| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
In glial cells, MW-150 concentration-dependently prevents endogenous p38α MAPK from phosphorylating and activating the endogenous substrate MK2 [1]. In a concentration-dependent manner, MW-150 inhibits activated glial cells' enhanced production of IL-1β. MK2 and IL-1β have respective IC50 values of 332 nM and 936 nM[1].
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| 体外研究 (In Vitro) |
在神经胶质细胞中，MW-150 浓度依赖性地阻止内源性 p38α MAPK 磷酸化和激活内源性底物 MK2 [1]。 MW-150 以浓度依赖性方式抑制活化的神经胶质细胞增加 IL-1β 的产生。 MK2 和 IL-1β 的 IC50 值分别为 332 nM 和 936 nM[1]。
MW-150 选择性抑制 p38αMAPK，Ki 值为 101 nM；在大规模激酶组筛选中，对 300 种其他蛋白和脂质激酶活性可忽略不计 [1]。 在 LPS 激活的 BV-2 小胶质细胞中，MW-150 处理可浓度依赖性地抑制内源性 p38αMAPK 底物 MK2 的磷酸化 (IC50 = 332 nM)，并减弱下游促炎细胞因子 IL-1β 的产生 (IC50 = 936 nM) [1]。 MW-150 处理激活的胶质细胞，能以浓度依赖的方式与内源性 p38αMAPK 结合并抑制其磷酸化 MK2 的能力 [1]。 在功能性细胞实验中，MW-150 对测试的 166 种 GPCR 均未显示激动剂或拮抗剂活性 [1]。 高分辨率晶体学 (PDB 4R3C) 证实，MW-150 与人 p38αMAPK 的活性位点结合，与铰链区主链 (Met109) 形成关键氢键，并利用其萘基取代基占据近端疏水口袋，这解释了其亚型选择性 [1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
当给予 MW-150（2.5 mg/kg；每天口服，持续 3-4 个月）时，APP/PS1 转基因 (Tg) 小鼠在情境恐惧条件反射测试和径向臂水迷宫 (RAWM) 中表现更好 [1]。在 APPNLh/NLh × PSP264L/P264L 敲入小鼠（无淀粉样前体蛋白过度表达）中，用 MW-150（2.5 mg/kg；腹腔注射；每天一次，持续 14 天）治疗导致 RAWM 行为显着降低，这与 RAWM 行为无法区分。大鼠[1]。
在 APP/PS1 转基因 (Tg) 阿尔茨海默病 (AD) 小鼠模型的预防性方案中，从 8 周龄至 3-4 月龄每日口服给予 MW-150 (2.5 mg/kg)，可抑制海马依赖性联想记忆（情境恐惧条件反射）和空间记忆（放射臂水迷宫，RAWM）的缺陷 [1]。 在老年 (11-12 月龄) 人源化 APP/PS1 敲入 (KI) AD 小鼠模型的治疗性方案中，腹腔注射 MW-150 (2.5 mg/kg，每日一次，持续 14 天) 可抑制在末次给药 3 天后评估的 RAWM 测试中已存在的空间记忆缺陷 [1]。 认知改善具有选择性，因为 MW-150 处理不影响野生型小鼠的表现、海马非依赖性的线索性恐惧记忆、感觉阈值、运动功能（可见平台测试）或探索行为（旷场试验）[1]。 在 APP/PS1 Tg 小鼠模型中，MW-150 治疗不影响淀粉样斑块负荷 [1]。 |
| 酶活实验 |
进行了大规模分级激酶筛选，测试 MW-150 对来自人类激酶组所有主要分支的 301 种代表性蛋白和脂质激酶的活性，包括各家族的亚型。该实验使用了为每种特定激酶优化的底物。初始筛选中 MW-150 的最终浓度为 20,000 nM，通过从 DMSO 储备液连续稀释获得。初步命中（激酶活性残留 < 40%）通过后续 IC50 测定验证为真阳性或假阳性。对于 IC50 < 1000 nM 的确认为阳性，使用动力学分析估算 Ki 值 [1]。
基于动力学分析，p38αMAPK 的抑制常数 (Ki) 估计为 101 nM [1]。 |
| 细胞实验 |
对于细胞 p38αMAPK 靶点结合实验，用 100 ng/mL LPS 刺激小鼠 BV-2 小胶质细胞，并存在或不存在浓度递增的 MW-150。刺激 1 小时后收集细胞，通过 ELISA 分析磷酸化 MK2 (pMK2) 水平。通过 ELISA 检测 LPS 刺激 16 小时后细胞上清液中促炎细胞因子 IL-1β 的产生，以评估下游功能效应 [1]。
使用双向转运实验评估 Caco-2 细胞通透性和 P-糖蛋白 (P-gp) 外排泵底物状态。将 MW-150 (5 µM) 添加到顶端 (A) 或基底侧 (B)，通过 LC-MS/MS 在 2 小时内测量其对侧的渗透情况。实验也在 P-gp 抑制剂 valspodar (1 µM) 存在下进行以确定底物状态 [1]。 类似地，使用双向转运实验在 2 小时内评估 MDCK 细胞通透性和乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 外排泵底物状态，实验在有或无 BCRP 抑制剂 Ko143 (10 µM) 存在下进行 [1]。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： APP/PS1 转基因 (Tg) 小鼠（过表达 β-淀粉样蛋白）[1]
剂量： 2.5 mg/kg 给药途径： 每日口服；3-4 个月（直至出现认知障碍） 实验结果： Tg 小鼠在放射臂水迷宫 (RAWM) 和情境恐惧条件反射测试中的表现有所改善。 为了在 APP/PS1 转基因 (Tg) 小鼠中进行疗效测试，野生型小鼠和 APP/PS1 同窝小鼠从 8 周龄开始，每日口服生理盐水或 MW-150 (2.5 mg/kg)，直至 3-4 月龄进行行为测试。行为学评估包括用于评估空间记忆的放射臂水迷宫（RAWM）和用于评估联想记忆的情境恐惧条件反射[1]。 为了在老年APP/PS1敲入（KI）小鼠中进行疗效测试，11-12月龄的野生型和KI小鼠每天腹腔注射载体或MW-150（2.5 mg/kg），持续14天。在最后一次给药后3天开始，使用RAWM任务评估空间记忆[1]。 为了进行药代动力学筛选，雄性Sprague-Dawley大鼠禁食后，以5 mg/kg的剂量静脉注射或口服MW-150。在给药后 6 小时内，通过颈静脉插管在多个时间点采集血样，用于采用 LC-MS/MS 进行血浆浓度分析 [1]。 为评估脑渗透性，雄性 Sprague-Dawley 大鼠单次口服 MW-150（5 mg/kg）。给药 3 小时后采集血浆和全脑组织。将脑组织匀浆，并采用 LC-MS/MS 测定血浆和脑匀浆中 MW-150 的浓度 [1]。 使用改良的 SHIRPA 测试范式进行初步安全性药理学筛选。C57BL/6 小鼠分别给予生理盐水（对照组）或 50 和 150 mg/kg 剂量的 MW-150（分别为有效剂量的 20 倍和 60 倍），并记录 24 小时内的临床观察结果 [1]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
MW-150在人肝微粒体(HLM)中表现出良好的代谢稳定性，半衰期(T1/2) > 60 分钟，在大鼠肝微粒体(RLM)中表现出良好的代谢稳定性，T1/2 为 43 ± 4 分钟。估计的固有清除率 (CLint) 为 0.02 ± 0.00 mL/min/mg 蛋白 [1]。
MW-150 被发现不是 FDA 推荐的七种主要人类细胞色素 P450 (CYP) 同工酶（CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4）中的任何一种的底物，且每种同工酶的半衰期 (T1/2) 均大于 60 分钟 [1]。 MW-150 在 10 µM 的浓度下对上述七种主要 CYP 同工酶均无抑制活性 [1]。 MW-150 在 Caco-2 细胞渗透性试验中表现出高渗透性 (Papp A→B = 33.5 x 10^-6 cm/s)，并且不是 P-gp 外排转运蛋白的底物（外排比率）。 = 0.9，抑制剂处理后不变）[1]。 MW-150在MDCK细胞试验中也表现出高渗透性（Papp A→B = 20.7 x 10^-6 cm/s），并且不是BCRP外排转运蛋白的底物（外排比 = 1.2，抑制剂处理后降至0.9）[1]。 在大鼠药代动力学筛选中，MW-150在5 mg/kg剂量下，血浆半衰期> 3小时，口服生物利用度>50%[1]。 大鼠单次口服5 mg/kg剂量3小时后，MW-150的脑/血浆比>0.9，表明其能良好地穿过血脑屏障[1]。 测定了MW-150的酸解离常数(pKa)值。为 3.83 和 7.27 [1]。 MW-150 的盐酸盐形式具有可接受的水溶性（>1 mg/mL），并且在 37°C 下 24 小时内，在较宽的 pH 范围（1-13）内具有化学稳定性 [1]。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
MW-150在Ames细菌回复突变试验（有/无代谢活化）中，使用鼠伤寒沙门氏菌TA98和TA100菌株，浓度高达5 µg/平板，结果均为阴性，表明在试验条件下无致突变性[1]。
在小鼠改良SHIRPA试验中，给予MW-150剂量高达150 mg/kg（有效剂量的60倍）后，在24小时观察期内未检测到不良事件或运动活性（总运动距离、中心与边缘占据率）的差异[1]。 在浓度高达25 µM时，MW-150未显示对单胺氧化酶A或B（MAO-A/MAO-B）的抑制作用[1]。 MW-150不是关键细胞色素P450酶的底物或抑制剂。通过此途径降低药物相互作用的风险[1]。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
MW-150是一种新型的、亚型选择性的p38αMAPK抑制剂，它是通过对先前可穿透中枢神经系统的实验性治疗药物（MW189）[1]进行骨架重定位和基于结构的药物设计而开发的。
它代表了一种潜在的阿尔茨海默病和其他涉及突触功能障碍的中枢神经系统疾病的治疗策略，因为它可以减轻突触单元内神经元和胶质细胞中应激诱导的病理生理反应[1]。 MW-150的高选择性归因于其独特的结合模式，它结合了与激酶铰链区的典型氢键相互作用以及其2-萘基取代基对近端疏水口袋的广泛填充，而ATP则不具备这种特性[1]。 该化合物具有良好的药理学特性（良好的口服生物利用度、中枢神经系统穿透性、无CYP代谢障碍），支持其作为进一步研究新药的潜力。 （IND）-为复杂中枢神经系统疾病的开发提供支持[1]。 |
| 分子式 |
C24H23N5
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|---|---|
| 分子量 |
381.472924470901
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| 精确质量 |
381.195
|
| CAS号 |
1628502-91-9
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| 相关CAS号 |
MW-150 hydrochloride;1923773-01-6;MW-150 dihydrochloride dihydrate;1661020-92-3
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| PubChem CID |
86270361
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| LogP |
3.6
|
| tPSA |
45.2
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
29
|
| 分子复杂度/Complexity |
513
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
N1(C2=CC(C3C=CN=CC=3)=C(C3C=CC4C=CC=CC=4C=3)N=N2)CCN(C)CC1
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| InChi Key |
CIIVUDIZZJLXCN-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H23N5/c1-28-12-14-29(15-13-28)23-17-22(19-8-10-25-11-9-19)24(27-26-23)21-7-6-18-4-2-3-5-20(18)16-21/h2-11,16-17H,12-15H2,1H3
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| 化学名 |
6-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-naphthalen-2-yl-4-pyridin-4-ylpyridazine
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~40 mg/mL (~104.86 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (7.86 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 30.0 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (7.86 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 30.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (7.86 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6214 mL | 13.1072 mL | 26.2144 mL | |
| 5 mM | 0.5243 mL | 2.6214 mL | 5.2429 mL | |
| 10 mM | 0.2621 mL | 1.3107 mL | 2.6214 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
匹伐加宾
磷酸氢化可的松
BAY-784
Gly-PEG3-endo-BCN
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