N-Nitroso-N-methylurea   中文名称: N-亚硝基-N-甲基脲

在人类恶性角质形成细胞中，N-亚硝基-N-甲基脲（NMU；5 μM）疗法可促进细胞 NF-κB 活性。 N-亚硝基-N-甲基脲也会增加 I-κBα 磷酸化 [5]。

可以使用 N-亚硝基-N-甲基脲在动物中创建肿瘤模型。

吸收、分布和排泄
NMU的高化学反应活性使其分解不太可能涉及酶催化。NMU是一种直接烷基化剂，可在体外和体内烷基化核酸。在包括小鼠、大鼠、仓鼠和小型猪在内的多种动物的多种组织中，包括脑、肺、肾、肝、肠、胸腺和脾脏，均检测到了这种烷基化作用。 NMU甲基中的三个氢原子均保留在核酸经NMU烷基化后形成的甲基化核苷中。

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代谢/代谢物
NMU在生理pH条件下分解产生的氰酸根离子可通过碳酰化作用与蛋白质反应。
在喂食前体甲基脲和亚硝酸钠后，鸟嘌呤N7位发生甲基化，证实了NMU在体内的生成。（未指定物种）

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生物半衰期
静脉注射100 mg/kg体重的NMU 15分钟后，大鼠血液中未检测到NMU。

毒性概述
鉴定和用途：N-亚硝基-N-甲基脲 (NMU) 为固体。NMU 曾广泛用于实验室合成重氮甲烷，但已被其他试剂取代。NMU 曾被研究作为癌症治疗的化疗药物，可单独使用或与环磷酰胺联合使用。少量 NMU 也用于研究其对植物的致突变作用。人体研究：静脉注射 4 mg/kg 体重的 NMU 后，患者出现恶心和呕吐。NMU 可导致人淋巴母细胞系 TK6 发生突变。据报道，多次接触 NMU 后，成人前列腺上皮细胞发生恶性转化。动物研究：NMU 对动物的主要毒性作用源于其对造血、淋巴和其他细胞更新速度快的组织的严重损害。急性NMU治疗已被证实可抑制组织中的蛋白质和核酸合成。NMU可急性诱导猴视网膜中以视杆细胞为主的光感受器退化，但视杆细胞和视锥细胞的光感受器功能均受损。腹腔注射NMU可导致小鼠出现中度全身性副作用和选择性光感受器退化。玻璃体内注射NMU也可诱导光感受器退化；然而，未观察到全身性副作用。在兔中，玻璃体内注射3 mg/kg体重的NMU可导致选择性但不均匀的光感受器退化。在大鼠中，每2周给予10 mg/kg体重的NMU，或每4周给予20 mg/kg体重的NMU，持续9个月，均可观察到前胃癌。研究还观察到脑部恶性肿瘤（肉瘤、胶质瘤）和周围神经系统恶性肿瘤（称为神经肉瘤）。10只大鼠中有2只在单次灌胃给予90 mg/kg体重的NMU后出现牙源性肿瘤。小型猪每两周接受一次10 mg/kg体重的NMU治疗，持续4.5年。所有存活50个月的9只动物均出现胃部良性肿瘤和部分恶性肿瘤。三种猴子，即恒河猴（Macaca mulatta）、食蟹猴（M. fascicularis）和非洲长尾猴（Cercopithecus aethiops），经口服NMU后，发现其口咽和/或食管出现鳞状细胞癌。125只新生小鼠单次皮肤涂抹50-100 mg/kg体重的NMU，约50%的受试动物主要诱发淋巴细胞白血病。对大鼠每周三次、每次1.75毫克（0.5%）涂抹0.5%的NMU溶液，持续30周，结果9只大鼠均出现多发性皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌。首发肿瘤出现在第20周。对20只叙利亚金仓鼠每周三次、每次0.35毫克（0.5%）涂抹0.5%的NMU溶液，持续13周，结果18只仓鼠均出现皮肤鳞状细胞癌，首发肿瘤出现在第8周。在妊娠后期接受NMU治疗的大鼠的后代中观察到神经系统和肾脏肿瘤。接受治疗的母鼠也出现乳腺肿瘤。雄性小鼠接受NMU治疗后，其后代也出现先天性缺陷。已利用NMU建立了小鼠视网膜变性模型。在小鼠中，妊娠第11天治疗后，主要效应是缺指畸形。第12天治疗尤其诱发了双侧小指畸形。NMU的遗传活性已在噬菌体、大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、酿酒酵母、粘质沙雷氏菌、中国仓鼠细胞和果蝇中得到证实，可诱导正向和反向突变以及基因转换。

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相互作用
大鼠预先用N-乙基-N-亚硝基脲和N-甲基-N-亚硝基脲处理数周。随后，给予单次低剂量放射性标记的二甲基亚硝胺，以检测肝脏对O6-甲基鸟嘌呤的修复能力。 ...用N-乙基-N-亚硝基脲预处理2周可显著增强O6-甲基鸟嘌呤的修复，与用二乙基亚硝胺进行类似预处理的效果相同，后者作为阳性对照。同样的预处理方案对N-乙基-N-亚硝基脲非常有效，但对N-甲基-N-亚硝基脲却完全无效。当N-甲基-亚硝基脲的给药时间从2周延长至8周时，观察到O6-甲基鸟嘌呤修复有小幅但具有统计学意义的增加。...N-甲基-亚硝基脲疗效低的原因有两个。首先，与二甲基亚硝胺相比，该化合物引起的肝脏DNA甲基化程度相对较低。其次，甲基化剂诱导O6-乙基化剂的效率较低。 ……结论是，某种物质增强大鼠肝脏中 O6-甲基鸟嘌呤修复的能力……反映了该物质的肝（共）致癌能力。
围产期给予尼古丁可显著降低经胎盘诱导的 NMU 后发生的肿瘤。在 F1 代大鼠中，口服 NMU 后母鼠的总体肿瘤发生率为 85%，主要发生于神经系统。出生前或出生后定期注射尼古丁分别使恶性肿瘤减少了 17% 和 22%。……这些发现表明，尼古丁能够以有利的方式调节化学诱导的神经系统肿瘤的表达。
将 MNU 应用于水稻（Oryza sativa L.）的受精卵细胞可增加 M2 代铝耐受性的变异范围。对于 M3 代，M2 代的这种诱导变异是可遗传的； 50个变种对铝毒性表现出不同程度的耐受性，其中一些即使在30 ppm铝浓度下也未表现出生长抑制。对铝毒性的耐受性和更长的根系发育是相互关联的。
鞣花酸……抑制直接作用诱变剂N-甲基-N-亚硝基脲在鼠伤寒沙门氏菌TA100中的活性。浓度分别为 0.10、0.25、0.50 和 1.0 mM 的鞣花酸分别抑制了 N-甲基-N-亚硝基脲 (0.40 mM) 的致突变性 3%、13%、45% 和 60%……鞣花酸对 N-甲基-N-亚硝基脲诱导的致突变性的抑制作用是由于其通过鞣花酸-双链 DNA 亲和结合机制特异性抑制了鸟嘌呤 O6 位点的甲基化。
有关 N-亚硝基-N-甲基脲（共 18 个）的更多相互作用（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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非人类毒性值
大鼠口服 LD50：110 mg/kg 体重
大鼠静脉注射 LD50：110 mg/kg 体重
仓鼠皮下注射 LD50：110 mg/kg 体重bw
LD50 仓鼠皮下注射 50 mg/kg bw
有关 N-亚硝基-N-甲基脲（共 6 个）的更多非人类毒性值（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

[1]. N-nitrosomethylurea as mammary gland carcinogen in rats. J Natl Cancer Inst. 1975 Feb;54(2):401-14.

[2]. Review: Animal models of N-Methyl-N-nitrosourea-induced mammary cancer and retinal degeneration with special emphasis on therapeutic trials. In Vivo. 2011 Jan-Feb;25(1):11-22.

[3]. Effects of N-nitroso-N-methylurea on enzymatic ontogeny associated with teratogenesis. Teratology. 1968 May;1(2):179-91.

[4]. One-pot synthesis of α-haloketones employing a membrane-based semibatch diazomethane generator. Journal of Flow Chemistry volume 6, pages211-217(2016).

[5]. Moon KY. N-nitroso-N-methylurea and N-nitroso-N-ethylurea induce upregulation of cellular NF-kappa B activity through protein kinase C-dependent pathway in human malignant keratinocytes. Arch Pharm Res. 2010 Jan;33(1):133-9.

[6]. Palliative Role of Aqueous Ginger Extract on N-Nitroso-N-Methylurea-Induced Gastric Cancer. Nutr Cancer. 2020;72(1):157-169.

[7]. Effect of Crocin on Cell Cycle Regulators in N-Nitroso-N-Methylurea-Induced Breast Cancer in Rats. DNA Cell Biol. 2015 Nov;34(11):684-91.

根据一个由科学和健康专家组成的独立委员会的说法，N-亚硝基-N-甲基脲可能致癌。
N-亚硝基-N-甲基脲呈淡黄色晶体或浅黄色湿粉末状。(NTP, 1992)
N-甲基-N-亚硝基脲属于N-亚硝基脲类化合物，该类化合物是尿素的一种，其中一个氮原子被甲基和亚硝基取代。它具有致癌性、诱变性、致畸性和烷化性。
N-亚硝基-N-甲基脲已被用于诱变性和遗传学研究，并被研究用作癌症化疗药物。目前尚无N-亚硝基-N-甲基脲的商业用途。人类急性（短期）接触N-亚硝基-N-甲基脲会导致皮炎。目前尚无关于N-亚硝基-N-甲基脲对人类或动物的慢性（长期）、生殖、发育或致癌影响的信息。有报道称，妊娠期接受N-亚硝基-N-甲基脲治疗的动物后代出现肿瘤。动物研究报告显示，口服N-亚硝基-N-甲基脲可导致脑、脊髓、神经、胃、胰腺和肾脏肿瘤。美国环保署（EPA）已将N-亚硝基-N-甲基脲列为B2类致癌物，可能对人类致癌。甲基亚硝基脲是一种淡黄色结晶性亚硝基脲，对光和水分敏感，加热分解时会释放有毒的氮氧化物烟雾。甲基亚硝基脲是一种烷化剂，主要用于诱导肿瘤的研究，也曾被研究作为癌症治疗的化疗药物。接触甲基亚硝基脲会导致皮炎。甲基亚硝基脲被合理地预期为人类致癌物。(NCI05)
一种具有烷基化、致癌和致突变特性的亚硝基脲化合物。

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作用机制
研究了癌基因ras在致癌物诱导的肿瘤转化中的作用。N-亚硝基-N-甲基脲和7,12-二甲基苯并蒽诱导的大鼠乳腺癌分别在H-ras-1基因的第12和第61个密码子处出现突变。第12个密码子的突变是鸟嘌呤-鸟嘌呤-腺嘌呤到鸟嘌呤-腺嘌呤-腺嘌呤的转换。

C₂H₅N₃O₂

103.08

103.038

684-93-5

12699

Off-white to light brown solid powder

1.5±0.1 g/cm3

164.3±23.0 °C at 760 mmHg

119-124°C

53.1±22.6 °C

2.0±0.3 mmHg at 25°C

1.545

-0.03

75.76

1

3

0

7

90.9

0

ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C2H5N3O2/c1-5(4-7)2(3)6/h1H3,(H2,3,6)

1-methyl-1-nitrosourea

NNitrosoNmethylurea; N Nitroso N methylurea

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： (1). 本产品在运输和储存过程中需避光。  (2). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~250 mg/mL (~2425.30 mM)` H2O : ~50 mg/mL (~485.06 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (20.18 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (20.18 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (20.18 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 10 mg/mL (97.01 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶 (<60°C).

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。