β1 adrenoceptor
The primary target of Metoprolol is the β1-adrenergic receptor, which is predominantly located in the heart. It competitively antagonizes this receptor, reducing the rate and force of myocardial contraction and leading to a decrease in cardiac output. Its effect on β2-receptors is negligible.

美托洛尔（0-1000 μg/mL；24-72 小时）对 MOLT-4 和 U937 细胞的细胞毒性作用呈剂量和时间依赖性[3]。
体外实验表明，美托洛尔对人类癌细胞系具有抗增殖活性。它能抑制 A375 黑色素瘤细胞以及 SK-MEL-28 和 SK-MEL-5 细胞的生长，IC50 >100 µM。此外，它还对 U937 和 MOLT-4 白血病细胞具有细胞毒性作用。

在ApoE−/−小鼠中，美托洛尔（2.5 mg/kg/h；持续输注；11周）可降低动脉粥样硬化和促炎细胞因子水平[1]。在柯萨奇病毒B3引起的病毒性心肌炎小鼠模型中，美托洛尔（15 mg/kg/q12h；灌胃；5天）表现出抗病毒和抗炎特性[2]。在冠状动脉微栓塞（CME）大鼠模型中，美托洛尔（2.5 mg/kg；静脉注射；3次推注）可有效预防心肌细胞死亡并降低活化caspase-9蛋白的表达[4]。
在体内，美托洛尔已用于人体治疗。其对心率和血压的影响已有充分的文献记载。在研究模型中，美托洛尔已被证实具有抗血管生成特性，但检索结果中未提供具体的动物疗效数据。

受体结合试验中，使用表达β1-肾上腺素能受体的细胞或组织的膜制备物。将受体与放射性标记的拮抗剂（例如3H-CGP-12177）以及不同浓度的美托洛尔孵育。在高浓度非选择性β受体阻滞剂（例如普萘洛尔）存在下测定非特异性结合。

细胞毒性试验[3]
细胞类型： U937 和 MOLT-4 细胞
测试浓度： 1、10、50、100、500 和 1000 μg/mL
孵育时间： 24、48 和 72 小时
实验结果： 在 1000 μg/mL (3740.14 μM) 浓度下孵育 48 小时后，U937 和 MOLT-4 细胞的活力显著降低。在 ≥500 μg/mL (≥1870.07 μM) 浓度下孵育 72 小时后，U937 细胞的活力显著降低。 U937 细胞经 72 小时孵育后，MOLT4 细胞浓度 ≥100 μg/ml (≥374.01 μM)。
在细胞实验中，体外培养 A375 黑色素瘤细胞或 U937 白血病细胞等细胞系。用美托洛尔处理细胞 48-72 小时。然后使用 MTT 等标准比色法评估细胞活力或增殖情况。

动物/疾病模型：雄性 ApoE−/− 小鼠 [1]
剂量：2.5 mg/kg/h
给药途径：通过微型渗透泵，11 周
实验结果：胸主动脉粥样硬化斑块面积显著减少，血清 TNFα 和趋化因子 CXCL1 水平降低，斑块中巨噬细胞含量减少。

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动物/疾病模型： Balb/c 小鼠，柯萨奇病毒 B3 (CVB3) 诱导的病毒性心肌炎 (VMC) 模型 [2]
剂量： 15 mg/kg/q12h
给药途径： 口服（灌胃），持续 5 天
实验结果： CVB3 感染诱导的 VMC 病理评分降低，通过降低血清 cTn-I 水平来保护心肌免受病毒损伤。降低心肌促炎细胞因子水平并增加抗炎细胞因子表达。心肌病毒滴度显著降低。
在动物模型中，美托洛尔通常采用口服或静脉注射给药。该化合物对血压和心率的影响在正常血压或高血压动物模型中进行测量。可以通过监测心脏功能和生存率来评估心力衰竭模型的疗效。

吸收、分布和排泄
口服美托洛尔后几乎完全被胃肠道吸收。静脉给药后20分钟达到血浆峰浓度，口服给药后1-2小时达到血浆峰浓度。静脉给药后美托洛尔的生物利用度为100%，口服后酒石酸衍生物的生物利用度约为50%，琥珀酸衍生物的生物利用度约为40%。与食物同服可增加酒石酸衍生物形式的美托洛尔的吸收。
美托洛尔主要经肾脏排泄。从消除的剂量中回收的原药不足5%。
据报道，美托洛尔的分布容积为4.2 L/kg。由于其特性，美托洛尔可以穿过血脑屏障，高达78%的给药药物可在脑脊液中检测到。
据报道，肾功能正常患者的清除率为0.8 L/min。在肝硬化患者中，清除率降至0.61 L/min。然而，口服标准美托洛尔片剂后的血浆浓度约为静脉给药后的50%，表明约50%的药物经历了首过代谢……该药物主要通过肝脏生物转化消除。酒石酸美托洛尔可从胃肠道迅速且几乎完全吸收；单次口服20-100 mg后，可在2.5-3小时内完全吸收。口服后，约50%的标准片剂似乎在肝脏经历了首过代谢。口服酒石酸美托洛尔的生物利用度随剂量增加而增加，提示可能存在低容量饱和代谢过程，例如与肝组织结合。琥珀酸美托洛尔缓释片（相当于每日一次服用50-400毫克酒石酸美托洛尔）的稳态口服生物利用度约为标准片剂每日一次或分次服用等效剂量的77%。食物似乎不影响琥珀酸美托洛尔缓释片的生物利用度。口服单剂量普通片剂后，美托洛尔在10分钟内进入血浆，并在约90分钟内达到血浆峰浓度。与空腹服用相比，与食物同服时血浆峰浓度更高，药物吸收也更佳。口服琥珀酸美托洛尔缓释片后，血浆美托洛尔峰浓度约为每日一次或分次服用普通酒石酸美托洛尔片后峰浓度的25%～50%。缓释片达到峰浓度的时间较长，大约在给药后7小时。口服普通片剂（50～400 mg）1小时后达到的血浆浓度与剂量呈线性关系。静脉注射后，血浆美托洛尔浓度约为口服后的两倍。在健康受试者中，静脉输注美托洛尔10分钟后，β-肾上腺素能阻滞作用在20分钟达到最大值。在健康个体中，单次静脉注射5 mg和15 mg美托洛尔分别使运动诱发心率最大降低约10%和15%。两种剂量下，运动诱发心率的降低均随时间呈线性变化，且降低速率相同，5 mg 剂量组和 15 mg 剂量组的降低持续时间分别约为 5 小时和 8 小时。美托洛尔的消除似乎遵循一级动力学，主要在肝脏代谢；消除所需时间似乎与剂量和治疗持续时间无关。在健康个体和高血压患者中，原药及其代谢物的消除半衰期约为 3-4 小时。在药物羟化能力降低的患者中，消除半衰期延长至约 7.6 小时。老年患者的消除半衰期个体差异大于年轻健康个体。肾功能受损患者的美托洛尔半衰期并未显著延长。有关美托洛尔（7 种类型）的吸收、分布和排泄的更完整数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢产物
美托洛尔经肝脏首过代谢显著，约占给药剂量的50%。美托洛尔的代谢主要由CYP2D6驱动，CYP3A4的活性较低。美托洛尔的代谢主要涉及羟基化和O-去甲基化。
美托洛尔不抑制或增强自身的代谢。该药物的三种主要代谢产物分别由氧化脱氨、O-去烷基化后的氧化和脂肪族羟基化形成；这些代谢产物占尿液中代谢物总排泄量的85%。这些代谢产物似乎没有显著的药理活性。羟基化为α-羟基美托洛尔的速率受遗传因素决定，且个体间差异显著。与羟化能力强的个体相比，美托洛尔羟化能力弱的个体血浆浓度-时间曲线下面积更大，消除半衰期延长（约7.6小时），尿液中原药浓度更高，而尿液中α-羟基美托洛尔浓度极低。在羟化能力受损的患者中，单次口服200 mg酒石酸美托洛尔可使运动诱发性心动过速的β-肾上腺素能阻滞作用持续至少24小时。对照研究表明，去甲异喹啉氧化表型是美托洛尔代谢、药代动力学和某些药理作用的主要决定因素。代谢能力受损与更高的血浆药物浓度、更长的消除半衰期以及更强效且更持久的β受体阻滞作用相关。此外，美托洛尔对映体的药代动力学也存在表型差异。体内和体外研究已发现几种受缺陷影响的代谢途径，即α-羟基化和O-去甲基化。美托洛尔是R-和S-对映异构体的外消旋混合物，主要由CYP2D6代谢。速释美托洛尔制剂的半衰期约为3-7小时。血浆半衰期约为3-7小时。口服后美托洛尔吸收良好，由于首过代谢，其生物利用度约为50%。它在肝脏中由CYP2D6代谢。其半衰期通常为3-7小时。它分布广泛，并能穿过血脑屏障。

相互作用
本研究探讨了维拉帕米联合用药对犬体内美托洛尔肝脏首过清除率的影响。采用单次静脉注射（0.51 mg/kg）和口服（1.37 mg/kg）的方式给予犬氘标记的假消旋美托洛尔，并同时或不同时给予消旋维拉帕米（3 mg/kg）。测定了美托洛尔对映体的血浆浓度-时间曲线以及氧化代谢物的尿液回收率。维拉帕米抑制了约50-70%的美托洛尔全身和口服清除率。维拉帕米联合用药后，美托洛尔的首过效应完全消失，表明其肝脏清除率从中等水平显著降低至低水平。在对照犬中，美托洛尔的肝脏清除率表现出轻微的(S)-对映体选择性（R/S 比值为 0.89 ± 0.04）。维拉帕米对美托洛尔肝脏清除率的抑制作用选择性地针对(S)-美托洛尔；因此，同时服用维拉帕米后，(S)-美托洛尔肝脏清除率的对映体选择性消失（R/S 比值为 1.01 ± 0.05）。尿液代谢物谱表明，O-去甲基化和N-去烷基化是犬体内主要的氧化代谢途径。α-羟基美托洛尔是尿液中的次要代谢物。N-去烷基化对(S)-美托洛尔表现出强烈的偏好，而O-去甲基化和α-羟基化对(R)-美托洛尔表现出中等的选择性。因此，总体肝脏清除率存在轻微的(S)-对映体选择性。比较维拉帕米存在与否对美托洛尔代谢物生成和清除的影响，结果显示所有三种氧化途径均被抑制60-80%。与(R)-美托洛尔相比，(S)-美托洛尔对肝脏清除的抑制作用更强，这归因于维拉帕米对美托洛尔O-去甲基化作用的显著(S)-对映选择性抑制。在12名年龄在21-37岁之间的健康男性志愿者中，研究了美托洛尔与溴西泮和劳拉西泮的相互作用。美托洛尔对溴西泮或劳拉西泮的药代动力学均无显著影响。然而，在美托洛尔存在的情况下，溴西泮的药时曲线下面积(AUC)增加了35%。溴西泮增强了美托洛尔对收缩压的影响，但对舒张压或脉率无影响。劳拉西泮对血压或脉搏无影响。美托洛尔并未增强溴西泮对本研究中所用精神运动测试的影响。当美托洛尔与劳拉西泮联用时，临界闪烁融合阈值略有升高，但对其他测试无影响。在本研究的剂量范围内，劳拉西泮（2 mg）的效力高于溴西泮（6 mg）。美托洛尔与溴西泮和劳拉西泮之间的相互作用不太可能具有临床意义。这些药物联用时无需调整剂量。与早期研究表明抗酸剂会抑制β-肾上腺素能阻滞剂的吸收相反，后续研究并未证实抗酸剂治疗会降低阿替洛尔或普萘洛尔的生物利用度；事实上，美托洛尔与抗酸剂联用时，其血浆浓度反而会升高。据报道，咖啡因和美托洛尔会增加服用阿司匹林后水杨酸的峰值浓度。有关美托洛尔相互作用的更完整数据（共12种），请访问HSDB记录页面。

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非人类毒性值
大鼠口服LD50：3090-4670 mg/kg
小鼠口服LD50：1158-2460 mg/kg
雌性小鼠静脉注射LD50：118 mg/kg（酒石酸美托洛尔）
雄性大鼠静脉注射LD50：约90 mg/kg（酒石酸美托洛尔）
美托洛尔的常见副作用包括疲劳、头晕和心动过缓（心率减慢）。高剂量时，由于其轻微的β2受体阻滞作用，该药还可能引起哮喘患者支气管痉挛。过量服用可导致严重心动过缓、低血压和心力衰竭。

[1]. Metoprolol reduces proinflammatory cytokines and atherosclerosis in ApoE-/- mice. Biomed Res Int. 2014;2014:548783.

[2]. Carvedilol has stronger anti-inflammation and anti-virus effects than metoprolol in murine model with coxsackievirus B3-induced viral myocarditis. Gene. 2014 Sep 1;547(2):195-201.

[3]. Cytotoxicity of Metoprolol on Leukemic Cells in Vitro. IJBC 2018; 10(4): 124-129.

[4]. Effect of metoprolol on myocardial apoptosis and caspase-9 activation after coronary microembolization in rats. Exp Clin Cardiol. 2013 Spring;18(2):161-5.

治疗用途
肾上腺素能β受体阻滞剂；抗心律失常药；抗高血压药；拟交感神经药。
美托洛尔用于治疗二尖瓣脱垂综合征。（美国产品标签未包含）
美托洛尔……用于治疗甲状腺毒症。（美国产品标签未包含）
美托洛尔曾用于控制焦虑的躯体症状，例如心动过速和震颤。它对慢性焦虑或惊恐发作的疗效并不显著，但最适合用于减轻焦虑并改善特定压力情境下的表现。 /美国产品标签未包含/
有关美托洛尔（12种类型）治疗用途的更完整数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
在临床试验中，约10%的高血压或心绞痛患者服用酒石酸美托洛尔后出现疲劳或头晕；约1%的心肌梗死患者服用此药后报告出现疲劳。此外，服用此药的心肌梗死患者还报告出现头晕、睡眠障碍/失眠、幻觉、噩梦、头痛、头昏眼花、视力障碍和意识混乱，但其因果关系尚不明确。服用美托洛尔治疗还可能出现嗜睡或生动的梦境；避免在深夜服用此药可以减轻这些副作用。极少数情况下，可能出现阳痿、紧张和全身乏力。据报道，约5%服用酒石酸美托洛尔治疗高血压或心绞痛的患者出现抑郁症状。 .../酒石酸美托洛尔/
在临床试验中，约5%服用酒石酸美托洛尔的患者出现腹泻。口服美托洛尔治疗还可能引起其他胃肠道症状，例如恶心、胃痛、便秘、胀气、胃肠道不适、烧心、口干和呃逆。接受静脉或口服美托洛尔治疗的心肌梗死患者中，恶心和腹痛的发生率低于1%。
在10名健康受试者中，口服50毫克酒石酸美托洛尔可增加外周血血小板计数。
接受美托洛尔治疗的患者中观察到的罕见不良反应包括佩罗尼氏病、耳鸣、不宁腿综合征、多肌痛样综合征、性欲减退、视力模糊、眼睛干涩、黏膜干燥、粒细胞缺乏症和多汗症。服用美托洛尔的部分患者出现瘙痒、皮肤干燥、银屑病加重以及银屑病样皮疹、斑丘疹和荨麻疹样皮疹。
有关美托洛尔药物警告的更完整数据（共10条），请访问HSDB记录页面。
药效学

据报道，在正常受试者中，服用美托洛尔可导致心率和心输出量呈剂量依赖性下降。这种作用是由于心脏兴奋性、心输出量和心肌耗氧量降低所致。对于心律失常，美托洛尔通过降低起搏电位斜率和抑制房室传导速度发挥作用。MAPHY试验研究了美托洛尔在预防高血压患者动脉粥样硬化方面的疗效，结果表明，与利尿剂相比，服用美托洛尔的患者猝死和心肌梗死的风险显著降低。此外，1990 年进行的一项临床试验表明，心肌梗死后长期服用美托洛尔可使死亡率和再梗死率降低 17%。
美托洛尔是一种广泛应用且疗效确切的药物。它有多种剂型，包括速释剂（酒石酸盐）和缓释剂（琥珀酸盐）。它被列入世界卫生组织基本药物清单。其临床应用广泛，用于治疗慢性心力衰竭、高血压和心律失常。

C15H25NO3

267.3639

267.183

C, 67.38; H, 9.43; N, 5.24; O, 17.95

51384-51-1

Metoprolol succinate;98418-47-4;Metoprolol-d7 hydrochloride;1219798-61-4;Metoprolol tartrate;56392-17-7;Metoprolol-d7;959787-96-3;(R)-Metoprolol-d7;1292907-84-6;(S)-Metoprolol-d7;1292906-91-2;Metoprolol-d5;959786-79-9; 51384-51-1; 56392-18-8 (HCl); 80274-67-5 (fumarate); 98418-47-4 (succinate)

4171

White to off-white solid

1.0±0.1 g/cm3

398.6±37.0 °C at 760 mmHg

194.9±26.5 °C

0.0±1.0 mmHg at 25°C

1.508

1.79

50.72

2

4

9

19

215

0

OC(CNC(C)C)COC1=CC=C(CCOC)C=C1

IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C15H25NO3/c1-12(2)16-10-14(17)11-19-15-6-4-13(5-7-15)8-9-18-3/h4-7,12,14,16-17H,8-11H2,1-3H3

1-(isopropylamino)-3-(4-(2-methoxyethyl)phenoxy)propan-2-ol

(RS)-Metoprolol; Beatrolol; dl-Metoprolol; 37350-58-6; Seroken; Spesicor;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~374.03 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.35 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.35 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。