N-Nitroso-N-methylurea   中文名称: N-亚硝基-N-甲基脲

N-Nitroso-N-methylurea targets DNA as an alkylating agent, transferring its methyl group to nucleobases in nucleic acids. This leads to mutations and is associated with the induction of various tumors in laboratory animals.

在人类恶性角质形成细胞中，N-亚硝基-N-甲基脲（NMU；5 μM）治疗可促进细胞NF-κB活性。N-亚硝基-N-甲基脲还能增加I-κBα的磷酸化[5]。
体外实验表明，N-亚硝基-N-甲基脲对人类细胞具有致突变性。它被用于研究其对植物的致突变作用，并作为化疗药物用于癌症治疗研究。

利用N-亚硝基-N-甲基脲可以在动物体内建立肿瘤模型。
在体内，N-亚硝基-N-甲基脲对所有测试过的动物物种均具有致癌性：小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔子、沙鼠、猪、狗和猴子。它靶向多种动物器官，导致各种癌症。

DNA烷基化试验用于测定化合物将甲基转移至DNA的能力。诱变性则通过细菌或哺乳动物细胞突变试验进行评估。

采用基于细胞的检测方法来评估化合物对人类细胞的致突变性。在多种细胞系中评估该化合物对细胞增殖和DNA损伤的影响。

体内研究是在动物模型中进行的，目的是诱导肿瘤发生。该化合物用于研究致癌作用并评估潜在的化学预防剂。致癌效力通过TD50值来确定。

吸收、分布和排泄
NMU的高化学反应活性使其降解不太可能涉及酶催化。NMU是一种直接烷基化剂，可在体外和体内烷基化核酸。这种烷基化已在多种动物的各种组织中检测到，包括小鼠、大鼠、仓鼠和小型猪，例如脑、肺、肾、肝、肠、胸腺和脾脏。NMU甲基中的所有三个氢原子均保留在NMU烷基化核酸后形成的甲基化核苷中。代谢/代谢物：NMU在生理pH条件下降解产生的氰酸根离子可通过羰基化与蛋白质反应。在给予前体甲基脲和亚硝酸钠后，通过鸟嘌呤N7位甲基化证实了体内NMU的生成。 （未指明物种）生物半衰期：静脉注射100 mg/kg体重的NMU后15分钟，大鼠血液中未检测到NMU。
N-亚硝基-N-甲基脲的分子式为C2H5N3O2。它对水分和光照敏感。储存：在适当的条件下储存，以防止分解。

毒性概述
鉴定和用途：N-亚硝胺聚糖 (NMU) 为固体。NMU 曾广泛用于实验室合成重氮甲烷，但已被其他试剂取代。NMU 曾被研究作为癌症化疗药物，可单独使用或与环磷酰胺联合使用。少量 NMU 也被用于研究其对植物的致突变作用。人体研究：静脉注射 4 mg/kg 体重的 NMU 会导致患者出现恶心和呕吐。NMU 可导致人淋巴母细胞系 TK6 发生突变。据报道，反复接触 NMU 会导致成人前列腺上皮细胞发生恶性转化。动物研究：NMU 对动物的主要毒性作用源于其对造血、淋巴和其他快速再生组织的严重损害。急性 NMU 处理已被证明会抑制组织中的蛋白质和核酸合成。 NMU可急性诱导猴视网膜感光细胞（主要是视杆细胞）退化，但视杆细胞和视锥细胞的感光功能均受损。腹腔注射NMU可诱导小鼠出现中度全身性副作用和选择性感光细胞退化。玻璃体内注射NMU也可诱导感光细胞退化，但未观察到全身性副作用。在兔中，玻璃体内注射3 mg/kg体重的NMU可诱导选择性但不均匀的感光细胞退化。在大鼠中，每2周给予10 mg/kg体重的NMU或每4周给予20 mg/kg体重的NMU，持续9个月后，观察到前口癌。此外，还观察到脑恶性肿瘤（肉瘤、胶质瘤）和周围神经系统恶性肿瘤（称为神经肉瘤）。十只大鼠中有两只在单次灌胃给予90 mg/kg体重的NMU后出现牙源性肿瘤。小型猪每两周接受10 mg/kg体重的NMU治疗，持续4.5年。所有存活50个月的九只动物均出现良性胃肿瘤，部分动物还出现恶性肿瘤。三种猴子——恒河猴（Macaca mulatta）、食蟹猴（M. fascicularis）和非洲长尾猴（Cercopithecus aethiops）——在口服NMU后，其口咽和/或食管出现鳞状细胞癌。在125只新生小鼠中，单次皮下涂抹50-100 mg/kg体重的NMU，约50%的受试动物诱发了原发性淋巴细胞白血病。在大鼠中，每周三次、持续30周，每次使用1.75毫克（0.5%）的0.5% NMU溶液，导致9只大鼠出现多发性鳞状细胞癌和基底细胞癌。第一个肿瘤出现在第20周。在20只叙利亚金仓鼠中，每周三次、持续13周，每次使用0.35毫克（0.5%）的0.5% NMU溶液，导致18只仓鼠出现鳞状细胞癌，第一个肿瘤出现在第8周。在妊娠晚期接受NMU治疗的大鼠的后代中观察到神经系统和肾脏肿瘤。接受治疗的雌性大鼠也出现了乳腺肿瘤。接受NMU治疗的雄性小鼠的后代也表现出先天性缺陷。已利用NMU建立了视网膜变性的小鼠模型。在小鼠中，妊娠第11天进行治疗的主要后果是手指或脚趾发育不全。第12天的治疗尤其诱发了双侧小指畸形。NMU的遗传活性已在噬菌体、大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、酿酒酵母、粘质沙雷氏菌、中华仓鼠细胞和果蝇中得到证实，可诱导正向和反向突变以及基因转换。

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相互作用
大鼠预先用N-乙基-N-亚硝基脲和N-甲基-N-亚硝基脲处理数周。随后，给予单次低剂量放射性标记的二甲基亚硝胺，以评估肝脏修复O6-甲基鸟嘌呤的能力。……预先用N-乙基-N-亚硝基脲处理2周显著增强了O6-甲基鸟嘌呤的修复，其效果与作为阳性对照的二甲基亚硝胺预处理相似。相同的预处理方案对N-乙基-N-亚硝基脲非常有效，但对N-甲基-N-亚硝基脲则完全无效。当N-甲基-亚硝基脲的给药时间从2周延长至8周时，观察到O6-甲基鸟嘌呤修复量虽有小幅但具有统计学意义的增加。……N-甲基-亚硝基脲疗效低的原因有两个。首先，与二甲基亚硝胺相比，该化合物诱导的肝脏DNA甲基化程度相对较低。其次，甲基化剂诱导O6-乙基化剂的效率较低。……结论是，某种物质增强大鼠肝脏O6-甲基鸟嘌呤修复的能力……反映了该物质的肝脏（协同）致癌潜力。
围产期给予尼古丁可显著降低经胎盘诱导的NMU后肿瘤的发生率。在F1代大鼠中，母鼠口服NMU导致总体肿瘤发生率为85%，主要位于神经系统。出生前后定期注射尼古丁分别使恶性肿瘤的发生率降低了17%和22%。……这些发现表明，尼古丁可以以有利的方式调节化学诱导的神经系统肿瘤的表达。
将MNU应用于水稻（Oryza sativa L.）受精卵母细胞，增加了M2代铝耐受性的变异范围。对于M3代，M2代诱导的这种变异是可遗传的；50个变异体表现出不同程度的铝毒性耐受性，其中一些即使在30 ppm的铝浓度下也没有表现出生长抑制。铝毒性耐受性和更长的根系发育呈正相关。
鞣花酸……抑制直接作用诱变剂N-甲基-N-亚硝基脲在鼠伤寒沙门氏菌TA100中的活性。浓度分别为 0.10、0.25、0.50 和 1.0 mM 的鞣花酸分别抑制了 N-甲基-N-亚硝基脲 (0.40 mM) 的致突变性 3%、13%、45% 和 60%……鞣花酸对 N-甲基-N-亚硝基脲诱导的致突变性的抑制作用，是由于其通过鞣花酸-双链 DNA 亲和结合机制，特异性地抑制了鸟嘌呤 O6 位点的甲基化。有关 N-亚硝基脲相互作用的更完整数据（共 18 种），请访问 HSDB 记录页面。

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非人类毒性值
大鼠口服LD50：110 mg/kg 体重
大鼠静脉注射LD50：110 mg/kg 体重
仓鼠皮下注射LD50：110 mg/kg 体重
仓鼠皮下注射LD50：50 mg/kg 体重
有关N-亚硝基-N-甲基脲（共6项）更完整的非人类毒性数据，请访问HSDB记录页面。

N-亚硝基-N-甲基脲是一种强效致癌物、致突变物和致畸物。它被国际癌症研究机构（IARC）列为可能的人类致癌物（2A类），也被美国国家毒理学计划（NTP）列为预期的人类致癌物。处理时必须极其谨慎。

[1]. N-nitrosomethylurea as mammary gland carcinogen in rats. J Natl Cancer Inst. 1975 Feb;54(2):401-14.

[2]. Review: Animal models of N-Methyl-N-nitrosourea-induced mammary cancer and retinal degeneration with special emphasis on therapeutic trials. In Vivo. 2011 Jan-Feb;25(1):11-22.

[3]. Effects of N-nitroso-N-methylurea on enzymatic ontogeny associated with teratogenesis. Teratology. 1968 May;1(2):179-91.

[4]. One-pot synthesis of α-haloketones employing a membrane-based semibatch diazomethane generator. Journal of Flow Chemistry volume 6, pages211-217(2016).

[5]. Moon KY. N-nitroso-N-methylurea and N-nitroso-N-ethylurea induce upregulation of cellular NF-kappa B activity through protein kinase C-dependent pathway in human malignant keratinocytes. Arch Pharm Res. 2010 Jan;33(1):133-9.

[6]. Palliative Role of Aqueous Ginger Extract on N-Nitroso-N-Methylurea-Induced Gastric Cancer. Nutr Cancer. 2020;72(1):157-169.

[7]. Effect of Crocin on Cell Cycle Regulators in N-Nitroso-N-Methylurea-Induced Breast Cancer in Rats. DNA Cell Biol. 2015 Nov;34(11):684-91.

根据一个由科学和健康专家组成的独立委员会的说法，N-亚硝基-N-甲基脲可能具有致癌性。N-亚硝基-N-甲基脲是一种淡黄色晶体或浅黄色湿粉末。(NTP, 1992) N-甲基-N-亚硝基脲属于N-亚硝基脲类化合物，这是一种脲类化合物，其中一个氮原子被甲基和亚硝酰基取代。它具有致癌性、致突变性、致畸性和烷基化性。N-亚硝基-N-甲基脲曾被用于诱变和遗传学研究，并被研究作为癌症化疗药物。目前N-亚硝基-N-甲基脲没有商业用途。人类急性（短期）接触N-亚硝基-N-甲基脲可引起皮炎。目前尚无关于N-亚硝基-N-甲基脲对人类或动物的慢性（长期）、生殖、发育或致癌影响的信息。有报道称，妊娠期接受N-亚硝基-N-甲基脲治疗的动物后代出现肿瘤。动物研究表明，口服N-亚硝基-N-甲基脲可导致脑、脊髓、神经、胃、胰腺和肾脏肿瘤。美国环境保护署（EPA）已将N-亚硝基-N-甲基脲列为B2类致癌物，这意味着它可能对人类致癌。甲基亚硝基脲是一种淡黄色结晶性亚硝基脲，对光和水分敏感，加热时会释放有毒的氮氧化物烟雾。甲基亚硝基脲是一种烷化剂，主要用于肿瘤诱导研究，也曾被研究作为癌症化疗药物。接触甲基亚硝基脲可引起皮炎。甲基亚硝基脲很可能是一种人类致癌物。(NCI05)
一种具有烷基化、致癌和致突变特性的亚硝基脲化合物。

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作用机制
研究了癌基因ras在致癌物诱导的肿瘤转化中的作用。N-亚硝基-N-甲基脲和7,12-二甲基苯并蒽诱导的大鼠乳腺癌分别在H-ras-1基因的第12和第61个密码子处出现突变。第12个密码子的突变是由鸟嘌呤-鸟嘌呤-腺嘌呤（GGNA）到GANA的转换。
N-亚硝基-N-甲基脲是一种强致癌物，用作研究化学品以诱导实验动物患癌。它是一种直接作用的烷基化剂。同义词包括NMU和MNU。它不是治疗药物。

C₂H₅N₃O₂

103.08

103.038

684-93-5

12699

Off-white to light brown solid powder

1.5±0.1 g/cm3

164.3±23.0 °C at 760 mmHg

119-124°C

53.1±22.6 °C

2.0±0.3 mmHg at 25°C

1.545

-0.03

75.76

1

3

0

7

90.9

0

ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C2H5N3O2/c1-5(4-7)2(3)6/h1H3,(H2,3,6)

1-methyl-1-nitrosourea

NNitrosoNmethylurea; N Nitroso N methylurea

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： (1). 本产品在运输和储存过程中需避光。  (2). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~250 mg/mL (~2425.30 mM)` H2O : ~50 mg/mL (~485.06 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (20.18 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (20.18 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (20.18 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 10 mg/mL (97.01 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶 (<60°C).

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。