β1 adrenoceptor
Metoprolol succinate targets beta-1 adrenergic receptors in the myocardium. By antagonizing these receptors, it reduces the rate and force of myocardial contraction, leading to a diminished cardiac output and a decrease in blood pressure. It competes with adrenergic neurotransmitters such as catecholamines for binding at cardiac beta-1 receptors, resulting in a decrease in heart rate, cardiac output, and blood pressure.

美托洛尔（0-1000 μg/mL；24-72 小时）对 MOLT-4 和 U937 细胞表现出剂量和时间依赖性的细胞毒性[3]。
体外实验表明，琥珀酸美托洛尔具有β1肾上腺素能受体拮抗作用。在多种细胞实验中，它显示出抗炎、抗肿瘤和抗血管生成特性。其对心率和收缩力的影响可通过分离的心脏组织或表达β1受体的细胞进行研究。

美托洛尔（2.5 mg/kg/h；持续输注；11 周）可降低 ApoE-/- 小鼠的动脉粥样硬化和促炎细胞因子水平[1]。
美托洛尔（15 mg/kg/q12h；即持续 5 天）在柯萨奇病毒 B3 引起的病毒性心肌炎小鼠模型中表现出抗病毒和抗炎特性[2]。
美托洛尔（2.5 mg/kg；静脉注射；三次推注）可抑制冠状动脉微栓塞 (CME) 大鼠的心肌细胞凋亡，并显著降低活化 caspase-9 蛋白的表达[4]。
在体内，琥珀酸美托洛尔已在临床上用于治疗高血压、心绞痛和心力衰竭。在收缩期高血压大鼠模型中，它可降低升高的心率和平均动脉压 (MAP)。它是一种口服有效的长效制剂，可提供持续的β受体阻滞作用。

在体外受体结合研究中，可使用放射性配体结合试验评估琥珀酸美托洛尔对β1肾上腺素能受体的亲和力。将表达该受体的细胞膜与放射性标记的配体和不同浓度的化合物一起孵育。在功能研究中，用该化合物处理表达β1受体的细胞，并测量下游第二信使cAMP的生成量。

细胞系：U937 和 MOLT-4 细胞
浓度：1、10、50、100、500 和 1000 μg/mL
孵育时间：24、48 和 72 小时
结果：在 1000 μg/mL (3740.14 µM) 浓度下孵育 48 小时后，MOLT-4 和 U937 细胞的活力显著降低；同样，在 72 小时后，MOLT4 细胞在 ≥100 μg/mL (≥374.01 µM) 浓度下活力降低，U937 细胞在 ≥500 μg/mL (≥1870.07 µM) 浓度下活力降低。
对于体外细胞实验，可以使用表达 β1 受体的心肌细胞或其他细胞系来评估琥珀酸美托洛尔的活性。用该化合物处理细胞后，检测其对细胞信号传导的影响，例如 cAMP 生成和 PKA 激活。可在合适的细胞模型中研究其抗炎和抗血管生成特性。

雄性 ApoE^-/- 小鼠
2.5 mg/kg/h
通过渗透泵给药，持续 11 周
在体内动物研究中，琥珀酸美托洛尔通常以口服方式给药于啮齿动物模型。其抗高血压作用在多种高血压模型中进行研究，例如高果糖饮食诱导的高血压模型。研究期间会测量血压和心率。其对心脏功能和重塑的影响可在心力衰竭模型中进行研究。

吸收
口服后，美托洛尔几乎完全被胃肠道吸收。静脉注射后20分钟达到血浆峰浓度，口服后1-2小时达到血浆峰浓度。静脉注射美托洛尔的生物利用度为100%，口服后酒石酸美托洛尔的生物利用度约为50%，琥珀酸美托洛尔的生物利用度约为40%。与食物同服可增加酒石酸美托洛尔的吸收。
排泄
美托洛尔主要经肾脏排泄。排泄的药物中，以原形回收的不足5%。
分布容积
据报道，美托洛尔的分布容积为4.2 L/kg。由于其特性，美托洛尔可以穿过血脑屏障，高达78%的给药药物可在脑脊液中检测到。
清除率
据报道，肾功能正常患者的清除率为0.8 L/min。肝硬化患者的清除率为0.61 L/min。然而，口服标准美托洛尔片剂后的血浆浓度约为静脉给药后的50%，表明约50%的药物经历了首过代谢……该药物主要通过肝脏生物转化消除。酒石酸美托洛尔可从胃肠道快速且几乎完全吸收；单次口服20-100 mg后，可在2.5-3小时内完全吸收。口服后，标准片剂中约50%的药物似乎在肝脏经历了首过代谢。酒石酸美托洛尔的生物利用度随剂量增加而增加，提示可能存在低容量饱和过程，例如肝组织结合。每日一次服用相当于 50-400 mg 酒石酸美托洛尔的琥珀酸美托洛尔缓释片，其稳态口服生物利用度约为单次或分次服用同等剂量常规片剂的 77%。食物似乎不影响琥珀酸美托洛尔缓释片的生物利用度。单次口服常规片剂后，美托洛尔在 10 分钟内进入血浆，并在约 90 分钟内达到血浆峰浓度。与空腹相比，与食物同服常规酒石酸美托洛尔片剂可获得更高的血浆峰浓度和更佳的药物吸收。口服琥珀酸美托洛尔缓释片后，血浆美托洛尔峰浓度约为每日一次或分次服用常规酒石酸美托洛尔片所达到峰浓度的25%～50%。缓释片达到峰浓度的时间较长，给药后约7小时达到血浆峰浓度。口服50～400 mg酒石酸美托洛尔片后1小时达到的血浆浓度与剂量呈线性关系。静脉注射后达到的血浆美托洛尔浓度约为口服后的两倍。在健康个体中，静脉输注美托洛尔后10分钟，β-肾上腺素能阻滞活性在20分钟达到最大值。在健康个体中，单次静脉注射5 mg和15 mg美托洛尔后，运动诱发心率的最大降幅分别约为10%和15%。两种剂量下，运动诱发心率的降低均随时间以相同速率线性下降，5 mg 和 15 mg 剂量的作用持续时间分别约为 5 小时和 8 小时。美托洛尔的消除似乎遵循一级动力学，主要在肝脏代谢；消除所需时间似乎与剂量和治疗持续时间无关。在健康个体和高血压患者中，原药及其代谢物的消除半衰期约为 3-4 小时。在羟化能力较弱的患者中，消除半衰期延长至约 7.6 小时。老年患者的消除半衰期个体差异大于年轻健康个体。肾功能受损不会显著延长美托洛尔的半衰期。

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代谢/代谢物
美托洛尔主要通过肝脏首过代谢代谢，约占给药剂量的 50%。美托洛尔的代谢主要由CYP2D6驱动，CYP3A4的活性较低。美托洛尔的代谢主要涉及羟基化和O-去甲基化。
美托洛尔不抑制或增强自身的代谢。该药物的三种主要代谢物分别由氧化脱氨、O-去烷基化后的氧化和脂肪族羟基化形成；这些代谢物占尿液中总代谢物的85%。这些代谢物似乎没有显著的药理活性。羟基化为α-羟基美托洛尔的速率由遗传因素决定，且个体间差异显著。与羟基化能力高的个体相比，美托洛尔羟基化能力低的个体表现出更大的血浆浓度-时间曲线下面积、更长的消除半衰期（约7.6小时）、更高的尿液中原药浓度以及极低的尿液中α-羟基美托洛尔浓度。在羟化能力低下的个体中，单次口服200 mg酒石酸美托洛尔对运动诱发性心动过速的影响至少持续24小时。对照研究表明，去甲异喹啉氧化表型是决定美托洛尔代谢、药代动力学和某些药理作用的主要因素。代谢不良的表型与更高的血浆药物浓度、更长的消除半衰期以及更强效且更持久的β受体阻滞作用相关。在美托洛尔对映体的药代动力学中也观察到了表型差异。体内和体外研究已确定了几个受代谢缺陷影响的代谢途径，即α-羟化和O-去甲基化。 PMID：2868819
美托洛尔是R-和S-对映异构体的外消旋混合物，主要由CYP2D6代谢。

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生物半衰期
速释美托洛尔的半衰期约为3-7小时。
血浆半衰期约为3-7小时。
琥珀酸美托洛尔为口服缓释制剂，可控释放药物。它在肝脏代谢。其药代动力学特征已得到充分阐明。其半衰期约为3-7小时。

妊娠期和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
由于母乳中美托洛尔的浓度较低，且婴儿摄入量也较少，因此预计不会对母乳喂养的婴儿产生不良影响。关于哺乳期使用美托洛尔的研究未发现母乳喂养的婴儿出现不良反应。应监测母乳喂养的婴儿是否出现β受体阻滞剂引起的症状，例如心动过缓和低血糖引起的嗜睡。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一项针对哺乳期服用β受体阻滞剂的母亲的研究发现，服用任何β受体阻滞剂的母亲出现不良反应的例数有所增加，但差异无统计学意义。尽管婴儿的年龄与对照组婴儿的年龄相匹配，但未具体说明受影响婴儿的年龄。服用美托洛尔的六位母亲均未报告其母乳喂养的婴儿出现不良反应。一项针对服用β受体阻滞剂的孕妇的前瞻性研究要求母亲们填写一份关于产后母乳喂养及其对母乳喂养婴儿任何副作用的问卷。两位母亲报告称在母乳喂养期间服用过美托洛尔，但未报告具体剂量。她们均未报告其母乳喂养的婴儿出现任何不良反应。◉ 对泌乳和母乳的影响◉ 截至修订日期，尚未发现关于β受体阻滞剂或美托洛尔在正常母乳喂养期间影响的已发表信息。一项针对6名高催乳素血症和溢乳患者的研究发现，使用普萘洛尔进行β-肾上腺素能阻滞后，血清催乳素水平没有变化。琥珀酸美托洛尔通常耐受性良好。常见副作用包括疲劳、头晕和心动过缓。某些心脏疾病患者禁用。美托洛尔为处方药，应在医生指导下使用。

[1]. Metoprolol reduces proinflammatory cytokines and atherosclerosis in ApoE-/- mice. Biomed Res Int. 2014;2014:548783.

[2]. Carvedilol has stronger anti-inflammation and anti-virus effects than metoprolol in murine model with coxsackievirus B3-induced viral myocarditis. Gene. 2014 Sep 1;547(2):195-201.

[3]. Cytotoxicity of Metoprolol on Leukemic Cells in Vitro. IJBC 2018; 10(4): 124-129.

[4]. Effect of metoprolol on myocardial apoptosis and caspase-9 activation after coronary microembolization in rats. Exp Clin Cardiol. 2013 Spring;18(2):161-5.

琥珀酸美托洛尔是一种酚类化合物，属于醇类化合物。琥珀酸美托洛尔是美托洛尔的琥珀酸盐形式，美托洛尔是一种心脏选择性竞争性β1-肾上腺素能受体拮抗剂，具有降压作用，且无内在拟交感神经活性。琥珀酸美托洛尔拮抗心肌中的β1-肾上腺素能受体，从而降低心肌收缩的频率和强度，进而降低心输出量。该药还可减少肾素分泌，从而降低血管紧张素II水平，进而减少交感神经激活，包括血管收缩和醛固酮分泌。它是一种常用的选择性β1-肾上腺素能阻滞剂，用于治疗心绞痛、高血压以及心律失常。另见：美托洛尔（活性成分）；氢氯噻嗪；琥珀酸美托洛尔（成分）。
琥珀酸美托洛尔是一种经美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的药物，用于治疗高血压、心绞痛和心力衰竭。它有通用名药物。它是一种广泛使用的心血管药物。

C34H56N2O10

652.8159

652.393

C, 62.55; H, 8.65; N, 4.29; O, 24.51

98418-47-4

Metoprolol succinate;98418-47-4;Metoprolol-d7 hydrochloride;1219798-61-4;Metoprolol tartrate;56392-17-7;Metoprolol-d7;959787-96-3;(R)-Metoprolol-d7;1292907-84-6;(S)-Metoprolol-d7;1292906-91-2;Metoprolol-d5;959786-79-9; 51384-51-1; 56392-18-8 (HCl); 80274-67-5 (fumarate); 98418-47-4 (succinate)

62937

White to off-white solid powder

398.6ºC at 760 mmHg

194.9ºC

3.944

176.04

6

12

21

46

308

0

O(C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])N([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])O[H].O(C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])N([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])O[H].O([H])C(C([H])([H])C([H])([H])C(=O)O[H])=O

RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/2C15H25NO3.C4H6O4/c2*1-12(2)16-10-14(17)11-19-15-6-4-13(5-7-15)8-9-18-3;5-3(6)1-2-4(7)8/h2*4-7,12,14,16-17H,8-11H2,1-3H3;1-2H2,(H,5,6)(H,7,8)

butanedioic acid;1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol

Metoprolol succinate; Dutoprol; Selozok; Toprol XL; Seloken-ZOK; H 93/26 succinate; Spesicor Dos; H 93/26 succinate; Toprol

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: 16.7~100 mg/mL (25.5~153.2 mM)
Water: ~100 mg/mL
Ethanol: ~5 mg/mL

配方 1 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (2.56 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 16.7 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (2.56 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 16.7mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (2.56 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 16.7 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。