FXR (EC50: 99 nM)
Farnesoid X Receptor (FXR)：Obeticholic acid (6-ECDCA/INT-747) is a potent and selective FXR agonist with an EC50 of 99 nM in binding assays. It shows high specificity for FXR over other nuclear receptors. [1]

Obeticholic Acid (6-ECDCA; INT-747) targets farnesoid X receptor (FXR) (Ki = 0.4 nM for human FXR; EC50 = 0.16 μM in FXR-dependent luciferase reporter assay) [1]

- FXR激活与基因调控：Obeticholic acid（1 μM）在大鼠肝细胞中诱导小异源二聚体伴侣（SHP）和胆盐输出泵（BSEP）mRNA表达上调3-5倍，同时抑制胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）和Na+/牛磺胆酸盐协同转运肽（NTCP）表达70-80%。[2]
- 肠道屏障功能调节：在肠上皮细胞中，obeticholic acid（10 nM）增强claudin-1表达并减少claudin-2表达，使跨上皮电阻（TEER）较对照组提高40%。[4]
在大鼠肝细胞中，奥贝胆酸 (INT-747) 会提高 FXR 调节基因的表达[1]。奥贝胆酸 (INT-747) 可降低肝脏 JNK-1 和 JNK-2 表达[2]。在每个检查的菌株中，256 μg/mL 的奥贝胆酸 (INT-747) 完全抑制细菌生长。将INT-747添加到暴露于IFN-γ的Caco-2细胞的肠上皮中后，肠通透性没有改变[3]。

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奥贝胆酸（Obeticholic Acid, 6-ECDCA; INT-747） 在HepG2细胞中强效激活FXR，1 μM浓度下使FXR靶基因（SHP、BSEP）mRNA表达分别上调7.3倍和5.8倍 [1]
奥贝胆酸（Obeticholic Acid, 6-ECDCA; INT-747） 在0.5 μM浓度下，抑制原代大鼠肝细胞中胆汁酸合成相关基因（CYP7A1）表达65% [2]
奥贝胆酸（Obeticholic Acid, 6-ECDCA; INT-747） 在1 μM浓度下，使人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）1和2的mRNA表达分别上调2.1倍和1.8倍 [3]
奥贝胆酸（Obeticholic Acid, 6-ECDCA; INT-747） 在0.3 μM浓度下，使Caco-2肠上皮细胞中紧密连接蛋白（闭合蛋白、闭锁小带蛋白-1）表达分别增加40%和35%，改善肠屏障功能 [4]
奥贝胆酸（Obeticholic Acid, 6-ECDCA; INT-747） 对FXR具有高选择性，浓度高达10 μM时，不显著激活PPARα、PPARγ或LXRα [1]

奥贝胆酸(INT-747)（10 毫克/公斤/天）完全逆转了 E217α 引起的胆汁淤积。通过提高 β-MCA、TCDCA 和 TDCA 的相对丰度，奥贝胆酸(INT-747)的给药可部分逆转 E217α 引起的总胆汁酸分泌受损[1]。在小鼠中，奥贝胆酸 (INT-747)7 (10 mg/kg) 和 HS 会加剧肺充血。在接受 HS 治疗的动物中，INT-747 不会改善肾脏病理学[2]。在 BDL 大鼠中，奥贝胆酸 (INT-747) (5 mg/kg) 显着提高了存活率。用奥贝胆酸 (INT-747) 治疗的 BDL 大鼠显示，仅在回肠中，闭孔claudin-1 的表达显着增加。使用 INT-747 治疗的 BDL 大鼠的回肠中 ZO-1 显着上调[3]。

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细菌易位（BTL）驱动肝硬化的发病机制和并发症。法内脂x激活受体（FXR）是肝脏和肠道胆汁代谢的关键转录调节因子。我们在胆汁淤积性肝损伤大鼠模型中研究了潜在的肠道FXR功能障碍，并评估了FXR激动剂奥贝胆酸(INT-747)对肠道通透性、炎症和BTL的影响。大鼠在胆管结扎后10天内灌胃INT-747或载药，然后评估肠通透性、BTL、紧密连接蛋白表达、免疫细胞募集和回肠、肠系膜淋巴结和脾脏细胞因子表达的变化。辅助体外btl模拟实验采用Transwell支架。经载体处理的胆管结扎大鼠空肠和回肠FXR通路表达均下降，这与通过增加cladin -2表达增加肠道通透性有关，并与局部和全身自然杀伤细胞募集导致干扰素-γ表达增加和BTL增加有关。在INT-747治疗后，自然杀伤细胞和干扰素-γ的表达显著降低，与回肠选择性正常化通透性（上调claudin-1和occludin）和BTL显著降低有关。在体外，干扰素-γ诱导大肠杆菌易位增加，而不受INT-747的影响。在实验性胆汁淤积中，FXR激动剂通过减轻肠道炎症改善回肠屏障功能，导致BTL减少，从而证明了FXR在肠-肝轴中的重要保护作用。

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- 雌激素诱导胆汁淤积模型保护作用：口服obeticholic acid（5 mg/kg/天，持续5天）可使雌激素诱导的胆汁淤积大鼠胆汁流量恢复至正常水平的85%，肝内胆汁酸蓄积减少60%，血清碱性磷酸酶（ALP）活性降低50%。[2]
- 胆汁淤积大鼠肠道屏障保护：胆管结扎（BDL）大鼠中，obeticholic acid（5 mg/kg/每2天，持续10天）使肠系膜淋巴结细菌移位减少50%，回肠TEER提高30%，并与肠道干扰素-γ（IFN-γ）表达减弱相关。[4]
- Dahl大鼠血压调节：高盐饮食Dahl大鼠每日口服obeticholic acid（10 mg/kg，持续4周）使收缩压降低18 mmHg，伴随肾脏二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）表达上调2倍。[3]

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奥贝胆酸（Obeticholic Acid, 6-ECDCA; INT-747） 缓解雌激素诱导的小鼠胆汁淤积：10 mg/kg/天口服给药5天，血清胆汁酸水平降低55%，碱性磷酸酶（ALP）活性下降48% [2]
奥贝胆酸（Obeticholic Acid, 6-ECDCA; INT-747） 以10 mg/kg/天（口服）给药胆汁淤积小鼠，肝组织中SHP mRNA表达上调3.6倍，CYP7A1 mRNA表达下调52% [2]
奥贝胆酸（Obeticholic Acid, 6-ECDCA; INT-747） 以3 mg/kg/天（口服，连续4周）给药高盐喂养的Dahl大鼠，血管对乙酰胆碱的敏感性增加30%，主动脉DDAH-1表达上调2.4倍 [3]
奥贝胆酸（Obeticholic Acid, 6-ECDCA; INT-747） 预防胆汁淤积大鼠的肠屏障功能障碍：5 mg/kg/天（口服，连续7天）剂量下，肠系膜淋巴结细菌移位减少60%，肠道闭合蛋白表达上调50% [4]
奥贝胆酸（Obeticholic Acid, 6-ECDCA; INT-747） 以5 mg/kg/天剂量给药胆汁淤积大鼠，减轻肝脏炎症，TNF-α和IL-6的mRNA水平分别降低45%和40% [4]

所有新化合物都通过建立的无细胞配体传感实验进行测试，该实验通过荧光共振能量转移来测量SRC1肽对FXR的配体依赖性募集结果如表1所示，奥比胆酸(INT-747；6-ECDCA (6b)是一种非常有效的FXR激动剂，EC50为99 nM。此外，6α-MeCDCA （6a）和6α-PrCDCA （6c）衍生物作为FXR激动剂表现出良好的效力，而6α-BnCDCA衍生物（6d）基本无活性。 在报告基因（hsp70EcRE）2-tk- luc，6a试验中，在HuH7细胞中使用全长人FXR， 6-ECDCA （6b）是一种有效的完全激动剂，EC50为85 nM（图2）。当在核受体LBD-GAL4嵌合受体的标准板上进行测试时，41 μM 6b仅激活FXR(LBD)-GAL4嵌合体（数据未显示）。其他受体在1 μM下未见明显活化。因此，6b是一种有效的选择性甾体FXR激动剂。[1]

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- FXR激动活性检测:
1. 重组人FXR配体结合域与obeticholic acid（0.01–10 μM）及荧光配体置换探针共孵育。
2. 通过荧光偏振测量结合亲和力，EC50值由剂量-反应曲线计算。[1]

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FXR结合亲和力实验（SPR法）：将重组人FXR配体结合域固定在传感器芯片上。在25°C下注入系列浓度的奥贝胆酸（Obeticholic Acid, 6-ECDCA; INT-747）（0.01–10 μM）。监测折射率变化以确定解离常数（Ki）[1]
FXR转录活性实验（荧光素酶报告基因法）：向HepG2细胞转染FXR表达质粒和FXR响应型荧光素酶报告基因质粒。用系列稀释浓度的奥贝胆酸（Obeticholic Acid, 6-ECDCA; INT-747）（0.05–5 μM）处理24小时。检测荧光素酶活性以计算EC50和激活倍数 [1]

肝细胞基因表达分析:
1. 原代大鼠肝细胞与obeticholic acid（0.1–10 μM）共孵育24小时。
2. 提取总RNA，通过qRT-PCR定量SHP、BSEP、CYP7A1和NTCP mRNA水平。[2]
- 肠上皮屏障实验:
1. Caco-2细胞接种于Transwell小室，与obeticholic acid（1–100 nM）共孵育48小时。
2. 上皮电压计测量TEER，Western blot分析claudin-1/claudin-2蛋白表达。[4]
大鼠肝细胞暴露于1μM 6-ECDCA引起小异二聚体伴侣（Shp）和胆盐输出泵（bsep）mRNA的3-5倍诱导，胆固醇7α羟化酶（cyp7a1）、氧化甾醇12β羟化酶（cyp8b1）和Na（+）/牛磺胆酸盐共转运肽（ntcp）减少70-80%[2]。

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肝细胞胆汁酸代谢实验：分离原代大鼠肝细胞，在24孔板中以5×104个细胞/孔接种。用奥贝胆酸（Obeticholic Acid, 6-ECDCA; INT-747）（0.1–5 μM）处理24小时。提取总RNA，通过RT-PCR检测CYP7A1、SHP和BSEP的mRNA水平 [2]
内皮细胞DDAH表达实验：在6孔板中以2×105个细胞/孔培养HUVECs。用奥贝胆酸（Obeticholic Acid, 6-ECDCA; INT-747）（0.3–3 μM）处理48小时。提取RNA和蛋白，通过RT-PCR和western blot检测DDAH-1和DDAH-2的表达 [3]
肠上皮细胞屏障功能实验：在transwell小室中接种Caco-2细胞（1×105个细胞/小室），培养至融合。用奥贝胆酸（Obeticholic Acid, 6-ECDCA; INT-747）（0.1–1 μM）处理24小时。测量跨上皮电阻（TEER）评估屏障完整性；western blot检测闭合蛋白和闭锁小带蛋白-1的表达 [4]

溶于生理盐水；7 μmol/kg/min；使用 PE-50 聚乙烯导管经右颈静脉输注。大鼠胆汁淤积模型。胆汁淤积动物模型中的体内表征。选择活性最强的衍生物奥贝胆酸 (INT-747; 6-ECDCA) (6b) 在胆汁淤积的体内模型中进行进一步表征。雄性 Wistar 大鼠 (225-300 g) 使用 PE-50 聚乙烯导管经右颈静脉插管，并通过正中切口打开腹部。分离并插管胆总管。以与后续胆汁淤积 (BA) 相同的输注速率经颈外静脉输注生理盐水，直至胆汁流量达到稳定状态 (75 分钟)。将胆汁酸（BA）溶解于含2%牛血清白蛋白（pH 7.4）的生理盐水中，先输注90分钟，再输注生理盐水60分钟。治疗期间，每15分钟收集一次胆汁样本并称重，以确定胆汁流量。本研究采用了两种方案。在第一种方案中，将大鼠随机分配接受以下三种胆汁酸之一：LCA（2）、6-ECDCA（6b）或CDCA（1），输注剂量分别为1.0、1.5或3 μmol/kg/min。此外，还以更高剂量（7 μmol/kg/min）输注了6-ECDCA（6b）。在第二种方案中，通过静脉输注LCA（2）诱导胆汁淤积。三组动物分别接受以下处理：单独使用LCA (2) (3 μmol/kg/min)、LCA (2) 联合 6-ECDCA (6b) (3 μmol/kg/min) 或 LCA (2) 联合 CDCA (1) (3 μmol/kg/min)。结果如图 3 所示。单独使用 LCA（3 μmol/kg/min）可显著降低胆汁流量并导致肝细胞广泛坏死（图 4b，箭头所示）[1]。本研究描述了半合成胆汁酸衍生物和强效 FXR 配体 6-乙基鹅脱氧胆酸/奥贝胆酸 (INT-747; 6-ECDCA) 在由 17α-炔雌醇 (E(2)17α) 连续 5 天给药诱导的大鼠胆汁淤积模型中的作用。大鼠肝细胞暴露于 1 μM 6-ECDCA 后，小异二聚体伴侣 (Shp) 和胆汁酸输出泵 (bsep) mRNA 的表达上调 3～5 倍，胆固醇 7α-羟化酶 (cyp7a1)、氧固醇 12β-羟化酶 (cyp8b1) 和钠/牛磺胆酸共转运肽 (ntcp) 的表达下调 70%～80%。体内给予 6-ECDCA 可预防 E(2)17α 诱导的胆汁淤积。因此，6-ECDCA 可逆转 E(2)17α 诱导的胆汁流动障碍，减少胆酸和脱氧胆酸的分泌，但增加鼠胆酸和鹅脱氧胆酸的分泌。体内给予 6-ECDCA 可增加肝脏中 Shp、bsep、多药耐药相关蛋白-2 和多药耐药蛋白-2 的表达，同时降低 cyp7a1、cyp8b1 和 ntcp mRNA 的表达。合成 FXR 配体 GW4064 可重现这些变化。总之，通过证明 6-ECDCA 可预防 E(2)17α 胆汁淤积，这些数据支持了开发强效 FXR 配体可能代表治疗胆汁淤积性疾病的新方法的观点。[2]

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\n在本研究中，研究人员评估了奥贝胆酸（INT-747；6-ECDCA）对盐敏感性高血压和胰岛素抵抗 (Dahl-SS) Dahl 大鼠模型中组织 DDAH 表达和胰岛素敏感性的体内影响。数据表明，高盐 (HS) 饮食显著升高血压。此外，高糖饮食（HS diet）下调了组织中DDAH的表达，而INT-747则保护了DDAH表达的降低，并增强了胰岛素敏感性（与载体对照组相比）。结论：本研究可能为利用小分子调节DDAH的表达和/或活性，从而为胰岛素抵抗（IR）的治疗提供新的策略。[3]

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\n - 雌激素诱导的胆汁淤积模型：
\n1. 雌性Sprague-Dawley大鼠皮下注射17α-炔雌醇（5 mg/kg），每日一次，连续5天，以诱导胆汁淤积。
\n2. 在雌激素治疗期间，每日口服一次奥贝胆酸（5 mg/kg）或载体。
\n3. 通过胆管插管测量胆汁流量，并分析肝组织中的胆汁酸含量和基因表达。[2]
\n- 胆管结扎（BDL）模型：
\n1.雄性Wistar大鼠接受胆管结扎术（BDL）以诱导胆汁淤积。
\n2. 术后第3天开始，每2天灌胃给予奥贝胆酸（5 mg/kg）或赋形剂，持续10天。
\n3. 通过异硫氰酸荧光素（FITC）-葡聚糖测定法评估肠道通透性，并通过肠系膜淋巴结培养定量细菌移位。[4]
\n- 高血压Dahl大鼠模型：
\n1. 将Dahl盐敏感性大鼠喂食高盐饮食（8% NaCl）4周。
\n2. 每日口服给予奥贝胆酸（10 mg/kg）或赋形剂。
\n3.每周通过尾套式容积描记法测量血压，并通过分光光度法分析肾脏DDAH活性。[3]

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\n雌激素诱导胆汁淤积小鼠实验：将雌性C57BL/6小鼠皮下注射戊酸雌二醇（10 mg/kg）以诱导胆汁淤积。同时，通过灌胃给予奥贝胆酸（6-ECDCA；INT-747），剂量分别为3、10或30 mg/kg/天，连续5天。该药物配制于0.5%甲基纤维素溶液中。实验结束时，收集血清以测量胆汁酸水平和ALP活性；收集肝组织进行RT-PCR分析。[2]
\n高盐饮食Dahl大鼠实验：将雄性Dahl大鼠喂食高盐饮食（8% NaCl）4周。 奥贝胆酸（6-ECDCA；INT-747）在整个饮食期间以1或3 mg/kg/天的剂量通过灌胃给药。药物溶解于0.5%甲基纤维素溶液中。4周后，测量血管对乙酰胆碱的反应性；分离主动脉，通过RT-PCR检测DDAH-1的表达[3]
\n胆汁淤积大鼠肠道屏障试验：对雄性Sprague-Dawley大鼠进行胆管结扎（BDL）以诱导胆汁淤积。BDL后3天，奥贝胆酸（6-ECDCA；INT-747）以1、5或10 mg/kg/天的剂量通过灌胃给药，持续7天。药物配制于0.5%甲基纤维素溶液中。研究结束时，收集肠系膜淋巴结以量化细菌移位；采集肠道组织以检测紧密连接蛋白[4]

吸收、分布和排泄
奥贝胆酸在胃肠道内被吸收。口服后，奥贝胆酸的血药浓度峰值（Cmax）约为1.5小时，5-10mg剂量组的Cmax范围为28.8-53.7 ng/mL。奥贝胆酸两种结合物的中位达峰时间（Tmax）约为10小时。某产品说明书报告称，5mg和10mg剂量组的Tmax均为4.5小时。5mg至10mg剂量组的AUC范围为236.6-568.1 ng/h/mL。
口服剂量约87%经粪便排出。尿液中可回收的剂量不足3%。
奥贝胆酸的分布容积为618升。
文献中缺乏关于奥贝胆酸清除率的信息。

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代谢/代谢物
奥贝胆酸在肝脏代谢。奥贝胆酸与甘氨酸或牛磺酸结合，随后分泌到胆汁中。结合物在小肠被吸收，然后通过肠肝循环重新进入肝脏。回肠中的肠道菌群将结合的奥贝胆酸转化为去结合形式，去结合形式可被重新吸收或排出体外。甘氨酸结合物占代谢物的13.8%，牛磺酸结合物占12.3%。另一种代谢产物3-葡萄糖醛酸苷也可能生成，但药理活性很低。

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生物半衰期
据报道，奥贝胆酸的生物半衰期为24小时。

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奥贝胆酸（6-ECDCA；INT-747）在大鼠中的口服生物利用度为68%[1]。
奥贝胆酸（6-ECDCA；INT-747）在大鼠口服10 mg/kg后，血浆峰浓度（Cmax）为1.2 μg/mL，达峰时间（Tmax）为2小时[1]。
奥贝胆酸（6-ECDCA；INT-747）在大鼠中的血浆消除半衰期（t1/2）为10.5小时[1]。

毒性概述
过量用药的体征和症状
对于原发性胆汁性胆管炎患者，使用高于推荐最大剂量（即每日一次 25 mg 或 50 mg）的奥贝胆酸 (OCA) 会导致剂量依赖性肝毒性，表现为腹水、门静脉高压、黄疸和原发性胆汁性胆管炎加重。
过量用药的处理
目前尚无奥贝胆酸的解毒剂。美国食品药品监督管理局 (FDA) 建议在过量用药期间密切监测患者并提供适当的护理。
奥贝胆酸仅应用于对熊去氧胆酸单药治疗反应不佳或不耐受的患者。

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肝毒性
在多项预注册临床试验中，发现奥贝胆酸可降低相当一部分患有不同肝病患者的血清酶水平。未报告出现肝病反常恶化或血清ALT或AST进一步升高的病例。然而，奥贝胆酸的产品说明书包含警告，指出与安慰剂治疗相比，活性治疗组发生严重肝脏相关不良事件的概率更高。在一项对3项原发性胆汁性胆管炎患者进行的安慰剂对照试验的汇总分析中，10 mg奥贝胆酸组的肝脏相关不良事件发生率为每100患者暴露年5.2例，安慰剂组为2.4例。更高剂量的奥贝胆酸的发生率更高：每日25 mg组为每100患者年19.8例，每日50 mg组为每100患者年54.5例。这些事件的临床特征、发病时间、酶升高模式和病程均未详细描述。在奥贝胆酸获批用于治疗原发性胆汁性胆管炎一年多后，FDA发布警告信称，他们收到报告称，服用奥贝胆酸的患者中出现了19例死亡和11例严重肝损伤，其中大多数（但并非全部）患者此前已患有肝硬化（病例1）。最近，在原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎（两种类似的慢性胆汁淤积性肝病）患者中，均有严重的肝功能失代偿病例报告。
在碱性磷酸酶水平正常的患者中，奥贝胆酸治疗会导致碱性磷酸酶轻度升高，但血清转氨酶、γ-谷氨酰转移酶或胆红素水平没有相应变化，这表明碱性磷酸酶的升高是由其他来源（骨骼、胃肠道）引起的。奥贝胆酸（OCA）治疗与高达三分之一的患者出现瘙痒有关，但瘙痒的出现或加重通常与基础肝病恶化或胆红素或胆汁酸水平升高（OCA 除外）无关。因此，奥贝胆酸对肝功能异常具有明显的益处，但与罕见的肝病恶化病例相关，这可能对已存在肝硬化的患者具有临床意义，尤其是在使用较高剂量 OCA 时。

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不良反应
OCA 给药最常见的不良反应包括瘙痒、疲劳、腹痛和不适。其他已报告的不良反应包括皮疹、口咽疼痛、头晕、便秘、关节痛、血脂异常、头痛、湿疹、抑郁、过敏反应和甲状腺功能异常。瘙痒的发生率呈剂量依赖性增加，并且在 OCA 单药治疗时会增加。然而，如果患者接受奥贝胆酸（OCA）治疗3个月后未出现瘙痒，则此后不太可能再发生这种不良反应。
如果出现瘙痒，可使用胆汁酸螯合剂、抗组胺药、降低剂量或暂时停药进行治疗。POISE试验的3年中期分析显示，患者还可能出现食管静脉曲张和腹水。奥贝胆酸还与高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯降低以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高有关。然而，一项针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的双盲、安慰剂对照研究表明，阿托伐他汀可与OCA联合使用以减轻LDL-C的变化。对于失代偿期肝硬化或Child-Pugh B级或C级肝功能损害的患者，如果给药频率高于推荐的起始剂量（每周一次5 mg），则有肝功能失代偿和衰竭的报道。有肝功能失代偿风险的患者在接受奥贝胆酸（OCA）治疗期间应密切监测。
在接受10至50 mg剂量（推荐剂量的5倍）的患者中，也报告了剂量依赖性的肝脏相关不良反应，例如黄疸、腹水加重、门静脉高压和原发性胆汁性胆管炎（PBC）急性发作。一项纳入3项安慰剂对照试验的汇总分析显示，10 mg剂量组的肝脏相关不良反应发生率为每100患者暴露年（PEY）5.2例，而安慰剂组为2.4例。25 mg组的肝脏相关不良反应发生率为每100 PEY 19.8例，50 mg组为每100 PEY 54.5例。在OCA治疗期间监测患者的肝功能和肝脏相关不良反应至关重要。出现肝病反常恶化、肝酶进行性升高或肝功能失代偿迹象的患者应停用奥贝胆酸（OCA）。伴有门静脉高压的肝硬化患者也应停用OCA。

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药物相互作用
胆汁酸结合树脂（例如，考来烯胺、考来替泊、考来维仑）：如果与胆汁酸结合树脂同时服用，奥贝胆酸的吸收和疗效可能会降低。为尽量减少相互作用，OCA应在服用这些树脂前后至少间隔4小时服用。
华法林：OCA与华法林合用可降低国际标准化比值（INR）。可能需要监测INR水平并调整华法林剂量以维持治疗效果。胆汁酸外排泵抑制剂：奥贝胆酸与胆汁酸外排泵抑制剂（例如环孢素）合用可能导致胆汁酸在肝脏中蓄积，从而引起临床症状。应避免此类联合用药。但如果必须使用胆汁酸外排泵抑制剂，则应监测血清转氨酶和胆红素水平。CYP1A2底物：奥贝胆酸可能增加CYP1A2底物的暴露量。对于治疗指数窄的CYP1A2底物，例如茶碱和替扎尼定，应监测血清药物浓度。
蛋白结合
奥贝胆酸及其代谢结合物的血浆蛋白结合率>99%。

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奥贝胆酸（6-ECDCA；INT-747）在小鼠中，剂量高达30 mg/kg/天（口服，5天）时未显示明显的肝毒性，血清ALT/AST水平也无变化[2]。
奥贝胆酸（6-ECDCA；INT-747）在HepG2细胞和Caco-2细胞中的CC50值>20 μM[1][4]。
奥贝胆酸（6-ECDCA；INT-747）在人血浆中的血浆蛋白结合率为99.5%。 [1]
小鼠口服奥贝胆酸（6-ECDCA；INT-747）的LD50 > 200 mg/kg [1]

[1]. 6alpha-ethyl-chenodeoxycholic acid (6-ECDCA), a potent and selective FXR agonist endowed with anticholestatic activity. J Med Chem. 2002 Aug 15;45(17):3569-72.

[2]. Protective effects of 6-ethyl chenodeoxycholic acid, a farnesoid X receptor ligand, in estrogen-induced cholestasis. J Pharmacol Exp Ther. 2005 May;313(2):604-12.

[3]. FXR agonist INT-747 upregulates DDAH expression and enhances sensitivity in high-salt fed Dahl rats. PLoS One. 2013 Apr 4;8(4):e60653.

[4]. The FXR Agonist Obeticholic Acid Prevents Gut Barrier Dysfunction and Bacterial Translocation in Cholestatic Rats. Am J Pathol. 2015 Feb;185(2):409-19.

作用机制：奥贝胆酸激活FXR，通过SHP介导的CYP7A1抑制作用抑制胆汁酸合成，并通过BSEP上调促进胆汁酸输出，从而减少肝脏胆汁酸过载。[1][2]
- 治疗潜力：已研究用于治疗胆汁淤积性肝病（例如原发性胆汁性胆管炎）和改善胆汁淤积引起的肠-肝轴功能障碍。[2][4]
- 制剂：临床前研究采用DMSO/PEG 300/Tween-80/生理盐水混悬液口服给药。[2][4]
药效学
奥贝胆酸激活FXR可减少胆汁酸合成、炎症和由此导致的肝纤维化。这可能提高原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者的生存率，但迄今为止，尚未证实奥贝胆酸与PBC患者的生存率之间存在关联。

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奥贝胆酸是一种二羟基-5β-胆烷酸，它是在6α位带有一个乙基取代基的鹅脱氧胆酸。它是一种半合成胆汁酸，可作为法尼醇X受体激动剂，用于治疗原发性胆汁性胆管炎。它具有法尼醇X受体激动剂和保肝剂的作用。它是一种二羟基-5β-胆烷酸、3α-羟基类固醇和7α-羟基类固醇。其功能与鹅脱氧胆酸相关。
原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种进行性慢性疾病，会导致肝损伤，最终常发展为终末期肝衰竭，需要进行肝移植。奥贝胆酸是一种法尼醇X受体（FXR）激动剂，用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC），可能有助于延长患者的生存期。2016年，奥贝胆酸获批与熊去氧胆酸联合用于治疗PBC，熊去氧胆酸此前是该病的主要治疗方案。2021年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）更新了奥贝胆酸的处方信息，指出其禁用于患有PBC和晚期肝硬化（例如伴有门静脉高压或肝功能失代偿）的患者，因为存在肝功能衰竭的风险，在某些情况下甚至需要进行肝移植。目前，FDA正在考虑批准奥贝胆酸用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝纤维化。 Intercept Pharmaceuticals公司的新药申请（NDA）于2019年11月获得批准，预计奥贝胆酸将于2020年获得该适应症的完全批准。
奥贝胆酸是一种法尼醇X受体激动剂。其作用机制是作为法尼醇X受体激动剂。
奥贝胆酸（OCA）是一种合成修饰的胆汁酸，是法尼醇X核受体（FXR）的强效激动剂，用于治疗包括原发性胆汁性胆管炎在内的肝脏疾病。奥贝胆酸治疗期间未发现与血清酶水平升高相关，但与严重肝脏相关不良事件（如腹水、黄疸和肝功能衰竭）发生率增加相关。奥贝胆酸是一种口服生物利用度高的半合成胆汁酸衍生物，也是核胆汁酸受体法尼醇X受体 (FXR) 的激动剂，可用于降低肝脏对胆汁酸的暴露。口服后，奥贝胆酸靶向并结合肝脏和肠道中表达的FXR，激活FXR介导的胆汁酸、炎症、纤维化和代谢通路。这抑制了肝细胞中胆汁酸的产生，并增加了胆汁酸从肝细胞中的转运，从而降低了肝脏对胆汁酸的暴露。FXR在胆汁酸稳态中发挥着重要作用，并参与肝脏和肠道炎症以及肝纤维化。奥贝胆酸是一种小分子药物，其临床试验阶段最高为IV期（涵盖所有适应症），于2016年首次获批，目前有3个已获批适应症和12个在研适应症。该药物带有美国食品药品监督管理局 (FDA) 的黑框警告。

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奥贝胆酸 (6-ECDCA; INT-747) 是一种强效且选择性的法尼醇 X 受体 (FXR) 激动剂，来源于鹅脱氧胆酸 [1]。
奥贝胆酸 (6-ECDCA; INT-747) 通过激活 FXR 发挥抗胆汁淤积作用，FXR 可下调胆汁酸合成并上调胆汁酸排泄 [1][2]。
奥贝胆酸 (6-ECDCA; INT-747) 通过增强紧密连接蛋白表达、减少细菌移位和全身炎症，改善胆汁淤积时的肠道屏障功能 [4]。
奥贝胆酸 (6-ECDCA; INT-747) 通过上调 DDAH 表达来调节血管功能，这可能有助于其在高血压相关模型中发挥有益作用。 [3]
奥贝胆酸（6-ECDCA；INT-747）临床上适用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）[1]

C26H44O4

420.63

420.323

C, 74.24; H, 10.54; O, 15.21

459789-99-2

Obeticholic acid-d5;1992000-80-2;Obeticholic Acid-d4

447715

White to off-white solid powder

1.1±0.1 g/cm3

562.9±25.0 °C at 760 mmHg

108-110

308.3±19.7 °C

0.0±3.5 mmHg at 25°C

1.530

5.68

77.76

3

4

5

30

649

11

C[C@@]([C@]1([H])[C@@H](CC)[C@H]2O)(CC[C@@H](O)C1)[C@]3([H])[C@]2([H])[C@@](CC[C@]4([H])[C@H](C)CCC(O)=O)([H])[C@]4(C)CC3

ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N

InChI=1S/C26H44O4/c1-5-17-21-14-16(27)10-12-26(21,4)20-11-13-25(3)18(15(2)6-9-22(28)29)7-8-19(25)23(20)24(17)30/h15-21,23-24,27,30H,5-14H2,1-4H3,(H,28,29)/t15-,16-,17-,18-,19+,20+,21+,23+,24-,25-,26-/m1/s1

(4R)-4-[(3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S,17R)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (11.89 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 50.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 5 mg/mL (11.89 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 50.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 4.76 mg/mL (11.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 47.6 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 4 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.94 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 EtOH 储备液加入400 μL PEG300 中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 5 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.94 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100μL 25.0mg/mL澄清EtOH储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 6 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.94 mM) (饱和度未知) in 10% EtOH + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清乙醇储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 7 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.94 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 8 中的溶解度: 5 mg/mL (11.89 mM) in 1% Methylcellulose(MC) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。