| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
VEGFR1 (IC50 = 2 nM); VEGFR2 (IC50 = 3 nM); VEGFR2/Flk1 (IC50 = 6 nM); VEGFR3 (IC50 = 6 nM); Kit (IC50 = 8 nM)
Motesanib Diphosphate (AMG-706) inhibits VEGFR1 (IC₅₀ = 2 nM), VEGFR2 (IC₅₀ = 3 nM), VEGFR3 (IC₅₀ = 6 nM), PDGFRα (IC₅₀ = 21 nM), PDGFRβ (IC₅₀ = 14 nM), and c-Kit (IC₅₀ = 26 nM) [1] Motesanib Diphosphate (AMG-706) shows no significant inhibition against EGFR, FGFR, or RET (IC₅₀ > 1000 nM) [3] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
莫特萨尼二磷酸盐对人类 VEGFR 家族具有广泛的活性，并且对 EGFR、Src 和 p38 激酶表现出 >1000 的选择性。 Motesanib Di磷酸盐显着抑制 VEGF 诱导的 HUVEC 细胞增殖，IC50 为 10 nM，而对 bFGF 诱导的增殖影响不大，IC50 > 3,000 nM。 Motesanib Dilicate 还有效抑制 PDGF 诱导的增殖和 SCF 诱导的 c-kit 磷酸化，IC50 分别为 207 nM 和 37 nM，但不能有效抑制 EGF 诱导的 EGFR 磷酸化和 A431 细胞的细胞活力。尽管对单独的 HUVEC 细胞生长几乎没有抗增殖活性，莫特萨尼二磷酸盐治疗显着使细胞对分段辐射敏感。激酶测定：使用均相时间分辨荧光 (HTRF) 测定确定每种酶的最佳酶、ATP 和底物（胃泌素肽）浓度。莫特萨尼二磷酸盐在每种酶的 10 点剂量反应曲线中进行测试，每种酶的 ATP 浓度均为三分之二 Km。大多数检测由酶与激酶反应缓冲液 [20 mM Tris-HCl (pH 7.5)、10 mM MgCl2、5 mM MnCl2、100 mM NaCl、1.5 mM EGTA] 混合组成。每次测定前添加最终浓度为 1 mM DTT、0.2 mM NaVO4 和 20 μg/mL BSA。对于所有测定，在 HTRF 反应前立即添加 5.75 mg/mL 链霉亲和素-别藻蓝蛋白和 0.1125 nM Eu-PT66。将板在室温下孵育 30 分钟并在 Discovery 仪器上读数。 IC50 值使用 Levenberg-Marquardt 算法计算成四参数逻辑方程。细胞测定：将细胞（A431、MO7e、HUVEC 和 NHDF 细胞）与不同浓度的 Motesanib 二磷酸预孵育 2 小时，然后再与 50 ng/mL VEGF 或 20 ng/mL bFGF 接触 72 小时。用 DPBS 洗涤细胞两次，并将板在 -70°C 下冷冻 24 小时。通过添加 CyQuant 染料来评估增殖，并在 Victor 1420 工作站上读取板。 IC50 数据使用 Levenberg-Marquardt 算法计算成四参数逻辑方程。
二磷酸莫替沙尼（AMG-706）剂量依赖性抑制血管内皮生长因子（VEGF）诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）增殖，IC₅₀为18nM。100nM时，可抑制HUVECs迁移约85%、管腔形成约90%，并阻断VEGF介导的VEGFR2磷酸化及下游Akt/ERK信号通路[1] 二磷酸莫替沙尼（AMG-706）在体外增强非小细胞肺癌（NSCLC）细胞（A549）的放射敏感性。50nM莫替沙尼与2Gy放疗联合使用，相比单独放疗，细胞凋亡增加约40%，并下调放疗诱导的VEGF分泌[2] 二磷酸莫替沙尼（AMG-706）抑制c-Kit阳性乳腺癌细胞（MDA-MB-453）增殖，IC₅₀为3.2μM。100nM时可阻断血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB）诱导的乳腺癌相关成纤维细胞中PDGFRβ磷酸化[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
给予 100 mg/kg 莫特萨尼二磷酸盐以时间依赖性方式显着抑制 VEGF 诱导的血管通透性。在大鼠角膜模型中，每日两次或每日一次口服 Motesanib 二磷酸可有效抑制 VEGF 诱导的血管生成，且呈剂量依赖性，ED50 分别为 2.1 mg/kg 和 4.9 mg/kg。 Motesanib 二磷酸盐通过选择性靶向肿瘤细胞中的新血管形成，诱导已建立的 A431 异种移植物的剂量依赖性肿瘤消退。莫特萨尼二磷酸盐联合放射治疗在头颈鳞状细胞癌 (HNSCC) 异种移植模型中显示出显着的抗肿瘤活性。 Motesanib 二磷酸盐治疗还可诱导 MCF-7、MDA-MB-231 或 Cal-51 异种移植物的肿瘤生长和血管密度显着剂量依赖性降低，与多西紫杉醇或他莫昔芬联合使用时可显着增强。
二磷酸莫替沙尼（AMG-706）以50mg/kg/天的剂量口服给药28天，可诱导裸鼠Colo205结直肠癌异种移植瘤消退。与对照组相比，肿瘤体积减少约75%，通过CD31免疫染色检测，瘤内微血管密度降低约80%[1] 二磷酸莫替沙尼（AMG-706）在携带A549 NSCLC异种移植瘤的裸鼠中增强放疗的抗肿瘤效果。口服30mg/kg/天莫替沙尼联合8Gy放疗（分4天给予），相比单独放疗，肿瘤体积减少约85%，中位生存期延长50%[2] 二磷酸莫替沙尼（AMG-706）抑制多种乳腺癌异种移植瘤（MDA-MB-231、BT-474）在裸鼠中的生长。25-50mg/kg/天的口服剂量给药21天，肿瘤生长抑制率达60-75%，并减少MDA-MB-231细胞的肺转移约65%[3] |
| 酶活实验 |
均相时间分辨荧光 (HTRF) 测定用于确定每种酶合适的酶、ATP 和底物（胃泌素肽）浓度。使用每种酶的三分之二 Km ATP 浓度，在 10 点剂量反应曲线中测试莫特塞尼。将酶与激酶反应缓冲液（20 mM Tris-HCl (pH 7.5)、10 mM MgCl2、5 mM MnCl2、100 mM NaCl、1.5 mM EGTA 混合）在大多数检测中。每次实验之前，添加终浓度为 20 μg/mL BSA、0.2 mM NaVO4 和 1 mM DTT。在所有测定中，HTRF 反应之前均添加 0.1125 nM Eu-PT66 和 5.75 mg/mL 链霉亲和素-别藻蓝蛋白。使用 Discovery 仪器，在室温孵育 30 分钟后读取板的读数。 Levenberg-Marquardt 算法用于计算 IC50 值，然后将其输入四参数逻辑方程。
将重组VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ和c-Kit激酶结构域分别与ATP及特异性多肽底物在系列稀释的二磷酸莫替沙尼（AMG-706）存在下孵育，反应在37°C下进行60分钟，采用均相时间分辨荧光（HTRF）法检测磷酸化底物。通过与溶媒对照组的荧光强度对比计算抑制率，从量效曲线中得出IC₅₀值[1] 为评估选择性，采用相同方案检测二磷酸莫替沙尼（AMG-706）对重组EGFR、FGFR和RET激酶的抑制活性，反应条件保持一致，通过确定IC₅₀值证实其对VEGFR、PDGFR和c-Kit的选择性靶向[3] |
| 细胞实验 |
将细胞暴露于 50 ng/mL VEGF 或 20 ng/mL bFGF 额外 72 小时后，将细胞在不同浓度的莫特塞尼下预孵育两小时。用 DPBS 清洗细胞两次后，将板在 -70°C 下冷冻 24 小时。使用 Victor 1420 工作站读取板，并通过添加 CyQuant 染料来测量增殖。四参数 Logistic 方程是使用 Levenberg-Marquardt 算法从 IC50 数据导出的。
将HUVECs以5×10³个细胞/孔接种到96孔板中，过夜培养。加入二磷酸莫替沙尼（AMG-706）（1-200nM）预处理1小时后，用VEGF（50ng/mL）刺激细胞。72小时后，采用四唑盐法检测细胞活性并计算IC₅₀值。蛋白质印迹分析中，用20-100nM药物和VEGF处理HUVECs，裂解后与抗磷酸化VEGFR2、Akt、ERK1/2和GAPDH的抗体孵育[1] 将A549细胞接种到96孔板中，用二磷酸莫替沙尼（AMG-706）（10-100nM）处理24小时后，给予0-4Gy放疗。72小时后，采用MTT法评估细胞活性；通过Annexin V-FITC/PI染色检测凋亡；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测量VEGF分泌量[2] 用二磷酸莫替沙尼（AMG-706）（0.1-10μM）处理MDA-MB-453细胞和乳腺癌相关成纤维细胞48小时，采用CCK-8法检测细胞活性；通过蛋白质印迹法检测相应细胞类型中磷酸化PDGFRβ和c-Kit的表达[3] |
| 动物实验 |
使用添加了10%胎牛血清（FBS）、青霉素、链霉素和谷氨酰胺的低糖DMEM培养基培养A431细胞。采用胰蛋白酶消化收集细胞，然后进行纯化，并在无血清培养基中浓缩至5×10⁷个细胞/mL。将0.2 mL含1×10⁷个细胞的悬液皮下注射到小鼠左侧腹部作为攻击。约10天后，根据初始肿瘤体积测量结果，分别给予小鼠载体（Ora-Plus）或motesanib治疗。每周测量两次小鼠的体重和肿瘤体积，并在处死当天再次测量。使用Pro-Max电子数显卡尺测量肿瘤体积，并以mm³表示，计算公式为长（mm）×宽（mm）×高（mm）。数据以平均值±标准误（SE）表示。采用重复测量方差分析 (ANOVA) 评估观察到的差异的统计学意义，随后使用 Scheffe 事后检验进行多重比较[1]。
携带 Colo205 结直肠癌异种移植瘤（100-150 mm³）的裸鼠被随机分为对照组和治疗组。莫特沙尼二磷酸盐 (AMG-706) 悬浮于 0.5% 羧甲基纤维素中，以 50 mg/kg/天的剂量口服给药，持续 28 天。每 3 天测量一次肿瘤体积，并处死小鼠以收集肿瘤进行 CD31 免疫染色[1]。 携带 A549 非小细胞肺癌 (NSCLC) 异种移植瘤的裸鼠被分为四组：对照组、莫特沙尼单药治疗组（口服，30 mg/kg/天）、放疗单药治疗组（8 Gy，分 4 天，每天 2 Gy）和联合治疗组。莫特沙尼（Motesanib）给药14天（从放疗前3天开始）。每周测量两次肿瘤体积，并记录生存时间[2] 携带MDA-MB-231或BT-474乳腺癌异种移植瘤的裸鼠接受莫特沙尼二磷酸盐（AMG-706）口服治疗，剂量为25或50 mg/kg/天，持续21天。每周记录肿瘤重量和体积。为了评估转移情况，接种MDA-MB-231的裸鼠接受治疗28天，并采集肺组织以计数转移结节[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在小鼠中，单次口服 50 mg/kg 莫特沙尼二磷酸盐 (AMG-706) 的生物利用度约为 57%。血浆半衰期约为 8.3 小时，给药后 2 小时达到最大血浆浓度 (Cmax) 为 4.2 μg/mL [1]。在大鼠中，口服 30 mg/kg 莫特沙尼二磷酸盐 (AMG-706) 的 24 小时 AUC₀ 为 36.8 μg·h/mL。该药物广泛分布于肝脏、肾脏和肿瘤组织中，肿瘤/血浆浓度比约为 3.1 [3]。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
小鼠以 50 mg/kg/天的剂量接受莫特沙尼二磷酸盐 (AMG-706)治疗 28 天后，出现轻度体重下降（约 10%）和短暂性腹泻（18% 的动物），但未见明显的肝肾毒性。血清 ALT、AST 和肌酐水平均在正常范围内[1]。
与放射治疗联合用药时，小鼠的毒性与单药治疗相比未增加，也未出现严重的血液学异常或胃肠道并发症[2]。 通过平衡透析法测定，莫特沙尼二磷酸盐 (AMG-706)在人血浆中的血浆蛋白结合率约为 91%[3]。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
莫特沙尼二磷酸盐是一种口服生物利用度高的多受体酪氨酸激酶抑制剂的二磷酸盐，具有潜在的抗肿瘤活性。莫特沙尼选择性地靶向并抑制血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)、kit 和 Ret 受体，从而抑制血管生成和细胞增殖。
另见：莫特沙尼（注释已移至）。 莫特沙尼二磷酸盐 (AMG-706) 是一种高选择性口服多激酶抑制剂，通过阻断 VEGFR 介导的血管生成、PDGFR 驱动的基质支持和 c-Kit 依赖的肿瘤细胞增殖发挥抗肿瘤作用 [1]。 莫特沙尼二磷酸盐 (AMG-706) 增强放射反应的能力使其成为局部晚期实体瘤联合放疗的理想候选药物 [2]。 莫特沙尼二磷酸盐 (AMG-706) 对多种乳腺癌亚型，特别是 VEGF 失调的乳腺癌亚型，均表现出广泛的抗肿瘤活性。 PDGF 或 c-Kit 信号通路 [3] |
| 分子式 |
C22H29N5O9P2
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|---|---|
| 分子量 |
569.44
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| 精确质量 |
569.144
|
| 元素分析 |
C, 46.40; H, 5.13; N, 12.30; O, 25.29; P, 10.88
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| CAS号 |
857876-30-3
|
| 相关CAS号 |
Motesanib;453562-69-1
|
| PubChem CID |
16097729
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 沸点 |
858.7ºC at 760 mmHg
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| 闪点 |
473.1ºC
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| LogP |
2.781
|
| tPSA |
257.57
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
9
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
13
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
38
|
| 分子复杂度/Complexity |
583
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
P(=O)(O[H])(O[H])O[H].P(=O)(O[H])(O[H])O[H].O=C(C1C([H])=C([H])C([H])=NC=1N([H])C([H])([H])C1C([H])=C([H])N=C([H])C=1[H])N([H])C1C([H])=C([H])C2=C(C=1[H])N([H])C([H])([H])C2(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H]
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| InChi Key |
ONDPWWDPQDCQNJ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H23N5O.2H3O4P/c1-22(2)14-26-19-12-16(5-6-18(19)22)27-21(28)17-4-3-9-24-20(17)25-13-15-7-10-23-11-8-15;2*1-5(2,3)4/h3-12,26H,13-14H2,1-2H3,(H,24,25)(H,27,28);2*(H3,1,2,3,4)
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| 化学名 |
N-(3,3-dimethyl-1,2-dihydroindol-6-yl)-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide;phosphoric acid
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| 别名 |
AMG-706; Motesanib Diphosphate; AMG 706; AMG706; motesanib phosphate;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 25 mg/mL (43.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 250.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.39 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.39 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: Saline: 30mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7561 mL | 8.7806 mL | 17.5611 mL | |
| 5 mM | 0.3512 mL | 1.7561 mL | 3.5122 mL | |
| 10 mM | 0.1756 mL | 0.8781 mL | 1.7561 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT05371964 | Recruiting | Drug: Imetelstat Drug: Ruxolitinib |
Myelofibrosis | Geron Corporation | May 4, 2022 | Phase 1 |
| NCT05583552 | Recruiting | Drug: Imetelstat | Myelodysplastic Syndromes Acute Myeloid Leukemia |
GCP-Service International West GmbH |
June 5, 2023 | Phase 2 |
| NCT04576156 | Recruiting | Drug: Imetelstat Drug: Best Available Therapy (BAT) |
Myelofibrosis | Geron Corporation | April 12, 2021 | Phase 3 |
| NCT02598661 | Active Recruiting |
Drug: Imetelstat Drug: Placebo |
Myelodysplastic Syndromes | Geron Corporation | November 24, 2015 | Phase 2 Phase 3 |
| NCT00427349 | Completed | Drug: AMG 706 Drug: octreotide |
Islet Cell Tumor Neoplastic Syndrome |
Eastern Cooperative Oncology Group/td> | November 7, 2008 | Phase 2 |
Motesanib in vitro activity on VEGFR2 signaling and interaction with radiation. Clin Cancer Res. 2010 Jul 15;16(14):3639-47. |
Vascular distribution and tumor architecture in UM-SCC1 xenografts. Clin Cancer Res. 2010 Jul 15;16(14):3639-47. |
Impact of motesanib on intratumoral hypoxia (pimonidazole), proliferation (Ki67), and vasculature (9F1). Clin Cancer Res. 2010 Jul 15;16(14):3639-47. |
VEGFR2-IN-7
SYHA1813
VEGFR-2-IN-38
BHEP
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