制剂，对杜氏利什曼原虫蛋白酶体的 IC50 为 0.04 μM，对杜氏利什曼原虫的 EC50 为 0.04 μM。LXE408 具有治疗内脏利什曼病的潜力。
| 靶点 |
Kinetoplastid 20S proteasome (selective, non-competitive inhibitor).
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| 体外研究 (In Vitro) |
LXE408（化合物 1）能够与蛋白酶体形成三元复合物，从而占据其结合口袋。LXE408 穿过血脑屏障的能力有限（小鼠脑/血浆 AUC 比值 = 0.03），并且在手动膜片钳研究中对 hERG 通道没有抑制作用（IC50>30 μM）[1]。
LXE408（化合物 1）能够与蛋白酶体形成三元复合物并占据其结合口袋，这与经典的蛋白酶体抑制剂不同。它对杜氏利什曼原虫蛋白酶体的 IC50 为 0.04 uM，对杜氏利什曼原虫无鞭毛体的 EC50 也为 0.04 uM。LXE408 穿过血脑屏障的能力有限（小鼠脑/血浆 AUC 比值为 0.03），并且在手动膜片钳实验中对 hERG 通道没有抑制作用（IC50 > 30 uM），表明其具有良好的心脏安全性。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
LXE408（化合物 1；0.3-10 mg/kg；口服；每日两次，连续 8 天）能以剂量依赖的方式显著降低肝脏中的寄生虫负荷[1]。LXE408（1、3、10、20 mg/kg；口服；每日两次；连续 10 天）能有效治愈感染利什曼原虫（Le. major）的 BALB/c 小鼠尾根部附近的寄生虫引起的皮肤损伤[1]。LXE408（5 mg/kg 静脉注射和 20 mg/kg 口服）在小鼠体内的半衰期（T1/2）为 3.3 小时。LXE408（3 mg/kg 静脉注射和 10 mg/kg 口服）在雄性 Sprague-Dawley 大鼠体内的半衰期（T1/2）为 3.8 小时，清除率（CL）为 2.1 mL/min·kg，稳态分布容积（Vss）为 0.53 L/kg[1]。 LXE408（0.3 mg/kg 静脉注射和 1.0 mg/kg 口服）在雄性比格犬中显示 T1/2 为 3.8 小时。LXE408（0.3 mg/kg 静脉注射和 10 mg/kg 口服）在雄性食蟹猴中 T1/2 为 9.7 小时 [1]。
体内实验表明，LXE408（0.3-10 mg/kg；口服；每日两次，连续8天）能以剂量依赖的方式显著降低肝脏中的寄生虫负荷。在1 mg/kg和10 mg/kg剂量下，肝脏中的寄生虫负荷分别降低了95%和99.84%以上。LXE408（1、3、10、20 mg/kg；口服；每日两次，连续10天）能有效治愈感染利什曼原虫的BALB/c小鼠尾根部附近的皮肤损伤。 |
| 酶活实验 |
检测方法：体外蛋白酶体抑制试验（动质体与宿主）。实验方案：纯化利什曼原虫和人细胞的20S蛋白酶体。将蛋白酶体（2 nM）与LXE408（0-1000 nM）和荧光底物（例如Suc-LLVY-AMC）在检测缓冲液中孵育。使用荧光酶标仪（激发波长360 nm，发射波长460 nm）在60分钟内测量游离AMC的释放量。计算两种酶的IC50值以确定选择性。
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| 细胞实验 |
细胞：利什曼原虫感染的巨噬细胞。实验方案：将小鼠腹腔巨噬细胞与利什曼原虫前鞭毛体（10:1比例）混合感染4小时。洗涤去除细胞外寄生虫后，将细胞置于含LXE408（0.1-1000 nM）的培养基中孵育48-72小时。然后固定细胞，用吉姆萨染色，并在显微镜下计数每100个巨噬细胞中的无鞭毛体数量。计算EC50值。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：感染杜氏乳杆菌的雌性 balb/c（Bagg ALBino）小鼠（6-8 周龄）[1]
剂量：0.3、1、3、10 mg/kg 给药途径：口服；每日两次，持续 8 天 实验结果：在 1 mg/kg 和 10 mg/kg 剂量下，肝脏中的寄生虫负荷分别减少了 95% 和 >99.84%。 动物/疾病模型： balb/c（Bagg ALBino）小鼠[1] 剂量： 5 mg/kg 静脉注射和 20 mg/kg 口服（药代动力学/PK/PK 分析） 给药途径： 静脉注射或口服 实验结果： T1/2 为 3.3 小时（小时），CL 为 2.3 mL/min·kg，小鼠的 Vss 为 0.63 L/kg。 动物模型：感染杜氏利什曼原虫（L. donovani）或大利什曼原虫（L. major）的BALB/c小鼠。实验方案：内脏利什曼病（VL）模型：将2×10⁷个杜氏利什曼原虫无鞭毛体静脉注射感染6-8周龄雌性BALB/c小鼠。口服LXE408（0.3-10 mg/kg），每日两次，持续8天。通过有限稀释培养或qPCR检测寄生虫DNA来测定肝脏寄生虫负荷。皮肤利什曼病模型：将大利什曼原虫皮下注射到小鼠尾根部。口服LXE408，每日两次，持续10天；每周测量病灶大小。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
小鼠静脉注射LXE408（5 mg/kg）后，其半衰期（T1/2）为3.3小时。雄性Sprague-Dawley大鼠（静脉注射3 mg/kg）的T1/2为3.8小时，清除率（CL）为2.1 mL/min·kg，稳态分布容积（Vss）为0.53 L/kg。雄性比格犬（静脉注射0.3 mg/kg）的T1/2为3.8小时。雄性食蟹猴（静脉注射0.3 mg/kg）的T1/2为9.7小时。口服生物利用度因物种而异。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
手动膜片钳实验表明，LXE408 对 hERG 通道无抑制作用（IC50 > 30 μM），提示其具有良好的心脏安全性。虽然未报告其他具体的毒性数据，但作为一种蛋白酶体抑制剂，它可能具有一些该类药物特有的毒性作用。该化合物穿过血脑屏障的能力较低（AUC 比值为 0.03），这可能降低中枢神经系统副作用，但也可能限制其用于治疗中枢神经系统局限性疾病。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
LXE408 是一种治疗内脏利什曼病的新型药物。它的独特之处在于，它以非竞争性方式靶向动质体蛋白酶体，并结合于一个不同于经典蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）活性位点的口袋。这种选择性结合解释了它对人蛋白酶体无活性以及对寄生虫的选择性。该化合物已在小鼠内脏利什曼病和皮肤利什曼病模型中显示出疗效。
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| 分子式 |
C23H18FN7O2
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|---|---|
| 分子量 |
443.4331
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| 精确质量 |
443.15
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| CAS号 |
1799330-15-6
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| PubChem CID |
118162630
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| LogP |
3.2
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| tPSA |
111
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
33
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| 分子复杂度/Complexity |
702
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1C1N=C2N=C([H])C(C3=C(C([H])([H])[H])C([H])=C([H])C([H])=N3)=C([H])N2N=1)N([H])C(C1=C(C([H])([H])[H])N=C(C([H])([H])[H])O1)=O
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| InChi Key |
GNVVPYCWVLCWKV-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H18FN7O2/c1-12-5-4-8-25-19(12)15-10-26-23-29-21(30-31(23)11-15)17-9-16(6-7-18(17)24)28-22(32)20-13(2)27-14(3)33-20/h4-11H,1-3H3,(H,28,32)
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| 化学名 |
N-[4-fluoro-3-[6-(3-methylpyridin-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl]phenyl]-2,4-dimethyl-1,3-oxazole-5-carboxamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~16.67 mg/mL (~37.59 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 0.62 mg/mL (1.40 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 6.2 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 0.62 mg/mL (1.40 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 6.2 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 0.62 mg/mL (1.40 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2551 mL | 11.2757 mL | 22.5515 mL | |
| 5 mM | 0.4510 mL | 2.2551 mL | 4.5103 mL | |
| 10 mM | 0.2255 mL | 1.1276 mL | 2.2551 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
AOH-1996
hMAO-B-IN-3
Flupyrimin
阿曲库铵
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