Thyroperoxidase (inhibitor, no IC₅₀/Ki/EC₅₀ values provided in this paper) [1].

在人类β细胞中，甲巯咪唑可抑制CXC趋化因子配体10的TNF[3]。

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体外：在从多结节性甲状腺肿患者分离的人类甲状腺细胞中，甲巯咪唑（1–1000 ng/ml，24 h）剂量依赖性地降低了IFNγ（1000 U/ml）+ TNFα（10 ng/ml）诱导的CXCL10分泌，在300 ng/ml（2.63 μM）时最大抑制率为46.28 ± 3.04%。 IC₅₀（ALLFIT插值）为0.29 ± 0.05 μM，与罗格列酮相当[2]。
甲巯咪唑（300 ng/ml）显著降低了TNFα诱导的甲状腺细胞中IFNγR膜蛋白表达（阳性细胞比例从30 ± 1.5%降至17.4 ± 3.8%）和IFNγR mRNA水平，流式细胞术和实时PCR结果证实了这一点[2]。
在分离的大鼠肝细胞中，甲巯咪唑（10 mM，120 min）导致约50%的细胞死亡（LC₅₀）。在 GSH 耗竭的肝细胞（1-溴庚烷预处理）中，LC₅₀ 降至 5 μM [3]。
甲巯咪唑 (10 mM) 可诱导线粒体膜电位 (MMP) 崩溃（通过罗丹明 123 荧光测定），增加活性氧 (ROS) 生成（DCFH-DA 测定），并增加脂质过氧化（TBARS）。在谷胱甘肽（GSH）耗竭的细胞中，这些影响更为严重，而乙二醛捕获剂（二甲双胍、N-乙酰半胱氨酸、肼屈嗪）或CYP抑制剂氯化钴可阻止这些影响[3]。甲巯咪唑（10 mM）可显著降低大鼠肝细胞中的谷胱甘肽（GSH）含量[3]。N-甲基硫脲（1 mM）是甲巯咪唑的一种代谢产物，可诱导细胞死亡和GSH耗竭，但不会引起活性氧（ROS）生成、线粒体膜电位（MMP）崩溃或脂质过氧化。其毒性可被FMO抑制剂N,N-二甲基苯胺（DMA）阻断[3]。

在体内，用甲巯咪唑（0.05% 水溶液，自由摄取 90 天）口服治疗的雄性 Wistar 大鼠的最终体重显著下降了 30%（418.8±19.0 克，对照组为 598.7±30.9 克，P=0.01）。血清骨钙素（OC，骨形成标志物）显著降低了21%（3.06±0.46 ng/mL vs. 3.89±0.24 ng/mL，P=0.02），而血清I型胶原C端肽（CTX-I，骨吸收标志物）则显示出显著升高的趋势，升高了17%（0.056±0.003 ng/mL vs. 0.048±0.002 ng/mL，P=0.06）[1]。甲巯咪唑治疗显著降低了股骨和胫骨的形态学、几何学和密度学参数：骨重量、骨长度、骨体积、平均体积骨矿物质密度（MvBMD）、骨矿物质密度（BMD）、横截面积（仅限胫骨）、惯性矩、小梁骨面积、皮质骨面积、骨膜周长。轴向惯性矩、极惯性矩、极惯性矩和强度-应变指数（SSI）均显著降低（P<0.01）。股骨的骨矿物质含量（BMC）、皮质骨矿物质密度、最大弹性强度（Wy）和极限强度（Wf）均显著降低（P<0.05）。股骨的最大弹性强度和极限强度分别降低了35.9%和40.4%（Wy：77±4 N vs. 120±22 N；Wf：90±5 N vs. 151±20 N，P<0.05）。胫骨的力学性能（Wy、Wf）无显著差异[1]。

酶活性测定：未进行直接酶动力学测定。CYP抑制：在分离的大鼠肝细胞中，氯化钴（250 μM，预孵育30分钟）——一种非特异性CYP450抑制剂——显著降低了甲巯咪唑诱导的细胞死亡、ROS生成、MMP崩溃和脂质过氧化。西咪替丁（2 mM）无显著作用[3]。
FMO抑制：含黄素的单加氧酶抑制剂N,N-二甲基苯胺（DMA，200 μM，预孵育30分钟）可减弱N-甲基硫脲诱导的细胞毒性，但不能显著降低甲巯咪唑诱导的细胞死亡[3]。
乙二醛捕获实验：与二甲双胍（5 mM）、N-乙酰半胱氨酸（NAC，200 μM）或肼屈嗪（300 μM）共同孵育可有效预防完整和GSH耗竭的肝细胞中甲巯咪唑诱导的细胞毒性、ROS生成、MMP崩溃和脂质过氧化[3]。

细胞实验：原代人甲状腺细胞培养：从多结节性甲状腺肿患者（n=15）的甲状腺髓样组织中分离甲状腺细胞。将细胞培养于含10%胎牛血清、2 mM谷氨酰胺和抗生素的DMEM/Ham's F-12（1:1）培养基中。为检测CXCL10的分泌，将4000个细胞/孔接种于96孔板中，进行血清饥饿处理，然后用IFNγ（1000 U/ml）和TNFα（10 ng/ml）±甲巯咪唑（1–1000 ng/ml）或罗格列酮处理24小时。采用ELISA法（灵敏度1.67 pg/ml）检测上清液中的CXCL10含量。用1 M NaOH提取蛋白质，并用Bradford法进行定量。结果已根据蛋白质含量进行标准化[2]。
IFNγR (CD119) 流式细胞术：将甲状腺细胞 (10⁵ 个细胞) 与 PE 标记的抗 CD119 或同型对照抗体染色，并在 BD LSR II 上进行分析。 甲巯咪唑（300 ng/ml，24 小时）降低了 TNFα 诱导的 IFNγR 表达 [2]。
实时 PCR：使用 RNeasy 试剂盒提取 RNA，进行逆转录，并在 ABI Prism 7700 上进行 Taqman qPCR，检测 CXCL10、IFNγR 和 Pax8（甲状腺标志物）。数据以 18S rRNA 为内参进行标准化，表示为 2⁻ΔΔCt [2]。
NF-κB p65 免疫荧光：将盖玻片上的甲状腺细胞用 TNFα±IFNγ±MMI 或 RGZ 处理，固定，透化，用抗 p65 一抗和 Alexa Fluor 488 二抗染色，并在显微镜下观察。 MMI 不抑制 NF-κB 的核转位 [2]。
分离大鼠肝细胞毒性试验：采用胶原酶灌注法制备雄性 Sprague-Dawley 大鼠的肝细胞（10⁶ 个细胞/ml）。将细胞置于 Krebs-Henseleit 缓冲液（pH 7.4，37 °C，95% O₂/5% CO₂）中，在旋转培养瓶中孵育。采用台盼蓝（0.1% w/v）排除法评估细胞活力。120 分钟后测定甲巯咪唑的 LC₅₀ [3]。
MMP 试验：将肝细胞（2 ml 样品）离心，重悬于含 1.5 μM 罗丹明 123 的缓冲液中，37 °C 孵育，然后离心。在 490 nm 激发/520 nm 发射波长下测量上清液的荧光强度。荧光强度降低表明线粒体膜电位（MMP）崩溃[3]。
活性氧（ROS）生成：将肝细胞与1.6 μM DCFH-DA孵育。在500 nm激发/520 nm发射波长下测量荧光强度。荧光强度增加表明ROS生成[3]。
脂质过氧化（TBARS）：取1 ml肝细胞悬液，加入250 μl 70% TCA处理，离心。将上清液与0.8% TBA混合，煮沸20分钟，在532 nm处测定吸光度[3]。
谷胱甘肽（GSH）含量：将肝细胞样品用5% TCA沉淀，然后与Ellman试剂（DTNB）和磷酸盐缓冲液（pH 8.0）反应，在412 nm处测定吸光度。用 KBH₄ 还原样品以防止自氧化 [3]。
GSH 耗竭：在甲巯咪唑处理前，用 1-溴庚烷 (200 μM, 30 分钟) 预处理肝细胞 [3]。
酶抑制：在甲巯咪唑处理前 30 分钟加入氯化钴 (250 μM)、西咪替丁 (2 mM) 或 DMA (200 μM) [3]。
乙二醛捕获：将二甲双胍 (5 mM)、NAC (200 μM) 或肼屈嗪 (300 μM) 与甲巯咪唑共同孵育 [3]。

动物实验方案：雄性Wistar大鼠（初始体重220-260 g，治疗开始时9周龄）被随机分为对照组（n=6）和实验组（n=6）。所有动物均饲养于相同的环境条件下（空调动物房，温度22-23 °C，湿度45-47%，12/12小时光照/黑暗循环），并可自由摄取标准饲料。实验组大鼠自由饮用含0.05%甲巯咪唑的自来水（每日新鲜配制），持续90天。对照组大鼠饮用普通自来水。90天后，大鼠用氯胺酮（80 mg/kg，肌肉注射）麻醉，通过心脏穿刺采集血液，并分离左右股骨和胫骨进行尸检，用于后续分析[1]。

吸收、分布和排泄
口服甲巯咪唑后吸收迅速且广泛，绝对生物利用度约为0.93，达峰时间（Tmax）为0.25至4.0小时。甲亢患者的血浆峰浓度（Cmax）略有升高，但差异无统计学意义。口服剂量对Cmax和AUC均有显著影响。据报道，未代谢的甲巯咪唑的尿排泄率为7%至12%。粪便排泄似乎有限，甲巯咪唑给药后的累积粪便排泄率为3%。肠肝循环似乎也参与甲巯咪唑及其代谢物的清除，因为给药后在胆汁中检测到了大量的这些物质。据报道，甲巯咪唑的表观分布容积约为20升。口服甲巯咪唑后，其在甲状腺中的浓度很高——甲状腺中甲巯咪唑的浓度约为血浆峰浓度的2至5倍，并在服药后20小时内维持在高水平。单次静脉推注10 mg甲巯咪唑后，其清除率为5.70 L/h。肾功能损害似乎不影响甲巯咪唑的清除率，但肝功能损害患者的清除率下降，且与肝功能损害的严重程度大致成正比——中度肝功能损害导致清除率为3.49 L/h，而重度肝功能损害导致清除率为0.83 L/h。根据甲状腺功能状态（即甲状腺功能正常和甲状腺功能亢进患者），清除率似乎没有显著差异。
大鼠静脉注射¹⁴C-甲巯咪唑四天后，¹⁴C在甲状腺和肾上腺中的滞留量最高；76%的剂量经尿液排出，6%经粪便排出。
¹⁴C-甲巯咪唑在甲状腺中的放射性高于其他任何组织，连续给药四天后，甲状腺/血浆比值达到62.5。
大鼠口服给药后，¹⁴C-甲巯咪唑被完全吸收。……与血浆蛋白的结合可以忽略不计，……即使是静脉注射，也表现出单室动力学。……这归因于甲巯咪唑的高脂水分配系数，使其能够更快地渗透到组织中。
从胆汁中排出的³⁵S-甲巯咪唑放射性物质的量仅为静脉给药剂量的21%。胆汁放射性几乎完全来源于代谢产物……
有关甲巯咪唑（9种类型）的吸收、分布和排泄的更完整数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物质
甲巯咪唑主要通过CYP450和FMO酶系统在肝脏中快速且广泛地代谢。尽管已鉴定出几种代谢产物，但负责其形成的具体同工酶尚未完全阐明。最早鉴定的甲巯咪唑代谢产物之一3-甲基-2-硫代乙内酰脲可能具有抗甲状腺活性——这种活性已在大鼠中得到证实，这或许可以解释为什么尽管甲巯咪唑的半衰期相对较短，但碘化抑制作用在给药后仍能持续较长时间。许多代谢产物已被研究，并被认为是甲巯咪唑引起肝毒性的主要因素。乙二醛和N-甲基硫脲均具有细胞毒性，并且是甲巯咪唑二氢二醇中间体的已知代谢产物。甲巯咪唑的亚磺酸和磺酸衍生物被认为是导致肝毒性的最终毒物，但其来源尚不明确——它们可能来源于甲巯咪唑经FMO直接氧化，也可能来源于代谢过程中下游N-甲基硫脲的氧化。在Sprague-Dawley大鼠中，24小时内高达21%的剂量以原形经尿液排出，其中葡萄糖醛酸苷是主要代谢产物（36-48%）；其余尿液代谢产物尚未鉴定。甲巯咪唑与大鼠肝微粒体孵育后，可生成3-甲基-2-硫代乙内酰脲和N-甲基咪唑。
生物半衰期
单次静脉推注10 mg甲巯咪唑后，分布相半衰期为0.17小时，消除相半衰期为5.3小时。甲巯咪唑的主要活性代谢物3-甲基-2-硫代乙内酰脲的半衰期约为其母体药物的三倍。肾功能损害似乎不影响甲巯咪唑的半衰期，但肝功能损害患者的半衰期会延长，延长程度与肝功能损害的严重程度大致成正比——中度肝功能损害导致消除半衰期为7.1小时，而重度肝功能损害导致消除半衰期为22.1小时。甲状腺功能状态似乎对半衰期没有显著影响（即，甲状腺功能正常和甲状腺功能亢进患者的半衰期没有差异）。
血浆半衰期为 3-5 小时。据报道，甲巯咪唑的消除半衰期约为 5-13 小时。甲巯咪唑的血浆半衰期约为 4-6 小时。

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ADME/药代动力学：在人体中，口服 40 mg 甲巯咪唑后，血清最大浓度 (Cₘₐₓ) 平均为 0.542 μg/ml (4.75 μM)，在 60 分钟时达到。该浓度接近于在谷胱甘肽（GSH）耗竭的大鼠肝细胞中观察到的LC₅₀（5 μM）[3]。
在甲状腺细胞研究中，所用的甲巯咪唑浓度（300 ng/ml = 2.63 μM）是根据药代动力学参数（Cₘₐₓ 和 AUC）选择的接近治疗剂量[2]。
甲巯咪唑通过细胞色素P450（CYP）酶和含黄素单加氧酶（FMO）代谢。代谢产物包括N-甲基硫脲和乙二醛[3]。
在人甲状腺细胞中，甲巯咪唑可降低TNFα诱导的IFNγR表达，这是一种与代谢无直接关系的免疫调节作用[2]。

药物相互作用
戊巴比妥可增加胆汁排泄。丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑合用可导致患者血清三碘甲状腺原氨酸 (T3) 与甲状腺素 (T4) 比值升高，这可能是由于药物直接作用于甲状腺或外周 T4 脱碘生成 T3 所致。甲亢患者的氨茶碱和茶碱代谢清除率增加，但随着甲状腺功能恢复正常，该清除率也会恢复正常；当甲状腺功能恢复正常时，可能需要减少氨茶碱、羟丙基茶碱或茶碱的剂量。/抗甲状腺药物/碘化物或碘过量可能降低抗甲状腺药物的疗效，需要增加剂量或延长疗程；胺碘酮含碘量为 37%（按重量计），因此其使用会显著增加碘的摄入量；碘缺乏可能增强抗甲状腺药物的疗效，因此需要减少剂量或缩短疗程。 /抗甲状腺药物/
随着患者甲状腺和代谢状态逐渐恢复正常，口服抗凝剂的疗效可能会降低；但是，如果出现硫代酰胺类药物引起的低凝血酶原血症，抗凝效果可能会增强；建议根据凝血酶原时间调整口服抗凝剂的剂量。/抗甲状腺药物/
有关甲巯咪唑（共6种）的更多（完整）相互作用数据，请访问HSDB记录页面。

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非人类毒性值
大鼠口服LD50：2250 mg/kg
大鼠皮下注射LD50：1050 mg/kg
小鼠口服LD50：860 mg/kg
小鼠腹腔注射LD50：500 mg/kg
小鼠皮下注射LD50：345 mg/kg

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毒性/毒代动力学：本研究表明，长期口服甲巯咪唑治疗会导致体重增加显著减少（最终体重降低30%），并对骨组织代谢、形态、密度和力学强度产生负面影响。作者指出，甲巯咪唑过量或监测不当可能导致甲状腺功能减退，并产生类似的代谢影响。既往报道（讨论部分已引用）表明，甲巯咪唑可引起急性中毒性肝炎、肝损伤、胆汁淤积性肝损伤，并增加肝炎和急性肝衰竭的风险。其可能机制包括活性代谢物的形成、氧化应激的诱导、钙稳态的破坏、免疫介导的毒性以及抗氧化酶的失活。本文未提供具体的LD₅₀值或定量毒性数据[1]。

[1]. Effects of long-term oral administration of methimazole on femur and tibia properties in male Wistar rats. Biomed Pharmacother. 2017 Oct;94:124-128.

[2]. Mechanisms of methimazole cytotoxicity in isolated rat hepatocytes. Drug Chem Toxicol. 2013 Oct;36(4):403-11.

[3]. Methimazole inhibits CXC chemokine ligand 10 secretion in human thyrocytes. J Endocrinol. 2007 Oct;195(1):145-55.

[4]. Comparison of methimazole and propylthiouracil in patients with hyperthyroidism caused by Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jun;92(6):2157-62. Epub 2007 Mar 27.

治疗用途

抗甲状腺药物
甲巯咪唑的效力约为丙硫氧嘧啶的10倍，且能更快地诱导抗甲状腺反应。其作用也比丙硫氧嘧啶更持久……
……它用于治疗甲状腺功能亢进症……(1) 作为根治性治疗，以控制病情，并期望在格雷夫斯病中观察到自发缓解；(2) 与放射性碘联合使用，以加速康复，同时等待放射治疗的效果；以及(3) 用于术前准备期间控制病情。/抗甲状腺药物/
目前，对于少数无法口服给药的情况，尚无市售的注射剂型。对于此类情况以及实验目的，水溶性化合物甲巯咪唑可溶于生理盐水中，并经加热灭菌。
甲巯咪唑适用于治疗甲状腺功能亢进症，包括术前或放疗前，以及作为甲状腺毒症或甲状腺危象的辅助治疗。在治疗甲状腺危象时，丙硫氧嘧啶可能优于甲巯咪唑，因为丙硫氧嘧啶可抑制甲状腺素 (T4) 在外周转化为三碘甲状腺原氨酸 (T3)。/美国产品标签包含/

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药物警告
……服用这些药物的妇女不应哺乳。/抗甲状腺药物/
常规白细胞计数意义不大，因为粒细胞缺乏症可能迅速发生。患者应立即报告咽喉痛或发热等症状，因为这些通常是反应的前兆。
抗甲状腺药物治疗的主要缺点是停药后复发率高。长期、频繁用药是另一个缺点，尽管不良反应不常见且很少严重，但仍然是一个缺点。
易感患者可能对其他硫胺素衍生物产生交叉过敏反应。
有关甲巯咪唑药物警告（共13项）的更完整数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
甲巯咪唑抑制甲状腺激素的合成，从而缓解甲状腺功能亢进。起效时间为12至18小时，作用持续时间为36至72小时，这可能是由于给药后甲巯咪唑及其某些代谢物在甲状腺中的浓度所致。甲巯咪唑治疗最严重的潜在副作用是粒细胞缺乏症；应指导患者监测并报告任何粒细胞缺乏症的体征或症状，例如发热或咽喉痛。甲巯咪唑治疗期间也可能出现其他血细胞减少症。此外，甲巯咪唑存在严重肝毒性的风险；因此，接受此疗法的患者应密切监测肝功能障碍的体征和症状，例如黄疸、厌食、瘙痒和肝转氨酶升高。甲巯咪唑是一种抗甲状腺药物，可抑制甲状腺过氧化物酶，从而减少甲状腺激素的生物合成。本研究表明，大鼠长期口服甲巯咪唑会导致骨形成抑制（血清骨钙素降低）和骨吸收加速（CTX-I升高），从而损害骨骼特性。这些骨骼副作用被认为是除已知肝毒性之外的其他潜在不良反应。观察到的体重增加和骨组织的负面影响可能与甲巯咪唑引起的肝损伤有关，因为肝脏在维生素 D 和钙代谢、维生素 K 合成、骨钙素羧化和 IGF-1 生成中起着至关重要的作用 [1]。

C4H6N2S

114.1688

114.025

60-56-0

Methimazole-d3;1160932-07-9

1349907

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

280.0±9.0 °C at 760 mmHg

144-147 °C(lit.)

123.1±18.7 °C

0.0±0.6 mmHg at 25°C

1.633

-0.34

56.62

1

1

0

7

119

0

PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C4H6N2S/c1-6-3-2-5-4(6)7/h2-3H,1H3,(H,5,7)

3-methyl-1H-imidazole-2-thione

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 100 mg/mL (~875.89 mM)
H2O : ≥ 50 mg/mL (~437.94 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (21.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (21.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (21.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 100 mg/mL (875.89 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。