Tetracycline; protein synthesis of bacteria
With MIC90s of 1.0, 0.25, 0.5, 0.25, and 2.0 μg/mL, respectively, omadacycline shows activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), vancomycin-resistant Enterococcus (VRE), beta-hemolytic streptococci, penicillin-resistant Streptococcus pneumonia (PRSP), and Haemophilus influenzae (H. influenzae)[2]. Through ribosomal protection and active tetracycline efflux, omadacycline effectively combats strains that express resistance to tetracycline and other antibiotics[2].

体外活性：Omadacycline 是一种新型氨甲基四环素抗生素，正在开发用于口服和静脉 (IV) 给药，用于治疗社区获得性细菌感染，例如急性细菌性皮肤和皮肤结构感染 (ABSSSI)、社区获得性细菌性肺炎 (CABP)和尿路感染（UTI）。在体外，omadacycline 对革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧菌、厌氧菌和非典型病原体（包括军团菌和衣原体属）具有活性。奥马达环素提供每日一次的口服和静脉注射给药方式，其临床耐受性和安全性与当前用于治疗严重社区获得性感染的抗生素相比具有优势，而在这些感染中，耐药性已大大降低了有效性。在针对复杂皮肤和皮肤结构感染（包括 MRSA 感染患者）的研究中，omadacycline 表现出与利奈唑胺相当的疗效和耐受性。正在进行和计划中的临床研究正在评估 omadacycline 作为治疗严重社区获得性细菌感染的单一疗法，包括急性细菌性皮肤和皮肤结构感染 (ABSSSI) 和社区获得性细菌性肺炎 (CABP)。本综述概述了奥马环素的发现、微生物学、非临床数据以及可用的临床安全性和有效性数据，并参考了其他当代四环素衍生抗生素。细胞测定：omadacycline 对 MRSA、VRE 和 β-溶血性链球菌的 MIC90 分别为 1.0 μg/mL、0.25 μg/mL 和 0.5 μg/mL，omadacycline 对 PRSP 和流感嗜血杆菌的 MIC90 为 0.25 μg/ml分别为2.0μg/mL和2.0μg/mL。 Omadacycline 对生物体具有活性，表现出两种主要的耐药机制：核糖体保护和活性四环素外排[1]。 Omadacycline 抑制蛋白质合成，但对 RNA、DNA 和肽聚糖合成无明显影响。此外，omadacycline 与细菌核糖体 30S 亚基上的四环素结合位点结合，基于额外的分子相互作用，其结合增强，类似于替加环素。

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Omadacycline在体外对多种细菌显示出强大的抗菌活性。针对革兰氏阳性菌，它对金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林MRSA）具有活性，对携带tet(M)基因的菌株MIC范围为0.125–1 µg/mL，对携带tet(K)基因的菌株为0.125–0.25 µg/mL。对于粪肠球菌和尿肠球菌（包括耐万古霉素菌株），针对核糖体保护菌株的MIC低至0.125–0.5 µg/mL，针对外排菌株为0.25 µg/mL。针对肺炎链球菌（包括耐青霉素和耐大环内酯类菌株），MIC值≤0.06 µg/mL。对于革兰氏阴性菌，如携带tet(A)外排基因的大肠杆菌，MIC为2 µg/mL。它还显示出对厌氧菌（例如艰难梭菌MIC范围0.25-8 µg/mL）、非典型病原体（例如嗜肺军团菌MIC范围0.06–1 µg/mL；肺炎衣原体MIC范围0.03–0.5 µg/mL）和快速生长分枝杆菌（例如脓肿分枝杆菌MIC50为1 µg/mL，MIC90为2 µg/mL）的活性。其活性基本不受常见四环素耐药决定簇的影响。[1]

使用小鼠腹膜内感染模型证明了omadacycline的体内功效。单次静脉注射剂量的 omadacycline 对肺炎链球菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌（包括含有 tet (M) 和 tet (K) 外排的菌株和 MRSA 菌株）具有疗效。获得的肺炎链球菌的50%有效剂量（ED50）范围为0.45 mg/kg至3.39 mg/kg，获得的金黄色葡萄球菌的ED50范围为0.30 mg/kg至1.74 mg/kg，大肠杆菌的ED50为2.02毫克/公斤。

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使用小鼠腹腔感染模型证明了奥美他环素的体内疗效。单次静脉注射奥马达环素对肺炎链球菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌具有疗效，包括含有tet（M）和tet（K）外排的菌株和MRSA菌株。获得的肺炎链球菌的50%有效剂量（ED50s）范围为0.45 mg/kg至3.39 mg/kg，获得的金黄色葡萄球菌的ED50s范围为0.30 mg/kg至1.74 mg/kg，大肠杆菌的ED50为2.02 mg/kg。这些结果表明了强大的体内疗效，包括对含有常见耐药决定因素的菌株的活性。奥马达环素在体外表现出对多种革兰氏阳性和选择性革兰氏阴性病原体的活性，包括含有耐药性决定簇的菌株，这种活性在体内转化为强效疗效[2]。

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临床研究（II期和III期）证明了omadacycline在患者体内的有效性。在针对急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的OASIS-1和OASIS-2试验中，静脉注射（IV）或口服奥玛环素不劣于利奈唑胺，对包括MRSA在内的病原体具有较高的临床成功率。在针对社区获得性细菌性肺炎的OPTIC试验中，IV奥玛环素不劣于莫西沙星。[1]

奥马环素的体外稳定性及药物相互作用潜力[2] 测定了4.8 μM和48 μM的奥马环素在人微粒体和肝细胞中的稳定性。奥马大环素在人微粒体中孵育30分钟后，>90%的奥马环素被完整地回收。同样，奥马环素在人肝细胞中孵育24小时后，>86%的细胞恢复完好。这些结果表明，奥马环素没有代谢到任何显著程度。使用混合人肝微粒体制剂、S9、肝细胞质或重组黄素单加氧酶(FMO1、FMO3、FMO5)评估与奥马环素药物相互作用的可能性。在原代人肝细胞中，用1-100 μM的奥马环素和底物探针孵育24和48小时，评估CYP450同工酶的诱导作用。在浓度为1-50 μM的奥马环素和浓度近似于每个底物Km的同工酶特异性底物的混合人微粒体中，评估CYP450同工酶的抑制作用。评估的同工酶包括CYP 1A1、1A2、1B1、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、2J2和3A4/5。奥马环素没有诱导CYP同工酶，并且没有或很少(<40%的最大阳性对照反应)诱导它们的mrna。奥马达环素对CYP同工酶活性无明显抑制作用。此外，奥马环素及其可能的代谢物对CYP1A2 2C9、2D6或3A4/5没有时间依赖性的抑制作用。 Bioorg Med Chem.2016 Dec 15;24(24):6409-6419.

omadacycline 对 MRSA、VRE 和 β-溶血性链球菌的 MIC90 分别为 1.0 μg/mL、0.25 μg/mL 和 0.5 μg/mL，omadacycline 对 PRSP 和流感嗜血杆菌的 MIC90 分别为 0.25 μg/ml 和 2.0 μg /mL，分别。 Omadacycline 对生物体具有活性，表现出两种主要的耐药机制：核糖体保护和活性四环素外流。 Omadacycline 抑制蛋白质合成，但对 RNA、DNA 和肽聚糖合成无明显影响。此外，omadacycline 与细菌核糖体 30S 亚基上的四环素结合位点结合，基于额外的分子相互作用，其结合增强，类似于替加环素。

小鼠：使用无菌生理盐水溶解奥马环素。使用带有25号（5/8英寸）无菌针头的3 mL无菌锁盖注射器感染小鼠。感染后1小时（pi），小鼠经静脉注射（iv）奥马环素或相关对照化合物，剂量为10 ml/kg。每个实验至少测试四个剂量水平，每组5只小鼠。除少数例外情况外，通常测试的剂量范围为0.11至18 mg/kg体重[1]。对照化合物需要显著更高或更低的剂量才能达到50%的疗效。

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全身性腹腔注射攻击模型。所有实验均使用6周龄、特定病原体清除（SPF）级、体重18至30 g的雄性CD-1小鼠。感染后1小时（pi），小鼠经静脉注射（iv）给予奥马环素或目标对照化合物，药物溶于注射用无菌生理盐水，注射体积为10 ml/kg。所有药物均在给药前新鲜配制，并根据活性百分比进行调整。每个实验至少测试四个剂量水平，每组5只小鼠。测试的典型剂量范围为0.11至18 mg/kg体重，但对于需要显著更高或更低剂量才能达到50%疗效的对照化合物，剂量范围则有所不同（最小-最大剂量范围为0.08至54 mg/kg）。每项研究还包含一个未处理的对照组。小鼠饲养在带滤盖的笼子中，置于独立房间内，并至少每24小时监测一次发病情况，持续7天。通过计算所有受试药物的50%有效剂量（ED50）来确定疗效。 ED50 定义为在感染后 7 天达到 50% 生存率所需的剂量，并尽可能使用公式 y = 1/[1 + 10(log(k)-log(x)× 4.2)] 进行估算，其中 k = 0.5，采用 Prism 3.0 版软件进行非线性回归分析。[2] 提供的方案来自人体临床试验。例如，在 OASIS-1 皮肤感染研究中，患者在第一天接受两次 100 mg 奥马环素静脉注射负荷剂量，随后每日一次 100 mg 静脉注射，并可选择改为每日一次口服 300 mg。对照组为利奈唑胺 600 mg，每日两次静脉/口服。治疗持续时间为 7-14 天。 [1]
在 OPTIC 肺炎研究中，患者第一天接受静脉注射奥马环素 100 mg，每日两次，之后每日静脉注射 100 mg，并可选择改为口服治疗。对照组药物为莫西沙星 400 mg，每日一次静脉/口服。[1]

奥马环素的药代动力学特征最符合线性三室模型，静脉输注为零级动力学，口服给药为一级动力学，并考虑了转运室以解释延迟吸收。奥马环素的分布容积（Vd）为190～204 L，末端消除半衰期（t½）为13.5～17.1 h，总清除率（CLT）为8.8～10.6 L/h，在健康受试者中的蛋白结合率为21.3%。奥马环素的口服生物利用度估计为34.5%。单次口服300 mg（生物等效于100 mg静脉注射）奥马环素后，空腹受试者的血浆峰浓度（Cmax）为0.5-0.6 mg/L，血浆浓度-时间曲线下面积（AUC0-∞）为9.6-11.9 mg·h/L。游离血浆浓度-时间曲线下面积除以最小抑菌浓度（即fAUC24h/MIC）已被确定为预测奥马环素抗菌疗效的药效学参数。包括中性粒细胞减少小鼠肺部感染、大腿感染和腹腔内感染模型在内的多种动物模型均证实了奥马环素的体内抗菌疗效。一项针对复杂性皮肤及皮肤软组织感染（cSSSI）的II期临床试验以及三项针对急性细菌性皮肤及皮肤软组织感染（ABSSSI）和社区获得性细菌性肺炎（CABP）的III期临床试验均证实了奥马环素的安全性和有效性。 III期临床试验OASIS-1（ABSSSI）、OASIS-2（ABSSSI）和OPTIC（CABP）分别证实了奥马环素在治疗ABSSSI和CABP方面不劣于利奈唑胺（OASIS-1、OASIS-2）和莫西沙星（OPTIC）。目前，奥马环素已获FDA批准用于治疗ABSSSI和CABP。针对急性膀胱炎和急性肾盂肾炎患者的II期临床试验正在进行中。轻微、短暂的胃肠道反应是奥马环素的主要不良反应。根据迄今为止的临床试验数据，奥马环素的不良反应谱与研究的对照药物利奈唑胺和莫西沙星相似。与替加环素和依拉环素不同，奥马环素有口服制剂，可从静脉制剂逐步过渡到口服制剂，这可能有助于患者更早出院、门诊治疗并节省医疗成本。奥马环素在抗菌药物管理方案中具有潜在作用，可用于治疗由耐药和多重耐药革兰氏阳性菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)）和革兰氏阴性菌引起的感染。[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31970713/]

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I 期研究表明，奥马环素每日一次，可口服或静脉注射。静脉注射剂量超过 300 mg 会导致丙氨酸氨基转移酶可逆性升高。口服剂量超过 400 mg 会导致轻度恶心。该参考文献未详细说明具体的药代动力学参数，例如半衰期、生物利用度、吸收、分布、代谢和排泄。[1]

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于哺乳期使用奥马环素的信息。尚不清楚有多少奥马环素会分泌到母乳中，但即使在最佳条件下，口服吸收率也仅为35%左右，而且由于其钙含量，母乳中的奥马环素含量可能更低。生产商指出，不建议在治疗期间以及末次给药后4天内进行母乳喂养。如果婴儿正在接受母乳喂养，应监测婴儿的胃肠道菌群是否受到影响，例如腹泻、念珠菌病（如鹅口疮、尿布疹）或罕见的便血（提示可能存在抗生素相关性结肠炎）。作为一项理论上的预防措施，哺乳期应避免长期或重复用药。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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在临床研究中，奥马环素 的耐受性通常良好。常见副作用包括轻度且短暂的恶心，尤其是在口服较高剂量时。静脉注射剂量 >300 mg 时，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 可逆性升高。在一项针对膀胱炎女性患者的 I 期研究中，胃肠道副作用（呕吐、恶心）的发生率高于预期，但症状轻微，并未导致患者退出试验。未提供 LD50、器官毒性、药物相互作用或血浆蛋白结合率方面的信息。[1]

[1]. Pharmaceuticals (Basel). 2019 Apr 21;12(2):63.

[2]. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(2):1127-35.

[3]. Drugs. 2020 Feb;80(3):285-313.

[4]. Drugs. 2018 Dec;78(18):1931-1937.

奥马环素（Nuzyra®）是一种新型氨甲基环素类药物，于2018年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，属于四环素类抗菌药物。它可用于治疗社区获得性肺炎以及急性细菌性皮肤和皮肤软组织感染。该药由Paratek Pharmaceuticals公司研发并商业化。奥马环素是一种半合成化合物，衍生自米诺环素，能够逃避广泛存在的耐药机制，包括外排泵和靶向保护机制，并已证实对多种细菌具有活性。[1]

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奥马环素是首个进入临床开发阶段的静脉和口服9-氨甲基环素类药物，用于治疗多种感染性疾病，包括急性细菌性皮肤和皮肤软组织感染（ABSSSI）、社区获得性细菌性肺炎（CABP）和尿路感染（UTI）。本研究测定了奥马环素对多种革兰氏阳性临床分离株的体外活性，这些分离株包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、A群和B群β溶血性链球菌、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）和流感嗜血杆菌（H. influenzae）。奥马环素对MRSA、VRE和β溶血性链球菌的MIC90值分别为1.0 μg/ml、0.25 μg/ml和0.5 μg/ml，对PRSP和流感嗜血杆菌的MIC90值分别为0.25 μg/ml和2.0 μg/ml。奥马环素对具有两种主要耐药机制（核糖体保护和主动四环素外排）的病原体均有效。采用小鼠腹腔感染模型证实了奥马环素的体内疗效。单次静脉注射奥马环素对肺炎链球菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌均有效，包括携带 tet(M) 和 tet(K) 外排基因的菌株以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 菌株。对肺炎链球菌的半数有效剂量 (ED50) 为 0.45 mg/kg 至 3.39 mg/kg，对金黄色葡萄球菌的 ED50 为 0.30 mg/kg 至 1.74 mg/kg，对大肠杆菌的 ED50 为 2.02 mg/kg。这些结果表明，奥马环素具有强大的体内疗效，包括对含有常见耐药决定簇的菌株的活性。体外实验表明，奥马环素对多种革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性病原体（包括含有耐药决定簇的菌株）具有活性，并且这种活性转化为体内强大的疗效。[2]

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奥马环素是一种新型氨甲基环素类抗生素，开发用于治疗急性细菌性皮肤及皮肤软组织感染（ABSSSI）和社区获得性细菌性肺炎（CABP），每日一次，可通过静脉注射或口服给药。奥马环素是米诺环素的衍生物，其化学结构与替加环素相似，但四环素核心D环C-9位的甘氨酰胺基团被烷基氨甲基取代。与其他四环素类抗生素类似，奥马环素通过与30S核糖体亚基结合来抑制细菌蛋白质合成。奥马环素对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性需氧菌、厌氧菌和非典型细菌均具有广谱抗菌活性。奥马环素对具有常见四环素耐药机制（例如外排泵（如TetK）和核糖体保护蛋白（如TetM））的细菌分离株以及对其他抗生素类别存在耐药机制的细菌分离株仍然有效。[3]

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Paratek Pharmaceuticals公司正在开发奥马环素（NUZYRA™），这是一种首创的口服活性氨甲基环素类抗菌药物，用于治疗多种细菌感染。该药物有静脉注射剂和口服剂型，具有广谱抗菌活性，最近已在美国获批用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎（CABP）和急性细菌性皮肤及皮肤结构感染（ABSSSI）。本文总结了奥马环素研发历程中的重要里程碑，最终促成了其首次获批用于治疗社区获得性细菌性肺炎（CABP）和急性细菌性皮肤及软组织感染（ABSSSI）。[4]

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奥马环素（Nuzyra®）是一种新型氨甲基环素类抗生素，是米诺环素的半合成衍生物，于2018年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。它适用于治疗社区获得性细菌性肺炎和急性细菌性皮肤及软组织感染。其主要优势在于能够绕过主要的四环素耐药机制（外排和核糖体保护），从而对多种多重耐药菌保持活性。它每日仅需给药一次，相比一些老一代四环素类药物，具有用药便利的优势。目前正在进行其用于治疗尿路感染（膀胱炎和急性肾盂肾炎）的临床试验。[1]

C29H41CLN4O7

593.1114

592.266

C, 58.73; H, 6.97; Cl, 5.98; N, 9.45; O, 18.88

1196800-39-1

Omadacycline;389139-89-3;Omadacycline tosylate;1075240-43-5;Omadacycline-d9;2272886-41-4;Omadacycline mesylate;1196800-40-4

54746487

Brown to black solid powder

177Ų

7

10

7

41

1140

4

CC(C)(C)CNCC1=CC(=C2C[C@H]3C[C@H]4[C@@H](C(=O)C(=C([C@]4(C(=O)C3=C(C2=C1O)O)O)O)C(=O)N)N(C)C)N(C)C.Cl

HXMCZSICOWSBRX-XGLFQKEBSA-N

InChI=1S/C29H40N4O7.ClH/c1-28(2,3)12-31-11-14-10-17(32(4)5)15-8-13-9-16-21(33(6)7)24(36)20(27(30)39)26(38)29(16,40)25(37)18(13)23(35)19(15)22(14)34;/h10,13,16,21,31,34,36-37,40H,8-9,11-12H2,1-7H3,(H2,30,39);1H/t13-,16-,21-,29-;/m0./s1

(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-bis(dimethylamino)-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-((neopentylamino)methyl)-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydrotetracene-2-carboxamide hydrochloride

Omadacycline HCl; Omadacycline hydrochloride; PTK 0796; PTK-0796; PTK0796; Amadacyclin; Omadacycline (hydrochloride); (4S,4aS,5aR,12aR)-4,7-bis(dimethylamino)-9-[(2,2-dimethylpropylamino)methyl]-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4H-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride; PTK0796 hydrochloride; CHEMBL3942449; Omadacycline; Nuzyra.

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

H2O : 200 mg/mL (~!337.21 mM)
DMSO : 50 mg/mL (~84.30 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.62 mg/mL (4.42 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 50 mg/mL (84.30 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。