| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
The amplitude of KCNQ1 single-channel and whole-cell currents is increased by ML277 (1 μM) [1].
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| 体外研究 (In Vitro) |
ML277 (1 μM) 增加了 KCNQ1 单通道和全细胞电流的幅度 [1]。
ML277 (1 μM) 在+60 mV下使KCNQ1的全细胞峰值尾电流增加8.5 ± 1.8倍，并在100 nM浓度下使电导-电压关系曲线的半激活电压负移约11.8 mV。 在单通道水平，ML277 (1 μM) 使KCNQ1的开放幅度增加约3倍（在+60 mV下从~0.022 pA增至0.069 ± 0.003 pA），消除了其特征性的闪烁式开放，并将其转变为更稳定、离散的开放簇，且延长了簇开放持续时间。 对于不同化学计量比的KCNQ1/KCNE1复合物（例如，具有1:4 KCNE1:KCNQ1比的EQQQQ），ML277 仍能增加单通道开放幅度并缩短首次开放的潜伏期，尽管效果较单独的KCNQ1有所减弱。 该药物还能显著增加电压传感器结构域被锁定在中间开放状态或激活开放状态的KCNQ1突变体（R2：E160R/R231E；R4：E160R/R237E）的电流（尾电流增加3.5至6倍）和单通道幅度（约3倍），表明其对孔道有独立于VSD门控的作用。 电压传感器被限制在静息状态的通道（例如，E160R突变体）在ML277作用下仍显示尾电流增加约2.5倍，表明即使没有VSD运动，该药物也能增强电流。 ML277增强的电流对IKs阻断剂HMR1556敏感（IC50约3.5-5.9 μM，具体取决于条件）。[1] |
| 细胞实验 |
全细胞膜片钳记录： 使用脂质转染试剂将KCNQ1（及可选的KCNE1）构建体转染到tsA201或LM细胞中。转染后24-48小时，使用放大器和数据采集系统记录全细胞电流。外部浴液包含（单位mM）：135 NaCl，5 KCl，1 MgCl2，2.8 NaAcetate，10 HEPES (pH 7.4)。内部电极液包含（单位mM）：130 KCl，5 EGTA，1 MgCl2，4 Na2-ATP，0.1 GTP，10 HEPES (pH 7.2)。细胞钳制在-80或-90 mV，通过去极化测试脉冲（例如，从-90 mV到+60/+100 mV，10 mV步阶，持续2-4 s）引发电流系列，随后阶跃至-40或-50 mV以记录尾电流。ML277溶解于DMSO中，并在浴液中稀释超过1000倍。通过比较给药前后的峰值尾电流幅度、G-V关系（用玻尔兹曼函数拟合）和失活动力学来评估药物效果。[1]
细胞贴附式单通道记录： 使用LM细胞进行单通道实验。浴液包含（单位mM）：135 KCl，1 MgCl2，1 CaCl2，10 HEPES，10 dextrose (pH 7.4)。电极液包含（单位mM）：6 NaCl，129 Mes，1 MgCl2，5 KCl，1 CaCl2，10 HEPES (pH 7.4)。电极具有高阻抗。从保持在各种电位的膜片记录单通道电流（例如，从-80 mV的保持电位脉冲至+60 mV持续4 s）。电流以10 kHz采样并滤波。通过比较给药前后的单通道幅度、开放簇持续时间、首次开放潜伏期和开放概率来分析ML277的效果。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
ML277 在人血浆中的游离分数 (Fu) 为 0.6% (PPB >99%)，在大鼠血浆中的游离分数为 0.7% (PPB >99%)，表明其血浆蛋白结合率极高。
预测的人肝微粒体体内肝清除率 (CLHEP) 为 18.0 mL/min/kg。 预测的大鼠肝微粒体体内肝清除率 (CLHEP) 为 64.7 mL/min/kg。 质谱分析鉴定出其主要代谢途径为甲苯基团的 NADPH 依赖性氧化和甲氧基的氧化 O-去甲基化。[2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
ML277是一种强效且选择性的KCNQ1 (Kv7.1)电压门控钾通道激活剂。
其作用机制包括调节电压传感器结构域 (VSD) 的门控（将激活电位移至更负的电位并减缓失活）以及对通道孔的直接作用，从而增加单通道电导并稳定开放状态。 该药物的有效性高度依赖于KCNQ1/KCNE1复合物的化学计量比；它对同源KCNQ1通道有显著作用，但当KCNQ1通道被辅助亚基KCNE1完全饱和（4:4化学计量比）时，其作用显著降低。 它可以挽救某些长QT综合征1型（LQT1）突变通道的功能，并在离体心肌细胞研究中缩短动作电位时程（如本文中引用的其他研究所示），提示其具有治疗LQT1的潜在应用价值。 该研究表明，ML277可能结合于KCNQ1通道的多个位点，可能靠近S4-S5连接区和孔道结构域，并且其对通道门控和电导的影响可能是可分离的。[1] |
| 分子式 |
C₂₃H₂₅N₃O₄S₂
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|---|---|---|
| 分子量 |
471.59
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| 精确质量 |
471.128
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| 元素分析 |
C, 58.58; H, 5.34; N, 8.91; O, 13.57; S, 13.60
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| CAS号 |
1401242-74-7
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
53347902
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.631
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| LogP |
4.68
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| tPSA |
128.71
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
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| 重原子数目 |
32
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| 分子复杂度/Complexity |
728
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
O=C([C@@H]1N(S(=O)(C2=CC=C(C)C=C2)=O)CCCC1)NC3=NC(C4=CC=C(OC)C=C4)=CS3
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| InChi Key |
OXQNLLVUVDAEHC-OAQYLSRUSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H25N3O4S2/c1-16-6-12-19(13-7-16)32(28,29)26-14-4-3-5-21(26)22(27)25-23-24-20(15-31-23)17-8-10-18(30-2)11-9-17/h6-13,15,21H,3-5,14H2,1-2H3,(H,24,25,27)/t21-/m1/s1
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| 化学名 |
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.30 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1205 mL | 10.6024 mL | 21.2049 mL | |
| 5 mM | 0.4241 mL | 2.1205 mL | 4.2410 mL | |
| 10 mM | 0.2120 mL | 1.0602 mL | 2.1205 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Structure of the initial HTS hit.Bioorg Med Chem Lett.2012 Sep 15;22(18):5936-41. |
(a)p-TsCl orp-chlorophenylSO2Cl, TEA, DCM (R = CH3, 57–72%; R = Cl, 37 – 43%); (b) R1NH2, HATU, DIEA, DMF; (c) HATU, DIEA, DMF (R = CH3, 12–79%; R = Cl, 19–75%); (d) R2B(OH)2, K3PO4, Pd(OAc)2, THF:H2O, 80 °C. |
Literature reported activators of KNCQ1.Bioorg Med Chem Lett.2012 Sep 15;22(18):5936-41. |
IDOR-1104-0086
Maxi-K modulator 1
VU6032735
VU6080824
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COA
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