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NMS-P715 analog

别名: CHEMBL1808340; N-(2,6-diethylphenyl)-8-[2-methoxy-4-[(1-methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]anilino]-1-methyl-4,5-dihydropyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide; Desfluoro-NMS-P715; NMSP-715; SCHEMBL1559206; NMS-P715 抑制剂
目录号: V33604 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
NMS-P715类似物、NMSP715的脱氟形式，是一种新型、有效、选择性、口服生物可利用的 MPS1 抑制剂，具有抗癌活性。
NMS-P715 analog CAS号: 1202055-34-2
产品类别: New2
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格
1mg
5mg
10mg
50mg
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产品描述
NMS-P715类似物、NMSP715的脱氟形式，是一种新型、有效、选择性、口服生物可利用的 MPS1 抑制剂，具有抗癌活性。它选择性地减少癌细胞增殖，而正常细胞几乎不受影响。 NMS-P715 加速有丝分裂并影响动粒成分定位，导致多种肿瘤生物可利用细胞系中的大量非整倍性和细胞死亡，并抑制临床前癌症模型中的肿瘤生长。抑制 SAC 可能代表一种有前景的选择性靶向癌细胞的新方法。
生物活性&实验参考方法
靶点
Mps1 (IC50 = 182 nM); CK2 (IC50 = 5.7 μM); MELK (IC50 = 6.01 μM); NEK6 (IC50 = 6.02 μM)
体外研究 (In Vitro)
NMS-P715 的 IC50 为 182 nM，使其成为 MPS1 的选择性抑制剂。 NMS-P715 的 IC50 值小于 5 μM，不会抑制任何其他激酶，并且对 MPS1 具有极高的选择性。只有三种激酶（MELK、NEK6 和 CK2）在 IC50 值小于 10 μM 时具有抑制作用。 NMS-P715 的 EC50 为 65 nM，有利于广泛的主轴组件检查点 (SAC) 覆盖。 NMS-P715 (1 μM) 会导致非整倍性，加速有丝分裂，并防止 HCT116 细胞在过度表达 YFP-α-微管蛋白的 U2OS 细胞中增殖。 NMS-P715 (0.5, 1 μM) 影响 CDC20 的泛素化和有丝分裂检查点复合物 (MCC) 的稳定性 [1]。胰腺导管腺癌 (PDAC) 细胞系中的 NMS-P715 (1 μM) 会导致细胞凋亡并绕过纺锤体组装检查点。此外，NMS-P715 (0-25 μM) 特异性防止 PDAC 细胞增殖 [2]。
体内研究 (In Vivo)
在皮下植入人肿瘤细胞异种移植物的裸鼠中，NMS-P715 (10 mg/kg) 显示出良好的药代动力学特征和 37% 的口服生物利用度。在 A2780 卵巢癌异种移植模型中，NMS-P715（90 mg/kg，口服）耐受性良好；没有迹象表明体重减轻或有任何明显的伤害。口服 NMS-P715 (100 mg/kg) 可将 A375 黑色素瘤异种移植模型中的肿瘤生长减少约 43% [1]。
参考文献
[1]. Targeting the mitotic checkpoint for cancer therapy with NMS-P715, an inhibitor of MPS1 kinase. Cancer Res. 2010 Dec 15;70(24):10255-64.
[2]. Selective inhibition of pancreatic ductal adenocarcinoma cell growth by the mitotic MPS1 kinase inhibitor NMS-P715. Mol Cancer Ther. 2014 Feb;13(2):307-315
其他信息
MPS1激酶是纺锤体组装检查点（SAC）的关键调控因子，SAC是细胞有丝分裂过程中染色体正确排列和分离所必需的机制。研究发现，MPS1激酶在多种人类肿瘤中异常高表达，并且是肿瘤细胞增殖所必需的。本文报道了一种选择性且口服生物利用度高的MPS1小分子抑制剂NMS-P715的鉴定和表征。NMS-P715能够选择性地抑制癌细胞增殖，而对正常细胞几乎没有影响。NMS-P715能够加速有丝分裂，并影响动粒组分的定位，从而导致多种肿瘤细胞系中出现大量非整倍体和细胞死亡，并在临床前癌症模型中抑制肿瘤生长。抑制SAC可能是一种有前景的选择性靶向癌细胞的新方法。[1]
大多数实体瘤，包括胰腺导管腺癌（PDAC），都表现出结构性和数目性染色体不稳定性（CIN）。尽管染色体不稳定性（CIN）常被认为是肿瘤进展和耐药性的驱动因素，但它也会降低细胞活力，并构成一个可被治疗利用的脆弱点。纺锤体组装检查点（SAC）确保染色体与微管的正确连接，从而最大限度地减少染色体分离错误。许多肿瘤表现出SAC组分（例如MPS1）的上调，这可能有助于将CIN控制在可存活的范围内。先前的研究表明，使用小分子NMS-P715抑制MPS1可以限制异种移植模型中的肿瘤生长。在癌细胞系中，NMS-P715会导致细胞死亡，这与SAC功能受损和染色体分离错误增加有关。虽然正常细胞似乎更具抵抗力，但尚未研究其对干细胞的影响，而干细胞是大多数化疗药物的剂量限制性毒性靶点。包括MPS1在内的70个基因（CIN70）的高表达可作为CIN的替代指标，并预测多种肿瘤类型的患者生存率较低。我们的新研究结果表明，CIN70 上调程度在不同 PDAC 肿瘤中差异显著，CIN70 基因表达越高，预后越差。我们鉴定出一个包含 25 个基因的亚群（PDAC CIN25），其过表达与不良生存率密切相关，其中包括 MPS1。体外实验表明，NMS-P715 可抑制人源和鼠源 PDAC 细胞的生长，而脂肪来源的人间充质干细胞则相对耐受，在暴露于 NMS-P715 后仍能保持染色体稳定性。这些研究提示 NMS-P715 可能具有良好的治疗指数，值得进一步研究 MPS1 抑制作为一种新的 PDAC 治疗策略。[2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C35H42N8O3
分子量
622.759787082672
精确质量
622.338
元素分析
C, 67.50; H, 6.80; N, 17.99; O, 7.71
CAS号
1202055-34-2
相关CAS号
1202055-34-2
PubChem CID
44556163
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.3±0.1 g/cm3
折射率
1.676
LogP
3.69
tPSA
126.3
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
9
重原子数目
46
分子复杂度/Complexity
1010
定义原子立体中心数目
0
SMILES
O=C(C1C=CC(=C(C=1)OC)NC1=NC=C2C(C3=C(C(C(NC4C(=CC=CC=4CC)CC)=O)=NN3C)CC2)=N1)NC1CCN(C)CC1
InChi Key
WGZYFFJOGZFXBF-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C35H42N8O3/c1-6-21-9-8-10-22(7-2)29(21)39-34(45)31-26-13-11-24-20-36-35(40-30(24)32(26)43(4)41-31)38-27-14-12-23(19-28(27)46-5)33(44)37-25-15-17-42(3)18-16-25/h8-10,12,14,19-20,25H,6-7,11,13,15-18H2,1-5H3,(H,37,44)(H,39,45)(H,36,38,40)
化学名
N-(2,6-diethylphenyl)-8-[2-methoxy-4-[(1-methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]anilino]-1-methyl-4,5-dihydropyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide
别名
CHEMBL1808340; N-(2,6-diethylphenyl)-8-[2-methoxy-4-[(1-methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]anilino]-1-methyl-4,5-dihydropyrazolo[4,3-h]quinazoline-3-carboxamide; Desfluoro-NMS-P715; NMSP-715; SCHEMBL1559206;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~2 mg/mL (~2.96 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: 3.33 mg/mL (4.92 mM) in 0.5% CMC/saline water (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.6058 mL 8.0288 mL 16.0576 mL
5 mM 0.3212 mL 1.6058 mL 3.2115 mL
10 mM 0.1606 mL 0.8029 mL 1.6058 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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