| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
VEGFR1 (IC50 = 2 nM); VEGFR2 (IC50 = 3 nM); VEGFR3 (IC50 = 6 nM)
Motesanib exhibits >1000 selectivity against EGFR, Src, and p38 kinase in addition to having broad activity against the human VEGFR family. With an IC50 of 10 nM, motesanib dramatically suppresses HUVECs' VEGF-induced cellular proliferation, but has minimal effect on bFGF-induced proliferation (IC50 of >3,000 nM). With an IC50 of 207 nM for PDGF-induced proliferation and 37 nM for SCF-induced c-kit phosphorylation, respectively, motesanib also potently inhibits these processes[1]. However, it is ineffective against EGF-induced EGFR phosphorylation and A431 cell viability. Despite having minimal effect on HUVECs' ability to proliferate, motesanib treatment greatly increases the cells' sensitivity to fractionated radiation[2]. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：莫特萨尼二磷酸盐对人类 VEGFR 家族具有广泛的活性，并且对 EGFR、Src 和 p38 激酶表现出 >1000 的选择性。 Motesanib Di磷酸盐显着抑制 VEGF 诱导的 HUVEC 细胞增殖，IC50 为 10 nM，而对 bFGF 诱导的增殖影响不大，IC50 > 3,000 nM。 Motesanib Dilicate 还有效抑制 PDGF 诱导的增殖和 SCF 诱导的 c-kit 磷酸化，IC50 分别为 207 nM 和 37 nM，但不能有效抑制 EGF 诱导的 EGFR 磷酸化和 A431 细胞的细胞活力。尽管对单独的 HUVEC 细胞生长几乎没有抗增殖活性，莫特萨尼二磷酸盐治疗显着使细胞对分段辐射敏感。激酶测定：使用均相时间分辨荧光 (HTRF) 测定确定每种酶的最佳酶、ATP 和底物（胃泌素肽）浓度。莫特萨尼二磷酸盐在每种酶的 10 点剂量反应曲线中进行测试，每种酶的 ATP 浓度均为三分之二 Km。大多数检测由酶与激酶反应缓冲液 [20 mM Tris-HCl (pH 7.5)、10 mM MgCl2、5 mM MnCl2、100 mM NaCl、1.5 mM EGTA] 混合组成。每次测定前添加最终浓度为 1 mM DTT、0.2 mM NaVO4 和 20 μg/mL BSA。对于所有测定，在 HTRF 反应前立即添加 5.75 mg/mL 链霉亲和素-别藻蓝蛋白和 0.1125 nM Eu-PT66。将板在室温下孵育 30 分钟并在 Discovery 仪器上读数。 IC50 值使用 Levenberg-Marquardt 算法计算成四参数逻辑方程。细胞测定：将细胞（A431、MO7e、HUVEC 和 NHDF 细胞）与不同浓度的 Motesanib 二磷酸预孵育 2 小时，然后再与 50 ng/mL VEGF 或 20 ng/mL bFGF 接触 72 小时。用 DPBS 洗涤细胞两次，并将板在 -70°C 下冷冻 24 小时。通过添加 CyQuant 染料来评估增殖，并在 Victor 1420 工作站上读取板。 IC50 数据使用 Levenberg-Marquardt 算法计算成四参数逻辑方程。
AMG 706 能有效抑制VEGF诱导的人脐静脉内皮细胞增殖，IC50为10 nM，但不能抑制bFGF诱导的HUVEC增殖 (IC50 > 3,000 nM)。[1] AMG 706 能抑制PDGF诱导的正常人真皮成纤维细胞增殖，IC50为207 nM。[1] AMG 706 能抑制SCF诱导的M07e人巨核细胞白血病细胞中Kit受体磷酸化，IC50为37 nM。[1] AMG 706 对EGF诱导的A431人表皮样癌细胞EGFR磷酸化无活性 (IC50 > 25 µM)。[1] 用高达25 µM的AMG 706孵育A431肿瘤细胞3天，不影响细胞活力。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
给予 100 mg/kg 莫特萨尼二磷酸盐以时间依赖性方式显着抑制 VEGF 诱导的血管通透性。在大鼠角膜模型中，每日两次或每日一次口服 Motesanib 二磷酸可有效抑制 VEGF 诱导的血管生成，且呈剂量依赖性，ED50 分别为 2.1 mg/kg 和 4.9 mg/kg。 Motesanib 二磷酸盐通过选择性靶向肿瘤细胞中的新血管形成，诱导已建立的 A431 异种移植物的剂量依赖性肿瘤消退。莫特萨尼二磷酸盐联合放射治疗在头颈鳞状细胞癌 (HNSCC) 异种移植模型中显示出显着的抗肿瘤活性。 Motesanib 二磷酸盐治疗还可诱导 MCF-7、MDA-MB-231 或 Cal-51 异种移植物的肿瘤生长和血管密度显着剂量依赖性降低，与多西紫杉醇或他莫昔芬联合使用时可显着增强。
在小鼠模型中，单次口服AMG 706 (100 mg/kg) 能以时间依赖的方式显著抑制VEGF诱导的血管通透性增加，在给药后2小时和4小时观察到显著抑制。[1] 在大鼠角膜血管生成模型中，口服AMG 706能剂量依赖性地显著抑制VEGF诱导的血管生成。估算的ED50值分别为2.1 mg/kg (每日两次给药) 和4.9 mg/kg (每日一次给药)。[1] 在裸鼠A431人表皮样肿瘤异种移植模型中，口服AMG 706 (10, 30, 或 100 mg/kg/次，每日两次) 能引起剂量依赖性的肿瘤生长抑制和消退。100 mg/kg/次、每日两次的剂量治疗7天后即诱导出统计学显著的肿瘤消退，持续治疗导致部分动物肿瘤完全消退。[1] 使用AMG 706 (100 mg/kg/次，每日两次) 治疗已形成较大体积(>400 mm³) A431肿瘤的小鼠，可导致肿瘤迅速消退。[1] 对A431异种移植瘤的机制研究表明，用AMG 706 (75 mg/kg/次，每日两次) 治疗可在24小时内显著增加内皮细胞凋亡并减少血管面积，随后在48小时观察到肿瘤细胞凋亡显著增加。[1] |
| 酶活实验 |
均相时间分辨荧光 (HTRF) 测定用于确定每种酶合适的酶、ATP 和底物（胃泌素肽）浓度。使用每种酶的三分之二 Km ATP 浓度，在 10 点剂量反应曲线中测试莫特塞尼。将酶与激酶反应缓冲液（20 mM Tris-HCl (pH 7.5)、10 mM MgCl2、5 mM MnCl2、100 mM NaCl、1.5 mM EGTA 混合）在大多数检测中。每次实验之前，添加终浓度为 20 μg/mL BSA、0.2 mM NaVO4 和 1 mM DTT。在所有测定中，HTRF 反应之前均添加 0.1125 nM Eu-PT66 和 5.75 mg/mL 链霉亲和素-别藻蓝蛋白。使用 Discovery 仪器，在室温孵育 30 分钟后读取板的读数。 Levenberg-Marquardt 算法用于计算 IC50 值，然后将其输入四参数逻辑方程。
采用均相时间分辨荧光法进行体外激酶抑制实验。将重组激酶与含有Tris-HCl、MgCl2、MnCl2、NaCl和EGTA的激酶反应缓冲液混合。在实验前加入DTT、原钒酸钠和BSA。大多数实验中，ATP浓度设定为每种酶Km值的三分之二。使用10点剂量反应曲线测试AMG 706。孵育后，加入链霉亲和素-别藻蓝蛋白和铕标记抗体进行HTRF反应。孵育板后使用相应仪器读数。IC50值使用四参数逻辑方程计算。[1] 对于Src激酶实验，使用了调整MnCl2浓度的改良激酶反应缓冲液。[1] |
| 细胞实验 |
将细胞暴露于 50 ng/mL VEGF 或 20 ng/mL bFGF 额外 72 小时后，将细胞在不同浓度的莫特塞尼下预孵育两小时。用 DPBS 清洗细胞两次后，将板在 -70°C 下冷冻 24 小时。使用 Victor 1420 工作站读取板，并通过添加 CyQuant 染料来测量增殖。四参数 Logistic 方程是使用 Levenberg-Marquardt 算法从 IC50 数据导出的。
对于HUVEC增殖实验，将细胞接种于96孔板，用AMG 706系列稀释液预孵育2小时，然后用VEGF或bFGF刺激。72小时后，使用荧光DNA结合染料评估细胞增殖。[1] 对于PDGF增殖实验，将NHDFs血清饥饿后，用AMG 706处理2小时，然后用PDGF刺激。24小时后，通过[14C]胸腺嘧啶掺入法测量DNA合成。[1] 对于A431细胞的EGFR磷酸化实验，将血清饥饿的细胞用AMG 706处理2小时，用EGF刺激，然后裂解。使用基于微珠的免疫分析法，结合生物素化的抗EGFR抗体和抗磷酸酪氨酸抗体，对磷酸化EGFR进行定量。[1] 对于M07e细胞的Kit磷酸化实验，将血清饥饿的细胞用AMG 706处理2小时，用SCF刺激，然后裂解。用Kit多克隆抗体进行免疫沉淀，然后使用抗磷酸酪氨酸抗体和Kit抗体进行Western blot检测和定量。[1] |
| 动物实验 |
在含10%胎牛血清（FBS）的DMEM（低糖）培养基中加入青霉素、链霉素和谷氨酰胺，用于培养A431细胞。采用胰蛋白酶消化法提取细胞，然后进行纯化，并在无血清培养基中浓缩至5×10⁷个细胞/mL。将1×10⁷个细胞（0.2 mL）接种于动物左侧腹部作为攻击。十天后，根据初始肿瘤体积测量结果，随机将小鼠分为两组，分别接受载体（Ora-Plus）或motesanib治疗。每周记录一次小鼠的体重和肿瘤体积，并在处死当天再次记录。使用Pro-Max电子数显卡尺测量肿瘤体积，并使用公式“长（mm）×宽（mm）×高（mm）”计算肿瘤体积，结果以mm³表示。数据以平均值±标准误（SE）表示。采用重复测量方差分析 (ANOVA) 评估观察到的差异的统计学意义，随后使用 Scheffe 事后检验进行多重比较。
在体内血管通透性测定中，将表达鼠源 VEGF 或载体对照的 HEK 293 细胞与 Matrigel 混合，并皮下注射到裸鼠体内。24 小时后，小鼠单次口服 AMG 706 (100 mg/kg) 或载体。在指定时间点，静脉注射伊文思蓝染料，并定量分析植入物上方皮肤中的染料渗出情况。[1] 在大鼠角膜血管生成模型中，将浸泡过 VEGF 的尼龙圆片植入麻醉大鼠的角膜基质中。大鼠口服 AMG 706（不同剂量，每日一次或两次）或载体，持续 7 天。通过计数向植入物生长的血管来评估血管生成。[1] 在肿瘤异种移植研究中，将A431细胞皮下注射到无胸腺裸鼠的侧腹部。当肿瘤体积达到约125 mm³时，将小鼠随机分组，并分别口服AMG 706（10、30或100 mg/kg/次，每日两次）或载体。监测肿瘤体积和体重。在机制研究中，于治疗开始后的不同时间点收集肿瘤进行组织病理学分析。[1] 在所有体内研究中，AMG 706均配制成pH值调节的口服载体悬浮液。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
小鼠单次口服100 mg/kg剂量后，血浆中AMG 706的浓度在长达16小时内维持在HUVEC增殖IC50 (10 nM)以上，这与VEGF诱导的血管通透性显著抑制的持续时间相符。[1] 在大鼠角膜血管生成模型中，每日两次给药（2.1 mg/kg）的估计ED50对应的血浆AUC0-24为2.2 µg•h/mL，Cmax为0.28 µg/mL。每日一次给药（4.9 mg/kg）的估计ED50对应的AUC0-24为5.0 µg•h/mL，Cmax为2.1 µg/mL。[1]
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在小鼠中，以高达 100 mg/kg/次的剂量，每日两次，连续 24 天口服 AMG 706，耐受性良好，在所描述的研究中未观察到对体重或总体健康状况的显著影响。[1]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
莫特沙尼是一种吡啶甲酰胺类化合物。
莫特沙尼是一种口服生物利用度高的受体酪氨酸激酶抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。AMG 706 选择性地靶向并抑制血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)、Kit 和 Ret 受体，从而抑制血管生成和细胞增殖。 药物适应症 已在实体瘤的治疗中进行研究。 AMG 706（莫特沙尼）是一种口服生物利用度高的 ATP 竞争性小分子多激酶抑制剂。[1] 其主要的抗肿瘤作用机制是抗血管生成，通过抑制 VEGFR 实现，从而导致内皮细胞凋亡、肿瘤血管减少，最终导致肿瘤细胞凋亡和消退。 [1] AMG 706在本文发表时正处于治疗人类恶性肿瘤的临床研究阶段，早期I期临床试验在晚期实体瘤患者中显示出可接受的安全性和令人鼓舞的疗效。[1] |
| 分子式 |
C22H23N5O
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|---|---|
| 分子量 |
373.460
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| 精确质量 |
373.19
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| 元素分析 |
C, 70.76; H, 6.21; N, 18.75; O, 4.28
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| CAS号 |
453562-69-1
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| 相关CAS号 |
Motesanib Diphosphate;857876-30-3
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| PubChem CID |
11667893
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
517.3±50.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
266.6±30.1 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.3 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.669
|
| LogP |
4.22
|
| tPSA |
78.94
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
28
|
| 分子复杂度/Complexity |
533
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=C(C1=CC=CN=C1NCC2=CC=NC=C2)NC3=CC(NCC4(C)C)=C4C=C3
|
| InChi Key |
RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H23N5O/c1-22(2)14-26-19-12-16(5-6-18(19)22)27-21(28)17-4-3-9-24-20(17)25-13-15-7-10-23-11-8-15/h3-12,26H,13-14H2,1-2H3,(H,24,25)(H,27,28)
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| 化学名 |
N-(3,3-dimethyl-1,2-dihydroindol-6-yl)-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide
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| 别名 |
motesanib free base; AMG-706; AMG 706; AMG706
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6777 mL | 13.3883 mL | 26.7766 mL | |
| 5 mM | 0.5355 mL | 2.6777 mL | 5.3553 mL | |
| 10 mM | 0.2678 mL | 1.3388 mL | 2.6777 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT02598661 | Active Recruiting |
Drug: Imetelstat Drug: Placebo |
Myelodysplastic Syndromes | Geron Corporation | November 24, 2015 | Phase 2 Phase 3 |
| NCT04576156 | Recruiting | Drug: Imetelstat Drug: Best Available Therapy (BAT) |
Myelofibrosis | Geron Corporation | April 12, 2021 | Phase 3 |
| NCT05583552 | Recruiting | Drug: Imetelstat | Myelodysplastic Syndromes Acute Myeloid Leukemia |
GCP-Service International West GmbH |
June 5, 2023 | Phase 2 |
| NCT05371964 | Recruiting | Drug: Imetelstat Drug: Ruxolitinib |
Myelofibrosis | Geron Corporation | May 4, 2022 | Phase 1 |
Motesanib in vitro activity on VEGFR2 signaling and interaction with radiation. Clin Cancer Res. 2010 Jul 15;16(14):3639-47. |
Vascular distribution and tumor architecture in UM-SCC1 xenografts. Clin Cancer Res. 2010 Jul 15;16(14):3639-47. |
Impact of motesanib on intratumoral hypoxia (pimonidazole), proliferation (Ki67), and vasculature (9F1). Clin Cancer Res. 2010 Jul 15;16(14):3639-47. |
VEGFR2-IN-7
SYHA1813
VEGFR-2-IN-38
BHEP
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