| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| Other Sizes |
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描述：盐酸美托洛尔（Metomerck；Metop；Toprol；Lanoc；Selopral；Ritmolol；Lopressor），即美托洛尔的盐酸盐，是一种强效的β1肾上腺素能受体阻滞剂，获批用于治疗高血压和胸痛。
| 靶点 |
β1 adrenoceptor
β1-selective adrenoceptor antagonist (β1-adrenergic receptor blocker). [1] β1-adrenergic receptor (β1-blocker). [2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
美托洛尔（0-1000 μg/mL；24-72 小时）对 MOLT-4 和 U937 细胞的细胞毒性作用呈剂量和时间依赖性 [3]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在ApoE−/−小鼠中，美托洛尔（2.5 mg/kg/h；持续输注；11周）可降低动脉粥样硬化和促炎细胞因子水平[1]。在柯萨奇病毒B3引起的病毒性心肌炎小鼠模型中，美托洛尔（15 mg/kg/q12h；灌胃；5天）表现出抗病毒和抗炎特性[2]。在冠状动脉微栓塞（CME）大鼠模型中，美托洛尔（2.5 mg/kg；静脉注射；3次推注）可有效预防心肌细胞死亡并降低活化caspase-9蛋白的表达[4]。在ApoE−/−小鼠中，使用美托洛尔（通过渗透泵持续输注2.5 mg/kg/h，持续11周）治疗可显著减少胸主动脉粥样硬化斑块面积（与对照组相比，P<0.05）。主动脉根部也观察到了类似的趋势，但未达到统计学意义（P=0.053）。与未治疗的对照组相比，美托洛尔使血清中促炎细胞因子TNFα和CXCL1的水平降低了约30%（两者P<0.01）。美托洛尔治疗组小鼠病变部位的巨噬细胞标志物Mac-2显著降低（与对照组相比P<0.01）。总胆固醇水平未受影响（对照组12.3±0.5 mmol/L，美托洛尔组11.6±0.4 mmol/L）。[1] 在感染柯萨奇病毒B3（CVB3）的Balb/c小鼠中，与心肌炎组相比，美托洛尔（15 mg/kg/q12h，连续5天灌胃）降低了病毒性心肌炎（VMC）的病理评分。在第5天，血清cTn-I水平较心肌炎组显著降低（P<0.01）。在第3天和第5天，美托洛尔组心肌促炎细胞因子IL-1β和IL-8水平显著降低（分别为P<0.05和P<0.01），抗炎细胞因子IFN-γ水平显著升高。在第3天和第5天，美托洛尔组心肌病毒滴度显著降低（P<0.01）。在第3天和第5天，美托洛尔组心肌磷酸化p38MAPK（p-p38MAPK）水平显著降低（P<0.01）。然而，美托洛尔对细胞因子、病毒滴度和p-p38MAPK的影响较卡维地洛更为轻微。在第4天，美托洛尔组没有小鼠死亡，但第4天有1只小鼠死亡，第5天有3只小鼠死亡（死亡原因不明）。[2]
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| 细胞实验 |
细胞系：U937 和 MOLT-4 细胞
浓度：1、10、50、100、500 和 1000 μg/mL 孵育时间：24、48 和 72 小时 结果：在 1000 μg/mL (3740.14 µM) 浓度下孵育 48 小时后，MOLT-4 和 U937 细胞的活力显著降低；同样，在 ≥100 μg/mL (≥374.01 µM) 浓度下孵育 72 小时后，MOLT-4 细胞的活力降低，U937 细胞的活力降低，而 U937 细胞的活力在 ≥500 μg/mL (≥1870.07 µM) 浓度下孵育 72 小时后也观察到类似结果。 |
| 动物实验 |
雄性 ApoE-/- 小鼠
2.5 mg/kg/h 通过渗透泵给药，持续 11 周 本研究共纳入 116 只 Balb/c 小鼠。其中 96 只小鼠腹腔注射柯萨奇病毒 B3 (CVB3) 以诱导病毒性心肌炎 (VMC)。接种 CVB3 的小鼠被随机分为心肌炎组 (n=32)、卡维地洛组 (n=32) 和美托洛尔组 (n=32)。另 20 只小鼠（对照组）腹腔注射生理盐水。采用苏木精-伊红染色和组织病理学评分，研究卡维地洛和美托洛尔对第3天和第5天心肌组织病理学变化的影响。此外，分别于第3天和第5天采用化学发光免疫分析、酶联免疫吸附试验和噬斑试验测定血清cTn-I水平、细胞因子水平和病毒滴度。最后，于第5天采用免疫组织化学染色和Western blotting检测磷酸化p38MAPK的水平。[2] 40只大鼠随机分为四组（每组n=10）：假手术（对照组）、卡维地洛加生理盐水组、卡维地洛加美托洛尔组和caspase-9抑制剂Z-LEHD-FMK组。本研究通过在升主动脉闭塞10秒期间向左心室注射3000个聚乙烯微球（直径42 μm）诱导CME。CME后6小时，分别采用超声心动图、末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记法和蛋白质印迹法评估心脏功能、细胞凋亡和caspase-9/caspase-3的激活情况。[3]一些动物和人体研究表明，美托洛尔（β1选择性肾上腺素受体拮抗剂）可能具有直接的抗动脉粥样硬化作用。然而，这种保护作用背后的机制尚未明确。本研究旨在评估美托洛尔对ApoE(-/-)小鼠动脉粥样硬化发展的影响，并探讨其对促炎细胞因子释放的影响。雄性ApoE(-/-)小鼠通过渗透泵接受美托洛尔（2.5 mg/kg/h）或生理盐水治疗11周。评估胸主动脉和主动脉根部的动脉粥样硬化情况。采用免疫组织化学方法分析血清总胆固醇水平和Th1/Th2细胞因子，以及病变部位的巨噬细胞含量。美托洛尔显著降低了胸主动脉粥样硬化斑块面积（与对照组相比，P < 0.05）。此外，美托洛尔降低了血清TNFα和趋化因子CXCL1的水平（与对照组相比，P < 0.01），并减少了斑块中的巨噬细胞含量（与对照组相比，P < 0.01）。总胆固醇水平未受影响。本研究发现，中等剂量的美托洛尔可显著减少ApoE(-/-)小鼠胸主动脉粥样硬化斑块面积。美托洛尔还能降低血清中促炎细胞因子TNFα和CXCL1的水平以及斑块中巨噬细胞的含量，表明美托洛尔具有抗炎作用。[1] 美托洛尔通过皮下植入背部的渗透泵，向9周龄雄性C57BL/6小鼠给药。测试了三种剂量：1.4 mg/kg/h、2.5 mg/kg/h和4.1 mg/kg/h。小鼠在植入渗透泵前用异氟烷麻醉5-10分钟。 [1] 在动脉粥样硬化研究中，雄性 ApoE−/− 小鼠（6 周龄）从 9 周龄开始喂食高脂肪、富含胆固醇的“西式饮食”（21% 脂肪，0.15% 胆固醇）。9 周龄时，皮下植入渗透泵（持续 6 周），分别输送生理盐水（对照组）或美托洛尔（2.5 mg/kg/h）。在为期 11 周的实验期间，渗透泵更换一次。小鼠在 19 周龄时，用过量戊巴比妥钠（0.9 mg/g 体重，腹腔注射）处死。从右心室采集血液；通过心内灌注生理盐水对心脏和血管系统进行灌注。 [1] 在病毒性心肌炎研究中，雄性 Balb/c 小鼠（6-8 周龄）腹腔注射 0.1 mL CVB3（Nancy 株，TCD50 10−5.53/mL）。感染后 0.5 小时开始，美托洛尔 组小鼠连续 5 天灌胃给予 15 mg/kg/q12h 的美托洛尔。对照组和心肌炎组小鼠灌胃给予生理盐水。分别于第 3 天和第 5 天，从眼眶静脉窦采集血液，并通过颈椎脱臼处死小鼠；收集心脏组织。[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收 口服后，美托洛尔几乎完全被胃肠道吸收。静脉注射后20分钟达到血浆峰浓度，口服后1-2小时达到血浆峰浓度。静脉注射美托洛尔的生物利用度为100%，口服后酒石酸美托洛尔的生物利用度约为50%，琥珀酸美托洛尔的生物利用度约为40%。与食物同服可增加酒石酸美托洛尔的吸收。 排泄 美托洛尔主要经肾脏排泄。排泄的药物中，以原形回收的不足5%。 分布容积 据报道，美托洛尔的分布容积为4.2 L/kg。由于其特性，美托洛尔可以穿过血脑屏障，高达78%的给药药物可在脑脊液中检测到。 清除率 据报道，肾功能正常患者的清除率为0.8 L/min。肝硬化患者的清除率为0.61 L/min。然而，口服标准美托洛尔片剂后的血浆浓度约为静脉给药后的50%，表明约50%的药物经历了首过代谢……该药物主要通过肝脏生物转化消除。酒石酸美托洛尔可从胃肠道快速且几乎完全吸收；单次口服20-100 mg后，可在2.5-3小时内完全吸收。口服后，标准片剂中约50%的药物似乎在肝脏经历了首过代谢。酒石酸美托洛尔的生物利用度随剂量增加而增加，提示可能存在低容量饱和过程，例如肝组织结合。每日一次服用相当于 50-400 mg 酒石酸美托洛尔的琥珀酸美托洛尔缓释片，其稳态口服生物利用度约为单次或分次服用同等剂量常规片剂的 77%。食物似乎不影响琥珀酸美托洛尔缓释片的生物利用度。单次口服常规片剂后，美托洛尔在 10 分钟内进入血浆，并在约 90 分钟内达到血浆峰浓度。与空腹相比，与食物同服常规酒石酸美托洛尔片剂可获得更高的血浆峰浓度和更佳的药物吸收。口服琥珀酸美托洛尔缓释片后，血浆美托洛尔峰浓度约为每日一次或分次服用常规酒石酸美托洛尔片所达到峰浓度的25%～50%。缓释片达到峰浓度的时间较长，给药后约7小时达到血浆峰浓度。口服50～400 mg酒石酸美托洛尔片后1小时达到的血浆浓度与剂量呈线性关系。静脉注射后达到的血浆美托洛尔浓度约为口服后的两倍。在健康个体中，静脉输注美托洛尔后10分钟，β-肾上腺素能阻滞活性在20分钟达到最大值。在健康个体中，单次静脉注射5 mg和15 mg美托洛尔后，运动诱发心率的最大降幅分别约为10%和15%。两种剂量下，运动诱发心率的降低均随时间以相同速率线性下降，5 mg 和 15 mg 剂量的作用持续时间分别约为 5 小时和 8 小时。美托洛尔的消除似乎遵循一级动力学，主要在肝脏代谢；消除所需时间似乎与剂量和治疗持续时间无关。在健康个体和高血压患者中，原药及其代谢物的消除半衰期约为 3-4 小时。在羟化能力较弱的患者中，消除半衰期延长至约 7.6 小时。老年患者的消除半衰期个体差异大于年轻健康个体。肾功能受损不会显著延长美托洛尔的半衰期。 代谢/代谢物 美托洛尔主要通过肝脏首过代谢代谢，约占给药剂量的 50%。美托洛尔的代谢主要由CYP2D6驱动，CYP3A4的活性较低。美托洛尔的代谢主要涉及羟基化和O-去甲基化。 美托洛尔不抑制或增强自身的代谢。该药物的三种主要代谢物分别由氧化脱氨、O-去烷基化后的氧化和脂肪族羟基化形成；这些代谢物占尿液中总代谢物的85%。这些代谢物似乎没有显著的药理活性。羟基化为α-羟基美托洛尔的速率由遗传因素决定，且个体间差异显著。与羟基化能力高的个体相比，美托洛尔羟基化能力低的个体表现出更大的血浆浓度-时间曲线下面积、更长的消除半衰期（约7.6小时）、更高的尿液中原药浓度以及极低的尿液中α-羟基美托洛尔浓度。在羟化能力低下的个体中，单次口服200 mg酒石酸美托洛尔对运动诱发性心动过速的影响至少持续24小时。对照研究表明，去甲异喹啉氧化表型是决定美托洛尔代谢、药代动力学和某些药理作用的主要因素。代谢不良的表型与更高的血浆药物浓度、更长的消除半衰期以及更强效且更持久的β受体阻滞作用相关。在美托洛尔对映体的药代动力学中也观察到了表型差异。体内和体外研究已确定了几个受代谢缺陷影响的代谢途径，即α-羟化和O-去甲基化。 PMID：2868819 美托洛尔是R-和S-对映异构体的外消旋混合物，主要由CYP2D6代谢。 生物半衰期 速释美托洛尔的半衰期约为3-7小时。 血浆半衰期约为3至7小时。 |
