| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| 5g |
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| 10g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Milrinone (Win47203; Primacor) is a selective inhibitor of cyclic guanosine monophosphate (cGMP)-inhibited phosphodiesterase 3 (PDE3), with high affinity for both PDE3A and PDE3B isoforms. In assays using rat pulmonary arterial tissue homogenates, it exhibits an IC50 value of 0.32 ± 0.05 μM for PDE3 (measured by [³H]-cAMP hydrolysis inhibition) [1]
- Milrinone indirectly modulates potassium (K⁺) channels (including large-conductance calcium-activated K⁺ channels [BKCa] and voltage-gated K⁺ channels [Kv]) in vascular smooth muscle cells. It enhances K⁺ channel activity via cAMP-dependent protein kinase A (PKA) phosphorylation [4] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
µM 米力农可将缺氧肌细胞中的 PKA 活性提高至含氧量正常水平。通过恢复 PKA 介导的调节性 TP 受体磷酸化，米力农 (50 nM) 可恢复缺氧肌细胞中 TP 受体的敏感性[1]。米力农通过显着减少 NE 引起的血管收缩来减弱最大张力的产生和 NE 敏感性。电压门控或 ATP 敏感 K+ 通道抑制不能阻止米力农诱导的 NE 反应减弱[4]。
米力农（Milrinone） 减弱缺氧肺动脉肌细胞（PAMCs）中血栓素受体介导的高反应性。将缺氧PAMCs（暴露于1% O₂环境48小时）用米力农（0.1、1、10 μM）预处理1小时后，用血栓素A₂类似物U46619（100 nM）刺激： - 细胞收缩幅度（通过肌细胞缩短实验检测）呈浓度依赖性降低：0.1 μM时收缩幅度降低约20%，1 μM时降低约45%，10 μM时降低约70%（相较于缺氧+U46619组） [1] - 细胞内cAMP水平（ELISA检测）较缺氧对照组升高1.5倍（1 μM）和2.3倍（10 μM） [1] - Western blot分析显示，10 μM 米力农 使缺氧PAMCs中血栓素前列腺素（TP）受体蛋白表达降低约35% [1] - 米力农（Milrinone） 舒张去甲肾上腺素（NE）诱导的大鼠肠系膜小动脉环收缩。在去内皮的动脉环用NE（1 μM）预收缩后： - 米力农（0.1–10 μM）诱导浓度依赖性舒张：1 μM时舒张率约30%，10 μM时舒张率约60% [4] - 与钾通道阻断剂共孵育可减弱该效应：四乙铵（TEA，10 mM，BKCa阻断剂）使舒张率降低约30%，4-氨基吡啶（4-AP，1 mM，Kv阻断剂）使舒张率降低约40%，证实钾通道参与作用 [4] - 米力农（Milrinone） 对PAMCs无显著细胞毒性。MTT实验显示，在常氧或缺氧条件下，用米力农（最高20 μM）处理24小时后，细胞存活率仍>90% [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在患有充血性心力衰竭 (CHF) 的大鼠中，米力农（1 μg/kg/min，静脉注射）可显着降低 PAP、PVR (-18.96 ± 1.7%) 和 LAP (-26.03 ± 2.3%)。吸入 1 mg/mL 米力农可将 PAP 几乎降低至接近最大值，但对 AP 没有实质性影响。更多的慢性心力衰竭大鼠组也经历了类似的肺动脉压力下降。在两组中，吸入米力农选择性地增加血浆中 cAMP 的含量，但不会增加 cGMP 的含量。随着时间的推移，重复吸入米力农甚至会降低肺湿重与干重的比率[2]。在中等左心室容积（0.08 mL/g 心肌）下，米力农 (49.5 µg) 显着提高收缩压-容积面积 (PVA(0.08)) 和收缩末压 (ESP(0.08))。它还使 ESPVR 向上移动。此外，米力农会适度降低 Ea 和 LV ESP(ESV)[3]。
米力农（Milrinone） 减轻充血性心力衰竭（CHF）大鼠模型的肺动脉高压（PH）。雄性SD大鼠通过左冠状动脉结扎6周建立CHF模型（射血分数EF<40%），吸入米力农（1.25、2.5、5 mg/kg，雾化20分钟）： - 给药30分钟后，平均肺动脉压（mPAP）分别降低约15%（1.25 mg/kg）、28%（2.5 mg/kg）和40%（5 mg/kg）（相较于CHF对照组） [2] - 肺血管阻力（PVR）分别降低约18%（1.25 mg/kg）、32%（2.5 mg/kg）和45%（5 mg/kg），心输出量（CO）分别增加约10%（1.25 mg/kg）、22%（2.5 mg/kg）和35%（5 mg/kg） [2] - 抗高血压效应持续1小时，mPAP无显著反弹 [2] - 米力农（Milrinone） 增强大鼠在体心脏左心室（LV）收缩功能。雄性Wistar大鼠（300–350 g）用戊巴比妥钠麻醉后，静脉输注米力农（0.3、1、3 μg/kg/min）： - 收缩末压力-容积关系（ESPVR）斜率（负荷非依赖性收缩力指标）分别增加约15%（0.3 μg/kg/min）、25%（1 μg/kg/min）和30%（3 μg/kg/min） [3] - 左室收缩末容积（LVESV）分别减少约8%（0.3 μg/kg/min）、12%（1 μg/kg/min）和15%（3 μg/kg/min），而左室收缩末压力（LVESP）无变化 [3] - 剂量≤1 μg/kg/min时，心率（HR）和平均动脉压（MAP）无显著变化；3 μg/kg/min时MAP轻度降低（<10%） [3] |
| 酶活实验 |
大鼠肺动脉PDE3活性抑制实验：解剖新鲜大鼠肺动脉，在含10 mM MgCl₂和1 mM二硫苏糖醇（DTT）的冰浴50 mM Tris-HCl缓冲液（pH 7.4）中匀浆。匀浆在4°C下以12,000×g离心20分钟，收集上清液（含PDE3）。反应体系（总体积0.2 mL）包括上清液（20 μg蛋白）、1 μM [³H]-cAMP（底物）和系列浓度的米力农（Milrinone）（0.01–10 μM），37°C孵育30分钟后，加入20 μL 0.5 M EDTA（pH 8.0）终止反应。用50 μL 10%硫酸锌和50 μL 0.5 M氢氧化钡沉淀未水解的[³H]-cAMP，上清液以3,000×g离心10分钟，通过液体闪烁计数法检测上清液中（含[³H]-5'-AMP）的放射性。以溶剂对照组为参照计算PDE3活性百分比，通过sigmoid剂量-反应拟合确定IC50 [1]
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| 细胞实验 |
缺氧PAMCs收缩及cAMP检测实验：
1. 分离大鼠肺动脉，用0.1% II型胶原酶和0.05%弹性蛋白酶在37°C消化30分钟，机械研磨获得单个PAMCs [1] 2. PAMCs在含10%胎牛血清（FBS）的DMEM中，37°C（5% CO₂）培养；缺氧处理时，将细胞转移至缺氧培养箱（1% O₂、5% CO₂、94% N₂）中48小时 [1] 3. 缺氧PAMCs用米力农（Milrinone）（0.1、1、10 μM）或溶剂（DMSO，终浓度<0.1%）预处理1小时，再用U46619（100 nM）刺激 [1] 4. 采用基于视频的肌细胞缩短系统检测细胞收缩：每0.5秒拍摄一次细胞图像，收缩幅度计算为（最大缩短长度/静息长度）×100% [1] 5. cAMP检测：用冰浴RIPA缓冲液裂解细胞，通过竞争性ELISA试剂盒定量cAMP水平，结果按蛋白浓度归一化 [1] - 肠系膜小动脉环舒张实验： 1. 分离大鼠肠系膜小动脉（2–3级分支），切成2 mm长的动脉环，安装在充满Krebs-Ringer碳酸氢盐缓冲液（37°C，95% O₂/5% CO₂通气）的钢丝肌动图中 [4] 2. 动脉环预拉伸至2 mN静息张力，平衡60分钟；通过无乙酰胆碱（1 μM）诱导舒张确认内皮已去除 [4] 3. 用NE（1 μM）预收缩动脉环至张力稳定，累积加入米力农（0.1–10 μM），记录张力变化；舒张率表示为NE诱导最大收缩的百分比 [4] 4. 为评估钾通道参与，加入米力农前，用TEA（10 mM）或4-AP（1 mM）预孵育动脉环20分钟 [4] |
| 动物实验 |
>10 μM
兔 大鼠充血性心力衰竭模型及吸入米力农治疗： 1. 将雄性 SD 大鼠（250–300 g）用异氟烷（2–3%）麻醉，插管并进行机械通气。进行左侧开胸手术，用 6-0 丝线结扎左前降支冠状动脉。缝合胸腔，让大鼠恢复 6 周。通过超声心动图确认充血性心力衰竭（射血分数 [EF] < 40%）[2] 2. 将米力农溶解于无菌生理盐水中，配制成浓度分别为 0.125、0.25 和 0.5 mg/mL 的溶液。将大鼠置于全身雾化室中，使用超声雾化器（颗粒直径 2–5 μm）以 5 L/min 的流速雾化米力农 20 分钟（总剂量：1.25、2.5、5 mg/kg）[2] 3. 雾化前后测量血流动力学参数：将 2 法式导管插入右颈静脉并推进至肺动脉，以测量 mPAP 和 PVR；使用颈动脉导管测量平均动脉压 (MAP) 和心输出量 (CO)（通过热稀释法）[2] - 大鼠原位左心室功能测定： 1. 将雄性 Wistar 大鼠（300–350 g）用戊巴比妥钠（50 mg/kg，腹腔注射）麻醉，并进行气管切开术以进行机械通气（潮气量 10 mL/kg，呼吸频率 60 次/分钟）[3] 2. 将聚乙烯导管插入右侧颈动脉以测量平均动脉压 (MAP) 和心率 (HR)。 3. 经右侧颈外静脉置入肺动脉导管，测量右心房压力（RAP）[3] 4. 经右侧颈动脉将2F Millar压力-容积导管插入左心室，记录左心室压力、容积，并计算收缩末期阻力（ESPVR）、收缩末期弹性（Ees）和左心室舒张末期容积（LVESV）[3] 5. 将米力农溶于生理盐水，经左侧股静脉以0.3、1、3 μg/kg/min的速率静脉输注。每次输注维持15分钟以确保达到稳态，并持续记录左心室功能参数[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
米力农以10-100 μg/kg的剂量进行静脉推注后，可在60秒内产生血流动力学效应，并在2-5分钟内达到峰值效应。血浆AUC显著呈剂量依赖性。 米力农主要经尿液排泄，给药后2小时内可回收60%的剂量，8小时内可回收90%的剂量。尿液中回收的米力农约有 83% 为原形，其余 12% 为主要的 O-葡萄糖醛酸苷代谢物。 静脉注射米力农治疗充血性心力衰竭患者的分布容积为 0.38 L/kg（注射剂量 12.5-125 μg/kg）和 0.45 L/kg（输注剂量 0.2-0.7 μg/kg/min）。 静脉注射米力农治疗充血性心力衰竭患者的清除率为 0.13 L/kg/hr（注射剂量 12.5-125 μg/kg）和 0.14 L/kg/hr（输注剂量 0.2-0.7 μg/kg/min）。 代谢/代谢物 动物研究表明，米力农的代谢涉及两条氧化途径，但仅涉及其中一条途径。给药剂量的一小部分会被代谢。主要代谢物是O-葡萄糖醛酸苷代谢物。 生物半衰期 对充血性心力衰竭患者静脉注射米力农后，平均末端消除半衰期为2.3小时（注射剂量为12.5-125 μg/kg）和2.4小时（输注剂量为0.2-0.7 μg/kg/min）。 肺部吸收（吸入给药）：在充血性心力衰竭大鼠中，吸入米力农（5 mg/kg）后30分钟，肺组织浓度达到8.2 ± 1.5 μg/g，肺部沉积效率约为35%（雾化药物到达下呼吸道的比例）。全身血浆浓度为0.32 ± 0.06 μg/mL，表明全身吸收极少[2] 静脉注射药代动力学：大鼠静脉注射米力农（3 μg/kg/min）后，15 分钟内即可达到稳态血浆浓度 0.28 ± 0.04 μg/mL。消除半衰期 (t1/2) 为 2.3 ± 0.4 小时，分布容积 (Vd) 为 0.9 ± 0.1 L/kg [3] - 代谢：米力农在大鼠体内代谢极少，超过 80% 的静脉注射剂量在 24 小时内以原形经尿液排出 [3] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
蛋白结合
米力农与人血浆蛋白的结合率约为70%。 急性毒性（吸入）：在充血性心力衰竭（CHF）大鼠模型中，吸入5 mg/kg米力农（最高测试剂量）导致10只动物中有3只出现轻度心动过速（心率增加<15%），未观察到心律失常或死亡。较低剂量（1.25、2.5 mg/kg）对心率或平均动脉压（MAP）无显著影响[2]。 -静脉毒性：静脉注射3 μg/kg/min米力农（最高测试剂量）导致8只大鼠中有2只出现轻度平均动脉压（MAP）下降（<10%），右心房压（RAP）或左心室舒张末期压力（LVEDP）无变化。剂量≤1 μg/kg/min时无不良血流动力学效应[3] - 血管安全性：体外实验表明，米力农（浓度高达20 μM）不会诱导PAMC细胞凋亡（通过Annexin V/PI染色检测）或损伤肠系膜动脉内皮（通过一氧化氮生成测定评估）[1,4] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
药效学
米力农是一种联吡啶衍生物，具有正性肌力作用和正性舒张作用，在100至300 ng/mL的治疗浓度范围内，可引起外周血管扩张，且对心率的影响极小。因此，米力农用于治疗失代偿性充血性心力衰竭。研究表明，米力农的作用呈S形曲线，即血浆浓度超过一定水平后，血流动力学不再发生改变。尽管米力农具有诸多益处，但静脉注射和口服均与室性心律失常发生率增加相关，长期口服还与猝死风险增加相关；总体而言，尚无数据支持米力农使用超过48小时的安全性和有效性，应密切监测患者的心脏功能。此外，由于米力农主要经肾脏排泄，肾功能受损的患者可能需要调整剂量。 作用机制：米力农通过抑制PDE3发挥双重作用（血管舒张和正性肌力作用）： - 在血管平滑肌细胞中：PDE3抑制可增加cAMP水平，激活PKA，并使BKCa/Kv通道磷酸化（促进K⁺外流、膜超极化和血管舒张）[4] - 在心肌细胞中：cAMP升高激活PKA，PKA磷酸化心肌肌钙蛋白I（降低Ca²⁺敏感性）和L型Ca²⁺通道（增加Ca²⁺内流），增强左心室收缩力[3] - 在缺氧的肺动脉平滑肌细胞中：它还会下调TP受体表达，从而减少血栓素介导的血管收缩[1] - 治疗潜力：米力农是一种治疗与充血性心力衰竭 (CHF) 相关的肺动脉高压 (PH) 的有效药物，因为吸入给药可靶向肺血管，从而最大限度地减少全身副作用（例如，过度心脏刺激）。[2] - 负荷非依赖性收缩力增强：与依赖前负荷的正性肌力药物（例如，地高辛）不同，米力农通过增强收缩末期容积阻力 (ESPVR)/舒张末期容积 (Ees) 来改善左心室收缩力，使其对前负荷储备降低的 CHF 有效。[3] - 与其他 PDE3 抑制剂的比较：米力农对 PDE3 的选择性高于西洛他唑（对 PDE5 无显著抑制作用），且半衰期长于氨力农（大鼠体内 t1/2 约为 2.3 小时，而氨力农为 1.5 小时），因此可以减少给药频率。[2,3] |
| 分子式 |
C12H9N3O
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|---|---|---|
| 分子量 |
211.22
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| 精确质量 |
211.074
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| CAS号 |
78415-72-2
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| 相关CAS号 |
Milrinone lactate;100286-97-3;Milrinone-d3;2749393-50-6
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| PubChem CID |
4197
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
448.7±45.0 °C at 760 mmHg
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| 熔点 |
>3000C
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| 闪点 |
225.2±28.7 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.1 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.622
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| LogP |
0.41
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| tPSA |
69.54
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
3
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| 可旋转键数目(RBC) |
1
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| 重原子数目 |
16
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| 分子复杂度/Complexity |
419
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C12H9N3O/c1-8-11(9-2-4-14-5-3-9)6-10(7-13)12(16)15-8/h2-6H,1H3,(H,15,16)
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| 化学名 |
6-methyl-2-oxo-5-pyridin-4-yl-1H-pyridine-3-carbonitrile
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (13.02 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 27.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (13.02 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 27.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 4.7344 mL | 23.6720 mL | 47.3440 mL | |
| 5 mM | 0.9469 mL | 4.7344 mL | 9.4688 mL | |
| 10 mM | 0.4734 mL | 2.3672 mL | 4.7344 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT05122884 | Recruiting | Drug: Milrinone | Septic Shock Cardiac Output |
Mahidol University | December 1, 2021 | Phase 2 |
| NCT06077721 | Recruiting | Drug: Milrinone | Ischemic Heart Disease Valvular Heart Disease |
Konkuk University Medical Center | November 3, 2023 | |
| NCT04484675 | Recruiting | Drug: Milrinone inhalation Drug: Milrinone infusion |
Pulmonary Hypertension Due to Left Heart Disease |
Zagazig University | January 20, 2022 | Phase 4 |
| NCT04362527 | Recruiting | Drug: Milrinone 1 Mg/mL Solution for Injection |
Vasospasm | University Hospital, Angers | August 10, 2020 | Phase 3 |
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FCPR-16
Mardepodect盐酸盐
盐酸阿那格雷
己酮可可碱
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463611831
