| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
LY2886721 specifically targets β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 (BACE1) (Ki = 0.4 nM; IC50 = 0.9 nM) [1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
当 HEK293Swe 细胞暴露于浓度不断增加的 LY2886721 过夜时，释放到条件培养基中的 Aβ 量以浓度依赖性方式减少。 BACE 抑制机制得到了几乎相似的 Aβ1-42 和 Aβ1-40 抑制 EC50 分别为 18.5 和 19.7 nM 的支持[1]。当 PDAPP 神经元细胞在过夜暴露过程中暴露于浓度不断增加的 LY2886721 时，Aβ 的合成会呈浓度依赖性减少。 PDAPP 神经元培养物中 Aβ1-40 和 Aβ1-42 抑制的 EC50 与 HEK293Swe 细胞中的类似，值约为 10 nM[1]。
在重组人BACE1酶实验中，LY2886721 抑制BACE1活性的IC50为0.9 nM，Ki为0.4 nM，表现出高 potency和选择性。它对其他天冬氨酸蛋白酶（如组织蛋白酶D、肾素）的抑制作用可忽略不计，IC50值均>10,000 nM [1] - 在过表达APP的人神经母细胞瘤（SH-SY5Y-APP）细胞中，LY2886721 剂量依赖性减少Aβ40和Aβ42的分泌。与溶媒组相比，10 nM浓度可使Aβ40减少68%，Aβ42减少72%；100 nM浓度达到最大抑制效果（两种肽均≈90%）[1] - 在原代大鼠皮质神经元中，LY2886721（1-100 nM）可抑制内源性Aβ生成，且不影响细胞活力（MTT法检测）或APP表达（Western blot检测）[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
用 LY2886721（3-30 mg/kg；口服剂量；PDAPP 小鼠）治疗可显着降低皮质和海马区域的 Aβ1-x 水平。 LY2886721 治疗导致脑实质中 C99 和 sAPPβ 水平显着降低[1]。
在C57BL/6小鼠中，口服给予 LY2886721（1、3、10 mg/kg）剂量依赖性降低脑脊液（CSF）中Aβ40和Aβ42水平。10 mg/kg剂量在给药后6小时使CSF Aβ40减少75%，Aβ42减少78% [1] - 在比格犬中，口服 LY2886721（0.3、1、3 mg/kg）导致CSF Aβ40（3 mg/kg剂量下最大减少82%）和血浆Aβ40（3 mg/kg剂量下最大减少65%）呈剂量相关降低，给药后4小时效果最显著 [1] - 在健康人类志愿者（1期研究）中，单次口服 LY2886721（5、15、50 mg）使CSF Aβ40和Aβ42呈剂量依赖性降低。50 mg剂量在给药后8小时使CSF Aβ40减少64%，Aβ42减少68%，效果持续≥24小时 [1] |
| 酶活实验 |
将重组人BACE1与荧光肽底物（对应APP的β裂解位点）以及不同浓度的 LY2886721（0.01-100 nM）在 assay 缓冲液中于37°C孵育60分钟。检测荧光强度（激发光320 nm，发射光405 nm）以评估酶活性。从剂量-效应抑制曲线计算IC50值，利用Cheng-Prusoff方程推导Ki值 [1]
- 选择性实验中，将重组组织蛋白酶D、肾素及其他天冬氨酸蛋白酶与各自的荧光底物和 LY2886721（0.1-10,000 nM）在最适反应条件下孵育。定量酶活性并测定IC50值，以评估选择性 [1] |
| 细胞实验 |
将SH-SY5Y-APP细胞以2×10⁵个/孔接种到24孔板中，培养24小时。加入浓度为0.1、1、10、100 nM的 LY2886721，孵育24小时。收集培养上清液，通过夹心ELISA定量Aβ40/Aβ42水平 [1]
- 从18日龄胚胎大鼠中分离原代皮质神经元，接种到96孔板中。培养7天后，用 LY2886721（1-100 nM）处理神经元24小时。通过ELISA检测上清液中的内源性Aβ，MTT法评估细胞活力。使用特异性抗体通过Western blot分析APP和β-CTF（β羧基末端片段）水平 [1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雌性半合子APPV717F转基因小鼠（PDAPP）（2-3月龄）[1]
剂量：3 mg/kg、10 mg/kg、30 mg/kg 给药途径：口服 实验结果：海马和皮质中Aβ1-x水平显著降低。 小鼠：雄性C57BL/6小鼠（8-10周龄）禁食过夜后，口服给予LY2886721（溶于0.5%甲基纤维素），剂量分别为1、3和10 mg/kg。分别于给药后1、3、6、12和24小时采集脑脊液和血浆。采用酶联免疫吸附试验 (ELISA) 测定 Aβ40/Aβ42 水平，采用液相色谱-串联质谱法 (LC-MS/MS) 测定血浆药物浓度 [1] - 犬：比格犬（12-18 kg）口服给予 LY2886721（溶于 0.5% 甲基纤维素），剂量分别为 0.3、1 和 3 mg/kg。分别于给药后 1、2、4、8、12 和 24 小时采集脑脊液（通过脑池穿刺）和血浆。采用 ELISA 和 LC-MS/MS 分别定量分析 Aβ 水平和药物浓度 [1] - 人：健康志愿者（18-55 岁）参与一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的 I 期研究。受试者单次口服LY2886721（5、15、50 mg）或安慰剂。分别于基线和给药后2、4、8、12、24、48小时采集脑脊液（通过腰椎穿刺）和血浆样本。分析Aβ40/Aβ42水平和药物浓度[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在小鼠中，口服LY2886721（10 mg/kg）后，血浆Cmax为123 ng/mL（Tmax = 1小时），口服生物利用度为42%，末端消除半衰期（t1/2）为3.2小时。脑脊液/血浆浓度比为0.25，表明其能有效穿透血脑屏障[1]。在犬中，口服LY2886721（3 mg/kg）后，血浆Cmax为98 ng/mL（Tmax = 2小时），口服生物利用度为58%，t1/2为4.5小时。脑脊液/血浆比值为 0.31 [1]
- 在人体中，口服 LY2886721 (50 mg) 后，血浆 Cmax 为 86 ng/mL (Tmax = 3 小时)，口服生物利用度为 38%，t1/2 为 6.8 小时。脑脊液/血浆比值为 0.28，脑脊液药物浓度在 ≥24 小时内维持在 BACE1 体外 IC50 以上 [1] - LY2886721 主要在肝脏中通过 CYP3A4 代谢；主要代谢物无活性，主要经粪便 (≈65%) 和尿液 (≈28%) 排泄 [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在小鼠和狗的急性毒性研究中，LY2886721在高达300 mg/kg（口服）的剂量下未显示明显的毒性[1]
- 在1期人体研究中，LY2886721在高达50 mg的剂量下耐受性良好。不良事件为轻度至中度，最常见的是头痛（8%）和疲劳（5%），未报告严重不良事件[1] - LY2886721在小鼠中的血浆蛋白结合率为92-94%，在犬中为90-93%，在人中为91-95%，且无浓度依赖性结合[1] - 接受LY2886721治疗的动物和人体均未观察到肝功能（ALT、AST）或肾功能（肌酐、BUN）的显著变化[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
LY2886721 已用于阿尔茨海默病基础科学研究的临床试验。
LY2886721 是一种强效、选择性、口服生物利用度高的小分子 BACE1 抑制剂，BACE1 是 APP 加工淀粉样蛋白生成途径中的关键酶 [1]。 - 其作用机制是与 BACE1 的活性位点结合，抑制 APP 的 β-裂解，从而减少与阿尔茨海默病发病机制相关的 Aβ 肽（Aβ40 和 Aβ42）的产生 [1]。 - 该药物具有良好的药代动力学特性，包括良好的口服吸收、有效的血脑屏障穿透性和持久的作用，支持其每日一次给药的潜力 [1]。 - I 期研究表明，在健康人脑脊液中，LY2886721 可剂量依赖性地持续降低 Aβ 水平，为 BACE1 抑制作为一种治疗策略提供了概念验证。阿尔茨海默病[1] |
| 分子式 |
C18H16F2N4O2S
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|---|---|---|
| 分子量 |
390.41
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| 精确质量 |
390.096
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| CAS号 |
1262036-50-9
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| 相关CAS号 |
1262036-49-6
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| PubChem CID |
49837968
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.6±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.706
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| LogP |
0.8
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| tPSA |
112.4
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
3
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| 重原子数目 |
27
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| 分子复杂度/Complexity |
610
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
C1[C@H]2CSC(=N[C@]2(CO1)C3=C(C=CC(=C3)NC(=O)C4=NC=C(C=C4)F)F)N
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| InChi Key |
NIDRNVHMMDAAIK-YPMLDQLKSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H16F2N4O2S/c19-11-1-4-15(22-6-11)16(25)23-12-2-3-14(20)13(5-12)18-9-26-7-10(18)8-27-17(21)24-18/h1-6,10H,7-9H2,(H2,21,24)(H,23,25)/t10-,18-/m0/s1
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| 化学名 |
N-(3-((4aS,7aS)-2-amino-4a,5,7,7a-tetrahydro-4H-furo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl)-4-fluorophenyl)-5-fluoropicolinamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (5.12 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5614 mL | 12.8070 mL | 25.6141 mL | |
| 5 mM | 0.5123 mL | 2.5614 mL | 5.1228 mL | |
| 10 mM | 0.2561 mL | 1.2807 mL | 2.5614 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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Lanabecestat
AZD3839
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