| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Metarrestin (ML246) kills the perinuclear area of PC3M-GFP-PTB cells with an IC50 of 0.39 μM[2]. In several human skeletal lineages, metarrestin (1 μM; 24 h) lowers the nuclear compartment infection rate. Metarrestin Effects: PC3M and PANC1 cell proliferation is efficiently inhibited by metarrestin (0.6 μM; 24 hours); normal fibroblasts (GM02153) are not affected by this drug [2]. PC3M and PANC1 cell proliferation is significantly inhibited by metarrestin (1 μM; 24 hours) [2]. ] had no discernible effect on the levels of the Pol I large subunits RPA194 and UBF in the HeLa, PC3M, and PANC1 cell lines. In cells, metarrestin significantly lowers 5'ETS RNA [2].
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| 体外研究 (In Vitro) |
Metarrestin (ML246) 可杀死 PC3M-GFP-PTB 细胞的核周区域，IC50 为 0.39 μM[2]。在几种人类骨骼谱系中，metarrestin（1 μM；24 小时）可降低核区室感染率。 Metarrestin 作用：metarrestin（0.6 μM；24 小时）可有效抑制 PC3M 和 PANC1 细胞增殖；正常成纤维细胞 (GM02153) 不受该药物影响 [2]。 Metarrestin（1 μM；24 小时）可显着抑制 PC3M 和 PANC1 细胞增殖 [2]。 ] 对 HeLa、PC3M 和 PANC1 细胞系中 Pol I 大亚基 RPA194 和 UBF 的水平没有明显影响。在细胞中，metarrestin 显着降低 5'ETS RNA [2]。
Metarrestin 在亚微摩尔浓度下可分解实体器官癌细胞系中的核仁周围区（PNC），文献报道的基于细胞的PNC分解IC50为0.4 µM。[1] Metarrestin 的BODIPY标记类似物（NCGC00387350）在PC3M细胞中能以3.32 µM的IC50分解PNC，并通过共聚焦显微镜观察显示其在细胞质中均匀分布。[1] 在KPC和PC3M细胞中进行摄取研究显示，暴露于1 µM或10 µM药物后，Metarrestin 的细胞内水平在40分钟内达到培养基浓度的40-100%，表明快速达到平衡。[1] 在鼠源（KPC）和人源胰腺癌细胞系中，用浓度递增的 Metarrestin 处理24小时，通过qRT-PCR检测，导致FOXA1和FOXO6 mRNA表达水平呈剂量依赖性“正常化”。[1] 将CD-1小鼠和SD大鼠的肝细胞与10 µM Metarrestin 孵育4小时，产生三种氧化代谢物，含量极低（与母体化合物相比<5%）。主要代谢物被鉴定为酮类衍生物（酮基-Metarrestin），经合成并证明在PNC分解实验中与母体化合物效力相当。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
25 mg/kg 剂量的美托司汀（ML246；5-25 mg/kg；腹腔注射；每天一次；持续六周）显示出对肺和肝脏的负担减轻（p <0.01）[2]。一顿饭; 70 ppm； 10 mg/kg）可延长 NSG PANC1 胰腺癌转移模型的寿命 [2]。 Metorrestin（5、25 mg/kg；腹腔注射；额外 4 周）可抑制卡车癌转移瘤 (PC3M) 和转移性乳腺癌 PDX 小鼠模型的生长 [2]。美托司汀（5 和 25 mg/kg；IP）的半衰期为 4.6 至 5.5 小时 [2]。
在肿瘤负荷的KPC小鼠中，通过口服灌胃给予25 mg/kg/天的 Metarrestin 治疗14天，显著降低了胰腺肿瘤中PNC结构的阳性率，从38.2%降至9.8%。[1] 单次口服25 mg/kg剂量24小时后，Metarrestin 的瘤内浓度很高，平均值为6.2 µg/g组织（相当于13 µM），远高于基于细胞的IC50值（0.4 µM）。[1] 在接受 Metarrestin 治疗的小鼠KPC肿瘤中，通过qRT-PCR检测到FOXA1和FOXO6 mRNA表达呈剂量依赖性“正常化”，并且这些基因的表达水平与瘤内药物暴露量（AUC0-24h）相关。[1] 先前在小鼠中进行的抗转移和生存研究（文中引用但未在本PK研究中详述）确定了10-25 mg/kg的有效剂量范围。[1] |
| 细胞实验 |
PNC分解实验（高内涵成像）： PNC分解实验方法先前已有描述。简言之，将癌细胞（如表达GFP标记PTB1的PC3M细胞）培养在多孔板中。用 Metarrestin 或其类似物等测试化合物处理一定时间（例如24小时）。固定后，用Hoechst 33342染色以显示细胞核。使用高通量免疫荧光显微镜成像对荧光标记的PNC结构分解进行定量。确定引起50% PNC分解的浓度（IC50）。[1]
细胞药物摄取和浓度测定： 将KPC或PC3M细胞暴露于特定浓度的 Metarrestin（例如1 µM或10 µM）培养基中。在指定时间点收集细胞。随后使用UPLC-MS/MS定量 Metarrestin 的细胞内浓度。[1] 基因表达分析（qRT-PCR）： 从处理过的细胞或组织中提取总RNA。使用逆转录酶合成cDNA。通过实时荧光定量PCR使用特异性引物定量靶基因mRNA水平（如FOXA1、FOXO6），并用参考基因（如GAPDH）进行归一化。[1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： NOD/IL2γ（null）PANC1小鼠原发肿瘤组织[2]
剂量： 5和25 mg/kg 给药途径： 腹腔注射；每日一次；持续六周 实验结果： 在25 mg/kg剂量下，肝脏（p <0.01）和肺部转移负荷均显著降低。转移性肿瘤组织和原发性肿瘤组织中核周区室的发生率也显著降低。 动物/疾病模型：雌性 balb/c (Bagg ALBino) 小鼠 [2] 剂量：5 和 25 mg/kg（药代动力学/PK/PK 分析） 给药途径：腹腔注射 实验结果：体内暴露、分布和耐受性良好，半衰期为 4.6 至 5.5 小时。 C57BL/6 小鼠单剂量药代动力学研究：Metarrestin 配制成 30% PEG-400 和 70% (20% w/v HP-β-CD 水溶液)。本研究采用单次尾静脉注射（IV）或灌胃（PO）的方式，分别以3 mg/kg（3 mL/kg给药体积）或3 mg/kg和10 mg/kg（10 mL/kg给药体积）的剂量，对6-8周龄雄性C57BL/6小鼠进行给药。在给药后多个时间点采集血液和肝脏样本（每个时间点n=3）。[1] KPC小鼠单次和多次给药药代动力学研究：荷瘤KPC小鼠（胰腺肿瘤体积100-250 mm³）接受上述制剂的Metarrestin。单次给药（SD）药代动力学研究中，采用灌胃方式给予25 mg/kg剂量。多次给药（MD）药代动力学研究中，连续14天，每日灌胃给予25 mg/kg剂量。分别于第 1 天（SD）或第 14 天（MD）按预定时间采集血液、胰腺肿瘤、脾脏和肝脏样本。给药溶液于给药当天新鲜配制。[1] 通过含药饲料进行稳态药代动力学研究：KPC 小鼠饲喂含美他瑞汀（Metarrestin）的啮齿动物饲料（配制浓度为 70 ppm，根据食物消耗量，目标剂量约为 10 mg/kg/天），持续 10 天。第 10 天，在动物继续饲喂含药饲料的情况下，每 3 小时采集一次血液和组织样本，持续 24 小时，以评估稳态浓度。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收：小鼠口服给药后，Metarrestin吸收良好。C57BL/6小鼠单次给药后，口服生物利用度大于80%。低剂量（3、10 mg/kg，口服）下达最大血浆浓度的时间（Tmax）为2小时，高剂量（25 mg/kg，口服）下达最大血浆浓度的时间（Tmax）为6小时。[1]
分布：C57BL/6小鼠静脉注射3 mg/kg剂量后，Metarrestin在稳态下表现出较大的分布容积（Vdss = 17 L/kg），表明其组织分布广泛。组织浓度显著高于血浆浓度。KPC小鼠单次口服25 mg/kg剂量后，AUC0-24h组织/血浆比值分别为：肿瘤19，脾脏33，肝脏44。经过14天多次给药（25 mg/kg/天，口服）后，这些比值分别为：肿瘤37，脾脏30，肝脏31。重复给药后，药物在组织中蓄积，MD:SD AUC0-24h比值分别为：肿瘤5.0，脾脏2.4，肝脏1.8。[1] 代谢：与小鼠和大鼠肝细胞孵育显示，Metarrestin发生氧化代谢，产生至少三种次要代谢物，其中主要代谢物为酮类衍生物。这些代谢物的丰度极低（<5%的母体化合物）。该酮类代谢物表现出与母体化合物相似的PNC解聚活性。[1] 排泄（清除率）：C57BL/6小鼠静脉注射3 mg/kg后，血浆清除率（CLp）为48 mL/min/kg，属于中等水平。 [1] 小鼠体内主要药代动力学参数：在C57BL/6小鼠（3 mg/kg 静脉注射）中：血浆清除率 (CLp) = 48 mL/min/kg，稳态分布容积 (Vdss) = 17 L/kg，末端半衰期 (t1/2) 约为5小时。在C57BL/6小鼠（3和10 mg/kg 口服）中：生物利用度 >80%，血药峰浓度 (Cmax) 分别为55.7 ng/mL和349 ng/mL，曲线下面积 (AUC0-∞) 分别为871和4790 ng·h/mL。在KPC小鼠（25 mg/kg 口服，每日一次）中：血药峰浓度 (Cmax) = 810 ng/mL，AUC0-∞ = 14,400 ng·h/mL，末端半衰期 (t1/2) = 8.5小时。在稳态下，喂食含药饲料（约10 mg/kg/天）后，平均血浆浓度约为0.2 µM，平均肿瘤浓度约为4.0 µM。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在KPC小鼠中，连续14天每日口服25 mg/kg的Metarrestin，与载体对照组相比，未观察到体重变化、活动减少或肝功能检查异常。在小鼠中，5至25 mg/kg的有效剂量范围内未观察到毒性（如前所述，参考了之前的研究）。[1]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
Metarrestin 是一种口服小分子核周区室 (PNC) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。尽管该药物发挥作用的确切机制尚未完全阐明，但口服后，Metarrestin 可破坏 PNC 的结构并抑制 RNA 聚合酶 (Pol) I 的转录。这导致癌细胞中 PNC 的含量降低，从而抑制肿瘤的生长和扩散。PNC 是一种亚核结构，也是转移性癌细胞的表型标志。PNC 的高含量与疾病进展和患者预后不良相关。
Metarrestin (ML-246) 是一种首创的小分子临床候选药物，它是通过高通量筛选发现的，该筛选旨在寻找能够破坏核周区室 (PNC) 的化合物，PNC 是转移性癌细胞特有的亚核结构。[1] 其作用机制涉及破坏 PNC，而 PNC 的破坏与转移表型相关。该药物的作用机制是细胞抑制而非细胞毒性，因为在体外药物去除后，PNC 会重新组装，细胞增殖也会恢复。[1] 该化合物正被开发为抗转移治疗药物。其良好的药代动力学特征，包括高口服生物利用度、优异的组织渗透性（甚至能渗透到血管分布不良的胰腺肿瘤中）以及在小鼠有效剂量下未观察到毒性，支持其进一步开发。[1] |
| 分子式 |
C31H30N4O
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|---|---|
| 分子量 |
474.60
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| 精确质量 |
474.24
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| 元素分析 |
C, 78.45; H, 6.37; N, 11.81; O, 3.37
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| CAS号 |
1443414-10-5
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| PubChem CID |
50985821
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
5.6
|
| tPSA |
64.6
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
36
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| 分子复杂度/Complexity |
759
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
WSMXAUJFLWRPNT-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C31H30N4O/c32-30-28-27(23-12-6-2-7-13-23)29(24-14-8-3-9-15-24)34(20-22-10-4-1-5-11-22)31(28)33-21-35(30)25-16-18-26(36)19-17-25/h1-15,21,25-26,32,36H,16-20H2
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| 化学名 |
4-(7-benzyl-4-imino-5,6-diphenylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-3-yl)cyclohexan-1-ol
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| 别名 |
ML246 ML-246
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~31.25 mg/mL (~65.84 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.08 mg/mL (4.38 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80+，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1070 mL | 10.5352 mL | 21.0704 mL | |
| 5 mM | 0.4214 mL | 2.1070 mL | 4.2141 mL | |
| 10 mM | 0.2107 mL | 1.0535 mL | 2.1070 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
匹伐加宾
磷酸氢化可的松
BAY-784
Gly-PEG3-endo-BCN
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