Inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH); de novo purine synthesis

肌苷单磷酸脱氢酶是 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞用于从头产生鸟苷核苷酸的关键酶 [1]。

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Mycophenolate Mofetil/霉酚酸是霉酚酸酯的活性代谢产物，是肌苷单磷酸脱氢酶（IMPDH）的非竞争性可逆抑制剂。抑制IMPDH会阻断鸟苷核苷酸的从头合成，鸟苷核苷酸是DNA和RNA合成所必需的底物。与其他可以使用补救途径的细胞类型不同，B和T淋巴细胞依赖于从头途径产生鸟苷。 体外研究的数据表明，霉酚酸和/或霉酚酸酯/Mycophenolate Mofetil可抑制多种丝裂原和抗原诱导的混合淋巴细胞反应和人类外周血淋巴细胞增殖。霉酚酸降低了丝裂原刺激的人外周血单核细胞或T淋巴细胞系中三磷酸鸟苷（GTP）和脱氧鸟苷三磷酸（dGTP）的细胞内池，但对人中性粒细胞中的GTP浓度没有影响[2]。

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目的：免疫抑制剂霉酚酸酯（MMF）诱导的核苷酸耗竭已被证明具有神经保护作用。目前尚不清楚核苷酸耗竭是直接抵消神经元死亡，还是抑制小胶质细胞或星形胶质细胞的激活，从而产生间接的神经保护作用。
方法：通过免疫细胞化学、定量形态计量学和elisa分析MMF对分离的小胶质细胞、星形胶质细胞/小胶质细胞共培养物和分离的海马神经元的影响。
结果：我们发现：（i）MMF抑制脂多糖诱导的小胶质细胞分泌白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α和一氧化氮；（ii）MMF抑制脂多糖诱导的星形胶质细胞产生肿瘤坏死因子-α，但不抑制一氧化氮；（iii）MMF强烈抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的增殖；（iv）MMF不能保护分离的海马神经元免受兴奋性毒性损伤；（v）鸟苷处理后，MMF对神经胶质细胞的作用被逆转。
结论：MMF诱导的核苷酸耗竭抑制了小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。MMF诱导的补救途径酶肌苷单磷酸脱氢酶的抑制抑制了小胶质细胞和星形胶质细胞的增殖。先前观察到的MMF治疗后的神经保护作用似乎是间接介导的，使该化合物成为治疗急性中枢神经系统病变的一种有趣的免疫抑制剂[4]。

在 ACI-to-Lewis 大鼠异位心脏移植模型中，20 mg/kg 和 40 mg/kg 剂量的吗替麦考酚酯治疗可延长移植物存活时间，中位存活时间 (MST) 分别为 14.5 天和 18.5 天， 分别。在博莱霉素 (BLM) 诱导的硬皮病小鼠模型中，吗替麦考酚酯可减少炎症细胞浸润、组织羟脯氨酸含量和真皮厚度。

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霉酚酸酯/Mycophenolate Mofetil已被证明在几种移植动物模型（包括心脏、肝脏、胰岛和肾脏）中具有疗效。霉酚酸酯能有效预防或逆转啮齿动物心脏和犬肾同种异体移植的排斥反应。然而，该药物在一致性方面效果甚微，在不一致的心脏异种移植物移植中无效。 在大鼠肾移植模型中，Mycophenolate Mofetil/霉酚酸酯有效地减轻了与慢性排斥相关的功能、形态和免疫组织学变化（蛋白尿、肾小球硬化、动脉闭塞、巨噬细胞和淋巴细胞浸润以及粘附分子和细胞因子表达的显著减少）。该药物还被证明可以抑制大鼠和人类的抗体产生。在啮齿动物研究中，霉酚酸酯与心脏同种异体移植后移植心房组织的供体特异性耐受诱导以及胰岛同种异体移植术后移植甲状腺组织或注射脾细胞的供体特异性耐受诱导有关[2]。

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霉酚酸酯是一种活性免疫抑制剂霉酚酸的酯类前药。它是一种非竞争性、选择性和可逆的肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂，肌苷单磷酸脱氢酶是T和B淋巴细胞中鸟苷核苷酸从头合成的重要酶。霉酚酸酯和/或霉酚酸抑制淋巴细胞的增殖和各种丝裂原和抗原诱导的抗体的产生。霉酚酸酯在几种动物移植模型中也有活性，并在动物身上产生了影响，表明它可能抑制慢性排斥反应过程。在3项大型、随机、双盲、多中心试验中，将霉酚酸酯与硫唑嘌呤或安慰剂进行了比较，作为环孢菌素和皮质类固醇联合免疫抑制治疗的一部分。与安慰剂或硫唑嘌呤（1至2 mg/kg/天或100至150 mg/天）相比，霉酚酸酯2或3 g/天与移植后前6个月发生急性排斥反应或治疗失败的患者比例显著降低有关。霉酚酸酯也往往与需要全疗程抗排斥治疗的患者比例较低有关。然而，所有治疗组死亡或移植物丢失的患者比例相似。目前尚无关于霉酚酸酯对长期患者或移植物存活率影响的数据，而长期患者或移植植物存活率是评估霉酚酸酯在肾移植管理中地位的重要临床结果。还需要进行临床试验，以评估霉酚酸酯在特定患者群体（如重复肾移植患者或高度敏感患者）中的疗效，确定其在替代免疫抑制方案中的有效性，并研究其在其他实体器官移植中的应用。总之，霉酚酸酯似乎是一种预防肾移植受者移植物排斥反应的有吸引力的新药，其疗效优于硫唑嘌呤。尽管需要长期临床结果数据，但霉酚酸酯是移植免疫抑制的一个潜在重要进展[2]。

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背景：T淋巴细胞诱导成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，这是纤维形成的主要介质。肌苷5'-单磷酸脱氢酶抑制剂霉酚酸酯（MMF）和抗CD25单克隆抗体达利珠单抗（DCZ）已被报道可抑制T淋巴细胞的增殖。
目的：评价MMF和DCZ对博莱霉素（BLM）诱导的硬皮病早期的预防作用。
方法：本研究涉及五组Balb/c小鼠（每组n=10）。其中四组小鼠皮下注射BLM[100μg/天，溶于100μL磷酸盐缓冲盐水（PBS）]4周；其余（对照组）仅接受100μL PBS。三个BLM治疗组也接受了腹腔注射MMF50或150mg/kg/天，或SC DCZ 100μg/周。在第四周结束时，杀死所有小鼠，并采集血液和组织样本进行进一步分析。
结果：在BLM治疗组中，炎症细胞浸润、α-平滑肌肌动蛋白阳性（α-SMA+）成纤维细胞计数、组织羟脯氨酸含量和皮肤厚度均有所增加。皮肤纤维化在组织病理学上表现突出。在BLM治疗的小鼠中，也给予MMF或DCZ，炎症细胞浸润、组织羟脯氨酸含量和皮肤厚度降低。在MMF组中，α-SMA+成纤维细胞计数也有所下降。
结论：在BLM诱导的皮肤纤维化模型中，MMF和DCZ治疗可预防皮肤纤维化的发展。需要进一步的研究来评估靶向T淋巴细胞是否能有效解决人类硬皮病中预先存在的纤维化[5]。

小胶质细胞和星形胶质细胞凋亡和增殖分析[4]
用Mycophenolate Mofetil/MMF处理或在培养基中孵育的小胶质细胞或星形胶质细胞用于确定Mycophenolate Mofetil/MMF可能的毒性浓度范围。通过活化的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3的免疫细胞化学显示凋亡细胞。在星形胶质细胞/小胶质细胞共培养中对小胶质细胞进行增殖研究，因为只有在星形胶质胶质细胞存在的情况下才能获得显著的小胶质细胞增殖。单独用LPS或巨噬细胞集落刺激因子刺激分离的小胶质细胞没有诱导显著的增殖活性（数据未显示）。分析小胶质细胞增殖的溴脱氧尿苷（BrdU；0.01 mM）加入培养基中16 h固定前。 胎牛血清（1-10%）或促肾上腺皮质激素释放因子（CRF，10 µM）用于48 h用于刺激分离的星形胶质细胞培养物中的增殖，并加入BrdU（0.01 mM）16 h固定前。增殖指数计算为增殖细胞占细胞总数的百分比。

动物和实验方案[5]
本实验采用50只6周龄、体重20-25克的SPF级雌性Balb/c小鼠。
将小鼠下背部特定区域的皮肤剃毛，用于皮下注射。对照组小鼠每天在剃毛后的背部皮肤皮下注射100 μL磷酸盐缓冲液（PBS）。为诱导真皮纤维化，其余四组小鼠在剃毛后的背部皮肤皮下注射100 μg博来霉素（BLM），该溶液溶于100 μL PBS中，并经0.2 μm滤膜过滤除菌。两组经博来霉素（BLM）处理的小鼠分别腹腔注射溶于100 μL和300 μL含0.4%吐温80和0.9%苯甲醇的生理盐水中的50或150 mg/kg/天的吗替麦考酚酯（MMF），第三组经BLM处理的小鼠每周皮下注射100 μg（100 μL）地塞米松（DCZ）。

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溶于0.5%甲基纤维素水中；40 mg/kg；静脉给药
Lewis大鼠腹部血管化异位心脏移植

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临床疗效[2]
初步的非对照试验有助于确定吗替麦考酚酯的疗效，并为更大规模的临床试验提供了合适的剂量方案。三项随机、双盲、多中心试验比较了霉酚酸酯与安慰剂或硫唑嘌呤联合环孢素和皮质类固醇治疗预防肾移植排斥反应的效果。移植后前6个月内，接受霉酚酸酯2或3 g/天治疗的患者发生急性排斥反应或治疗失败（因任何原因提前退出研究）的比例显著低于安慰剂组（30.3%至38.8%）、硫唑嘌呤1至2 mg/kg/天组（47.6%）或100至150 mg/天组（50%）。移植后前6个月需要完成全部抗排斥治疗（皮质类固醇和/或抗淋巴细胞治疗）的患者比例，在接受吗替麦考酚酯治疗的患者中也往往低于安慰剂组（51.8%）或硫唑嘌呤组（44.5%和46%），尽管差异无统计学意义。各治疗组在移植后6个月或12个月的移植物丢失率或患者生存率方面均无差异。目前尚无关于吗替麦考酚酯对患者或肾移植长期生存率影响的数据。一项多中心研究的亚组分析显示，接受3 g/天吗替麦考酚酯治疗的非裔美国人患者的活检证实急性排斥反应和/或治疗失败率往往低于接受2 g/天治疗的患者。吗替麦考酚酯在儿童中的应用仅限于一项涉及14例患者的报告。关于吗替麦考酚酯用于治疗急性排斥反应的数据有限，但初步结果令人鼓舞。在经活检证实发生排斥反应的患者中，每日服用3克吗替麦考酚酯与高剂量静脉注射糖皮质激素相比，后续经活检证实的排斥反应或治疗失败的发生率显著降低（29% vs 51%）。

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剂量和给药方法[2]
用于预防肾移植排斥反应的吗替麦考酚酯初始推荐剂量为每日两次，每次1克，应在移植后72小时内开始服用，并与环孢素和糖皮质激素联合使用。虽然曾使用过高达每日3克的剂量，但其耐受性不如每日2克，且两种剂量在临床疗效上无差异。对于肾小球滤过率<25 ml/min (1.5 L/h)/1.73m²的患者，剂量不应超过每日2克。对于移植后功能延迟恢复的患者，无需调整剂量。

吸收、分布和排泄
吗替麦考酚酯在小肠内迅速吸收。口服后60至90分钟，其活性代谢物麦考酚酯（MPA）的血药浓度达到峰值。一项对12名健康受试者进行的药代动力学研究表明，口服吗替麦考酚酯的平均生物利用度为94%。在健康志愿者中，吗替麦考酚酯的血药浓度峰值（Cmax）为24.5 (±9.5) μg/mL。肾移植患者移植后5天，Cmax为12.0 (±3.82) μg/mL，移植后3个月增至24.1 (±12.1) μg/mL。健康志愿者单次给药后的AUC值为63.9 (±16.2) μg•h/mL，肾移植后5天和3个月的AUC值分别为40.8 (±11.4) μg•h/mL和65.3 (±35.4) μg•h/mL。食物不影响吗替麦考酚酯的吸收。少量药物以MPA的形式经尿液排出（不足1%）。一项药代动力学研究表明，口服吗替麦考酚酯后，93%经尿液排出，6%经粪便排出。大约 87% 的给药剂量以无活性代谢物 MPAG 的形式经尿液排出。
吗替麦考酚酯的分布容积为 3.6 (±1.5) 至 4.0 (±1.2) L/kg。
口服吗替麦考酚酯的血浆清除率为 193 mL/min，静脉注射后为 177 (±31) mL/min。
口服后吸收迅速且广泛。
在 12 名健康志愿者中，口服吗替麦考酚酯相对于静脉注射吗替麦考酚酯的平均绝对生物利用度（基于 MPA AUC）为 94%。在接受多次吗替麦考酚酯治疗的肾移植患者中，MPA 的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC) 似乎呈剂量比例增加，每日剂量最高可达 3 g。
蛋白结合：与血浆白蛋白的结合率高（在肾移植稳定期患者通常观察到的浓度范围内，MPA 与血浆白蛋白的结合率为 97%）。当麦考酚酸葡萄糖醛酸苷 (MPAG) 浓度较高时（例如，在肾功能受损或移植肾功能延迟恢复的患者中），由于 MPA 和 MPAG 竞争结合位点，MPA 的结合率可能会降低。
在 12 名健康志愿者中，静脉注射和口服 MPA 后，MPA 的平均（±标准差）表观分布容积分别约为 3.6 (±1.5) 和 4.0 (±1.2) L/kg。在临床相关浓度下，MPA 与血浆白蛋白的结合率为 97%。在肾移植稳定期患者通常观察到的MPAG浓度范围内，MPAG与血浆白蛋白的结合率为82%；然而，在较高的MPAG浓度下（见于肾功能受损或肾移植功能延迟恢复的患者），由于MPAG与MPA竞争蛋白结合位点，MPA的结合率可能会降低。平均血血浆放射性浓度比约为0.6，表明MPA和MPAG不会广泛分布到血液的细胞成分中。
有关霉酚酸酯（共9种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
口服和静脉注射后，霉酚酸酯均经肝羧酸酯酶1和2完全代谢为活性母体药物霉酚酸（MPA）。随后，它经葡萄糖醛酸转移酶代谢，生成无活性的MPA酚葡萄糖醛酸苷（MPAG）。该葡萄糖醛酸苷代谢物非常重要，因为它随后通过肠肝循环转化为MPA。未在肠道代谢的吗替麦考酚酯（MMF）经门静脉进入肝脏，并在肝细胞内转化为具有药理活性的MPA。N-(2-羧甲基)-吗啉、N-(2-羟乙基)-吗啉及其N-氧化物部分是MMF在肠道中经肝羧酸酯酶2活性代谢产生的其他代谢产物。肝脏中的UGT1A9和UGT2B7是MPA代谢的主要酶，此外还有其他UGT酶参与MPA的代谢。霉酚酸 (MPA) 的四种主要代谢产物是：7-O-MPA-β-葡糖醛酸苷 (MPAG，无活性)、由尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶 (UGT) 产生的 MPA 酰基葡糖醛酸苷 (AcMPAG)、由 UGT 产生的 7-O-MPA 葡萄糖苷，以及少量由 CYP3A4/5 和 CYP2C8 酶产生的 6-O-去甲基-MPA (DM-MPA)。
口服和静脉注射后，霉酚酸酯完全代谢为活性代谢产物 MPA（霉酚酸）。口服给药后，MPA 的代谢发生在首过阶段。MPA 主要通过葡糖醛酸转移酶代谢，生成无药理活性的 MPA 酚葡糖醛酸苷 (MPAG)。在体内，MPAG 通过肠肝循环转化为 MPA。健康受试者口服吗替麦考酚酯后，尿液中还可检测到以下2-羟乙基吗啉部分的代谢产物：N-(2-羧甲基)-吗啉、N-(2-羟乙基)-吗啉和N-(2-羟乙基)-吗啉的N-氧化物。

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生物半衰期
吗替麦考酚酯口服后的平均表观半衰期为17.9 (±6.5) 小时，静脉给药后为16.6 (±5.8) 小时。
麦考酚酸 (MPA)：平均表观半衰期：口服后约17.9小时，静脉给药后约16.6小时。
MPA口服后的平均（±SD）表观半衰期和血浆清除率分别为17.9 (±6.5) 小时和193 (±48) mL/min。静脉给药后，其吸收时间为 16.6 (±5.8) 小时，流速为 177 (±31) mL/min。

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药代动力学特性[2]
吗替麦考酚酯口服后吸收良好，并迅速转化为活性代谢物麦考酚酸。血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC) 通常与剂量成正比；然而，不同患者的 AUC 值存在一定差异。肾移植稳定期患者（移植后 >3 个月）的麦考酚酸 AUC 和血浆峰浓度 (Cmax) 比移植后早期患者高约 50%。
麦考酚酸主要以麦考酚酸葡萄糖醛酸苷的形式经尿液排泄（约 87%）；6% 经粪便排泄。口服后，霉酚酸的平均表观半衰期和血浆清除率分别为 17.9 小时和 11.6 L/h。
单次给药后，肾功能不全患者的霉酚酸及其葡萄糖醛酸苷代谢物的 AUC 高于肾功能正常患者。然而，单次给药后，霉酚酸酯的药代动力学在肝硬化患者中未发生改变。儿童数据有限，但霉酚酸的 AUC 和 Cmax 似乎随年龄增长而升高。

蛋白结合
霉酚酸（霉酚酸酯的代谢产物）的蛋白结合率为97%，主要与白蛋白结合。其非活性代谢产物MPAG在正常治疗浓度下与血浆白蛋白的结合率为82%。由于肾功能损害等多种原因导致MPAG浓度升高时，由于竞争性结合，MPA的蛋白结合率可能会降低。

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霉酚酸酯（霉酚酸的吗啉乙酯）通过抑制肌苷单磷酸脱氢酶来抑制嘌呤从头合成。其选择性淋巴细胞抗增殖作用涉及T细胞和B细胞，可阻止抗体的形成。霉酚酸酯单独使用具有免疫抑制作用，但最常与其他免疫抑制剂联合使用。吗替麦考酚酯联合环孢素和糖皮质激素已在涉及近1500例肾移植受者的大型随机临床试验中进行了研究。这些试验表明，与安慰剂或硫唑嘌呤相比，吗替麦考酚酯在降低治疗失败率和急性排斥反应发生率方面显著更有效。此外，吗替麦考酚酯可能有助于降低慢性排斥反应的发生率。吗替麦考酚酯的耐受性相对较好。最常见的不良反应是胃肠道不耐受；也观察到血液学异常。吗替麦考酚酯的可逆性细胞抑制作用允许调整剂量或停药，从而避免严重毒性或免疫系统过度抑制。巨细胞病毒组织侵袭性疾病和恶性肿瘤的发生是需要通过长期随访研究进行评估的问题。
吗替麦考酚酯不会引起其他市售免疫抑制剂常见的副作用，例如肾毒性、肝毒性、高血压、神经系统紊乱、电解质紊乱、皮肤疾病、高血糖、高尿酸血症、高胆固醇血症、血脂异常和骨结构丢失。
根据初步信息，吗替麦考酚酯用于预防尸体肾移植排斥反应的获益风险比已证实为正值。其他类型器官移植的研究数据令人鼓舞，但数量有限，尚不足以得出明确结论。需要进行长期随访研究来证实这些观察结果。尽管吗替麦考酚酯价格昂贵，但其在降低排斥反应、治疗失败率及相关费用方面的益处表明，它很可能具有成本效益。[1]

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耐受性[2]
吗替麦考酚酯相关的不良事件发生率似乎与剂量相关：2 g/天的耐受性通常优于 3 g/天。最常见的不良事件包括胃肠道不良事件（腹泻、呕吐）、血液和淋巴系统不良事件（白细胞减少症、贫血）以及感染性不良事件（脓毒症、机会性感染）。与接受硫唑嘌呤治疗的患者相比，接受吗替麦考酚酯治疗的患者腹泻和脓毒症（最常见的是巨细胞病毒血症）的发生率略高。与硫唑嘌呤治疗相比，接受 3 g/天吗替麦考酚酯治疗的患者中出现白细胞减少症的比例也有所增加。吗替麦考酚酯相关的恶性肿瘤总体风险与硫唑嘌呤相似。

[1]. Preliminary risk-benefit assessment of mycophenolate mofetil in transplant rejection. Drug Saf. 1997;17(2):75-92.

[2]. Mycophenolate mofetil. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and clinical efficacy in renal transplantation. Drugs. 1996;51(2):278-298.

[3]. Effect of the inosine 5'-monophosphate dehydrogenase inhibitor BMS-566419 on rat cardiac allograft rejection. Int Immunopharmacol, 2010. 10(1): p. 91-7.

[4]. Inhibition of microglial and astrocytic inflammatory responses by the immunosuppressant mycophenolate mofetil. Neuropathol Appl Neurobiol, 2010. 36(7): p. 598-611.

[5]. Mycophenolate mofetil and daclizumab targeting T lymphocytes in bleomycin-induced experimental scleroderma. Clin Exp Dermatol, 2012. 37(1): p. 48-54.

吗替麦考酚酯是一种羧酸酯，由麦考酚酸的羧酸基团与2-(吗啉-4-基)乙醇的羟基缩合而成。在肝脏中，它代谢为麦考酚酸，后者是一种免疫抑制剂，而吗替麦考酚酯是其前药。它广泛用于预防器官移植后的组织排斥反应以及治疗某些自身免疫性疾病。它具有多种功能，包括免疫抑制、前药、EC 1.1.1.205（IMP脱氢酶）抑制剂和抗冠状病毒药物。它是一种γ-内酯，属于酚类化合物，同时也是一种醚、羧酸酯和叔胺化合物。其功能与霉酚酸和2-(吗啉-4-基)乙醇相关。霉酚酸酯（MMF，商品名CellCept）是霉酚酸的前体药物，属于可逆性肌苷单磷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂。该药是一种免疫抑制剂，常与环孢素和皮质类固醇等药物联合使用，用于预防肝脏、肾脏和心脏移植后的器官排斥反应。它由罗氏制药公司生产，并于1995年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于预防移植排斥反应。除上述用途外，霉酚酸酯还被研究用于治疗肾炎和其他自身免疫性疾病并发症。与另一类免疫抑制剂——钙调磷酸酶抑制剂不同，MMF通常不会引起肾毒性或肾纤维化。此前，霉酚酸（MPA）自20世纪70年代起被用于治疗自身免疫性疾病，但由于其胃肠道副作用和致癌性问题而停用。为了避免MPA引起的胃肠道副作用，人们合成了一种新型的半合成MPA 2-吗啉乙酯。与MPA相比，该化合物具有更高的生物利用度、更强的疗效和更低的胃肠道副作用。霉酚酸酯是霉酚酸（MPA）的吗啉乙酯，具有强效的免疫抑制作用。霉酚酸酯通过选择性抑制嘌呤从头合成途径来抑制T细胞和B细胞的增殖。在体内，其活性代谢物MPA可逆性地抑制肌苷5'-单磷酸脱氢酶，该酶参与鸟嘌呤核苷酸的从头合成。由于活化的淋巴细胞对鸟嘌呤核苷酸的补救合成和从头合成的依赖性高于其他细胞类型，因此霉酚酸（MPA）表现出较高的淋巴细胞特异性和细胞毒性。(NCI04)
霉酚酸是一种源自匍匐青霉及其近缘种的化合物。它通过抑制肌苷单磷酸脱氢酶（IMP脱氢酶）来阻断嘌呤核苷酸的从头合成。霉酚酸对免疫系统具有选择性作用，可抑制T细胞和淋巴细胞的增殖以及B细胞产生抗体。它还可能抑制白细胞向炎症部位的募集。
另见：霉酚酸（具有活性部分）；盐酸吗替麦考酚酯（有盐形式）。

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药物适应症
吗替麦考酚酯与其他免疫抑制剂联合使用，用于预防成人和≥3个月龄儿童肾脏、心脏或肝脏移植后的排斥反应。吗替麦考酚酯也可作为一线治疗无效的自身免疫性肝炎的二线治疗药物，属于超适应症用药。该药物的其他适应症外用途包括治疗儿童狼疮相关性肾炎和皮炎。
FDA标签
骁悉（CellCept）与环孢素和皮质类固醇联合使用，适用于接受同种异体肾脏、心脏或肝脏移植患者的急性移植排斥反应预防。
美芬那（Myfenax）与环孢素和皮质类固醇联合使用，适用于接受同种异体肾脏、心脏或肝脏移植患者的急性移植排斥反应预防。
美克劳森（Myclausen）与环孢素和皮质类固醇联合使用，适用于接受同种异体肾脏、心脏或肝脏移植患者的急性移植排斥反应预防。
霉酚酸酯（Teva）适用于与环孢素和皮质类固醇联合使用，用于预防接受同种异体肾脏、心脏或肝脏移植患者的急性移植排斥反应。

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作用机制
霉酚酸酯的活性代谢产物霉酚酸可抑制T细胞和B细胞增殖以及细胞毒性T细胞和抗体的产生。霉酚酸通过糖基化细胞黏附分子，阻止淋巴细胞和单核细胞黏附于血管内皮细胞（通常是炎症的一部分）。霉酚酸通过抑制肌苷5'-单磷酸脱氢酶（IMPDH）来抑制嘌呤从头合成（从而促进免疫细胞增殖），尤其优先抑制IMPDH II。 IMPDH 通常将肌苷单磷酸 (IMP) 转化为黄嘌呤单磷酸 (XMP)，后者是鸟苷三磷酸 (GTP) 合成的重要代谢产物。GTP 是核糖核酸 (RNA)、脱氧核糖核酸 (DNA) 和蛋白质合成的重要分子。由于上述一系列效应，吗替麦考酚酯会降低鸟苷核苷酸的从头合成，从而干扰免疫细胞生成所需的 DNA、RNA 和蛋白质的合成。 MMF进一步增强上述抗炎作用，它能消耗四氢生物蝶呤，导致诱导型一氧化氮合酶活性降低，进而减少过氧亚硝酸盐的生成，而过氧亚硝酸盐是一种促炎分子。霉酚酸（MPA）是霉酚酸酯的活性代谢物，它是一种强效、选择性、非竞争性且可逆的肌苷单磷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，能抑制鸟苷核苷酸的从头合成途径，且自身不掺入DNA。由于T细胞和B细胞的增殖高度依赖于嘌呤的从头合成，而其他细胞类型则可以利用补救途径，因此MPA对淋巴细胞具有强效的细胞抑制作用。MPA能抑制T细胞和B细胞对促有丝分裂原和同种异体刺激的增殖反应。添加鸟苷或脱氧鸟苷可逆转霉酚酸（MPA）对淋巴细胞的细胞抑制作用。MPA还能抑制B淋巴细胞的抗体生成。MPA可阻止淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化，这些糖蛋白参与淋巴细胞与内皮细胞的细胞间黏附，并可能抑制白细胞向炎症部位和移植排斥反应的募集。霉酚酸酯不抑制人外周血单核细胞活化的早期事件，例如白细胞介素-1和白细胞介素-2的产生，但可阻断这些事件与DNA合成和增殖的偶联。霉酚酸酯（霉酚酸的吗啉乙酯）通过抑制肌苷单磷酸脱氢酶来抑制嘌呤从头合成。其选择性的淋巴细胞抗增殖作用涉及T细胞和B细胞，从而阻止抗体的生成。吗替麦考酚酯单独使用具有免疫抑制作用，但最常与其他免疫抑制剂联合使用。吗替麦考酚酯与环孢素和糖皮质激素联合用药已在涉及近1500例肾移植受者的大型随机临床试验中进行了研究。这些试验表明，与安慰剂或硫唑嘌呤相比，吗替麦考酚酯在降低治疗失败率和急性排斥反应发生率方面显著更有效。此外，吗替麦考酚酯可能有助于降低慢性排斥反应的发生率。吗替麦考酚酯的耐受性相对较好。最常见的不良反应是胃肠道不耐受；也曾观察到血液学异常。吗替麦考酚酯的可逆性细胞抑制作用允许调整剂量或停药，从而避免严重毒性或免疫系统过度抑制。巨细胞病毒组织侵袭性疾病和恶性肿瘤的发生是需要通过长期随访研究进行评估的问题。吗替麦考酚酯不会引起其他市售免疫抑制剂常见的副作用，例如肾毒性、肝毒性、高血压、神经系统紊乱、电解质紊乱、皮肤疾病、高血糖、高尿酸血症、高胆固醇血症、血脂异常和骨结构丢失。初步信息显示，吗替麦考酚酯用于预防尸体肾移植排斥反应具有良好的获益风险比。其他类型器官移植的研究数据令人鼓舞，但数量有限，尚不足以得出明确结论。需要进行长期随访研究来证实这些观察结果。尽管吗替麦考酚酯价格昂贵，但其在降低排斥反应、治疗失败率和相关费用方面的益处表明，它很可能具有成本效益。[1]

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霉酚酸是一种源自匍匐青霉及其近缘种的化合物。它通过抑制肌苷单磷酸脱氢酶（IMP脱氢酶）来阻断嘌呤核苷酸的从头合成。霉酚酸对免疫系统具有选择性作用，可抑制T细胞和淋巴细胞的增殖以及B细胞产生抗体。它还可能抑制白细胞向炎症部位的募集。
另见：霉酚酸（具有活性部分）；霉酚酸酯（其盐形式）。

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总之，我们的结果表明，霉酚酸酯：(i)抑制小胶质细胞分泌TNF-α、IL-1β和NO；(ii)抑制星形胶质细胞分泌TNF-α；(iii)抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的增殖； (iv) 对培养的、兴奋性毒性损伤的海马神经元没有直接的神经保护作用；(v) 通过抑制胶质细胞 IMPDH 发挥作用。鉴于 MMF 在多种中枢神经系统疾病中的应用已取得令人鼓舞的动物实验和开放标签临床试验结果，MMF 似乎有望成为进一步研究急性脑和脊髓疾病治疗的候选药物。[4]MMF 和 DCZ 均靶向 T 淋巴细胞，可抑制炎症活动，从而预防博来霉素 (BLM) 诱导的小鼠硬皮病模型早期皮肤纤维化的发展。然而，MMF 在抑制成纤维细胞活化方面比 DCZ 更有效，且具有更显著的抗纤维化作用。这些结果支持以下假设：T 淋巴细胞在硬皮病的发病机制中发挥重要作用，并且在疾病早期阶段抑制 T 淋巴细胞可能是治疗人类硬皮病的有效策略。然而，单独针对 T 淋巴细胞可能不是治疗硬皮病的充分方法。[5]

C23H31NO7

433.4947

433.21

C, 63.73; H, 7.21; N, 3.23; O, 25.83

128794-94-5

Mycophenolate Mofetil-d4;1132748-21-0;Mycophenolate mofetil hydrochloride;116680-01-4

5281078

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

637.6±55.0 °C at 760 mmHg

95-96ºC

339.4±31.5 °C

0.0±2.0 mmHg at 25°C

1.557

3.15

94.53

1

8

10

31

646

0

O1C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C([H])([H])OC(C([H])([H])C([H])([H])/C(/C([H])([H])[H])=C(\[H])/C([H])([H])C2C(=C3C(=O)OC([H])([H])C3=C(C([H])([H])[H])C=2OC([H])([H])[H])O[H])=O)C([H])([H])C1([H])[H]

RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N

InChI=1S/C23H31NO7/c1-15(5-7-19(25)30-13-10-24-8-11-29-12-9-24)4-6-17-21(26)20-18(14-31-23(20)27)16(2)22(17)28-3/h4,26H,5-14H2,1-3H3/b15-4+

2-morpholin-4-ylethyl (E)-6-(4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1H-2-benzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoate

RS61443; Mycophenolic acid; mycophenolate mofetil; 128794-94-5; 115007-34-6; Myfenax; myclausen; Mycophenylate mofetil; Mycophenolic acid morpholinoethyl ester; Mycophenolate mofetil Teva; Mycophenolate mofetil, Cellcept, Myfortic, RS-61443;Mycophenolate mofetil (free acid);

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.77 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.77 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.77 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 0.5% methylcellulose:20 mg/mL

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配方 5 中的溶解度: 33.33 mg/mL (76.89 mM) in Cremophor EL (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。