| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 10 mM * 1 mL in DMSO |
|
||
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| 1g |
|
||
| 2g |
|
||
| 5g |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Lipase; fatty acid synthase (FASN)
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
奥利司他（40 μM；2 天）使人外周血单核细胞、两种白细胞和另一种土耳其细胞系中的修复蛋白增加 30-70%，但对人黑色素瘤细胞系中的 MGMT 水平没有影响。
四氢前列腺素（奥利司他）是一种脂肪酶和脂肪酸合酶抑制剂，长期口服用于治疗肥胖症。尽管该药物在体外对人癌症细胞以及在体外和体内对动物肿瘤具有显著的抗肿瘤活性，但它也会诱导大鼠结肠癌前病变。因此，研究人员测试了奥利司他对O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）表达的体外影响，MGMT是一种在控制突变和致癌中起重要作用的DNA修复酶。蛋白质印迹分析表明，连续暴露于40µM奥利司他2天不会影响人黑色素瘤细胞系中的MGMT水平，但会下调人外周血单核细胞、两种白血病和两种癌症细胞系中修复蛋白30-70%。另一方面，奥利司他没有明显改变MGMT mRNA的表达。与洛米加trib（一种假底物，MGMT的强抑制剂）不同，奥利司他在靶细胞暴露于该药物2小时后没有显著降低MGMT功能，这表明该药物不是修复蛋白的竞争性抑制剂。奥利司他和洛美加治疗显示MGMT水平呈加性降低。更重要的是，当奥利司他与具有致癌特性的DNA甲基化剂（如替莫唑胺）联合使用时，奥利司他介导的MGMT蛋白表达下调显著增强。总之，即使奥利司他几乎不被口服吸收，该药物也可能降低局部MGMT介导的对胃肠道上皮细胞DNA甲基化化合物引起的DNA损伤的保护作用，从而有利于化学致癌[1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
与营养（OB）组相比，奥利司他（10 mg/kg/天）显着改善血脂状况，上调抗氧化酶表达和抗炎标志物表达，并下调促炎标志物表达[2]。
本研究旨在确定奥利司他对肥胖雄性大鼠肥胖诱导的血管氧化应激的抗动脉粥样硬化作用。24只雄性Sprague-Dawley大鼠分为两组：正常组（正常组，n=6）和高脂饮食组（HFD组，n=12）。六周后，HFD组的肥胖大鼠被给予蒸馏水（OB组）或奥利司他10mg/kg/天（OB/or组），持续六周。与正常组相比，OB组的脂质谱（总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL））显著增加，高密度脂蛋白水平降低。与正常组相比，OB组的主动脉抗氧化酶活性（超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、谷胱甘肽还原酶（GR）、谷胱甘肽S-转移酶（GST）和过氧化氢酶（CAT））以及总谷胱甘肽（GSH）和总抗氧化能力（TAC）显著降低。此外，与正常组相比，OB组的促炎动脉粥样硬化标志物（肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）和细胞间粘附分子-1）表达显著增加，抗炎标志物（白细胞介素-10（IL-10））显著降低。与OB组相比，奥利司他治疗显著改善了脂质状况，增加了抗氧化酶和抗炎标志物的表达，并降低了促炎标志物的表达式。这些发现可能表明奥利司他在减轻肥胖动脉粥样硬化阶段进展方面的治疗作用[2]。 |
| 酶活实验 |
MGMT活性测定[1]
通过测量3H-甲基从DNA底物转移到MGMT蛋白来测定MGMT活性。简而言之，将细胞颗粒（1×106个细胞）重新悬浮在1 ml补充有蛋白酶抑制剂混合物的裂解缓冲液（0.5%CHAPS、50 mM Tris-HCl pH 8.0、1 mM EDTA、3 mM二硫苏糖醇、100 mM NaCl、10%甘油）中，并在4°C下孵育30分钟。然后将细胞裂解物在4°C下以18000×g离心10分钟。然后将上清液的等分试样稀释在pH 8.3的50 mM Tris-HCl缓冲液中，该缓冲液含有1 mM EDTA和3 mM二硫苏糖醇，并在37°C下与10μg 3H甲基化DNA一起孵育1小时。然后在1 N高氯酸的存在下，在75°C下加热样品45分钟，使DNA水解，并使用1 mg牛血清白蛋白作为载体沉淀蛋白质。用1N高氯酸洗涤颗粒，重新悬浮在0.01N NaOH中，并在加入闪烁液后在液体闪烁计数器中测量放射性。根据Bradford的方法，使用Bio-Rad蛋白质测定染料试剂和牛血清白蛋白作为标准，评估上清液中的蛋白质浓度。MGMT活性以细胞提取物中每毫克蛋白质转移的3H-甲基的fmole表示。 |
| 细胞实验 |
Western Blot分析[1]
细胞类型：人黑色素瘤细胞系M10、外周血单核细胞、人Jurkat CD4+ T细胞白血病细胞系、人早幼粒细胞白血病细胞系HL-60。会显着改变 MGMT mRNA 表达 [1]。 、上皮结肠癌 HCT116 细胞、非贴壁单核细胞 (NAMNC) [1] 测试浓度：Jurkat 细胞为 2.5、5、10、20、40 μM； HCT116 细胞为 20 和 40 μM；正常 NAMNC、M10 黑色素瘤，40 μM 用于 HL-60 早幼粒细胞白血病和 HT-29 结肠癌细胞。 孵育时间：Jurkat 细胞为 2 天； HCT116 细胞 2 或 4 天； NAMNC、M10 黑色素瘤、HL-60 早幼粒细胞白血病、HT-29 结肠癌 2 天 实验结果：对于 Jurkat 细胞，MGMT 水平在浓度为 40 μM 时降低 > 50% ，而在较低浓度下，几乎没有看到任何影响。用过的。 HCT116 细胞中的 MGMT 表达在 40 μM 时下调。在 40 μM 浓度下，正常 NAMNC、HL-60 早幼粒细胞白血病、 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 18只雄性SD（SD（Sprague-Dawley））品系大鼠，8-10周龄，体重200-250克[2]
剂量： 10毫克/公斤/天 给药途径： 灌胃（po） 6周 实验结果： 治疗 观察到体重持续恢复，从第九周开始直至实验结束，体重恢复情况显著。 经过一周的适应期后，将大鼠分为两组，分别喂食普通颗粒饲料（正常组，n = 6/组）或高脂饮食（HFD）（n = 12/组），持续6周以诱导肥胖。肥胖大鼠被随机分为两组，一组接受蒸馏水（1 mL/天）作为阳性对照组（OB组，n = 6/组），另一组接受奥利司他（10 mg/kg/天）治疗（OB/OR组，n = 6/组），持续六周。奥利司他的剂量是根据之前的研究选择的。正常组的大鼠在实验结束前继续接受蒸馏水治疗。[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
奥利司他的全身吸收和暴露量较低，但药物的全身吸收并非其发挥活性的必要条件。口服360 mg放射性标记的奥利司他后，血浆放射性在约8小时达到峰值。未代谢原药的血浆浓度接近检测限的下限（<5 ng/mL）。在服用奥利司他的患者的血浆样本中，未代谢药物的检出零星，且浓度极低（<10 ng/mL或0.02 μM），没有证据表明药物蓄积。 在正常体重和肥胖志愿者中，单次口服放射性标记的奥利司他后，未吸收的药物主要通过粪便排泄，尿液排泄量<2%。奥利司他的粪便排泄率估计在95-97%之间。两种途径均可在 3 至 5 天内完全排泄。 由于奥利司他的吸收极少，因此无法测定其分布容积。奥利司他几乎不分布到红细胞，主要与蛋白质结合。 奥利司他在胃肠道局部发挥作用，因此无需全身吸收即可发挥活性。事实上，奥利司他的全身吸收极少，且不太可能影响全身脂肪酶。未吸收的药物主要通过粪便排泄。 奥利司他的全身暴露量极低。口服 360 mg 14C-奥利司他后，血浆放射性在约 8 小时达到峰值；完整奥利司他的血浆浓度接近检测限 (<5 ng/mL)。在涉及血浆样本监测的治疗研究中，血浆中完整奥利司他的检出率较低，浓度也较低（<10 ng/mL 或 0.02 μM），没有蓄积迹象，与吸收极少相符。 在雄性大鼠（口服剂量分别为 150 和 1000 mg/kg/天）和雄性犬（口服剂量分别为 100 和 1000 mg/kg/天）的研究中，评估了完整奥利司他的平均绝对生物利用度，结果显示大鼠分别为 0.12% 和 0.59%，犬分别为 0.7% 和 1.9%。 体外实验表明，奥利司他与血浆蛋白的结合率 >99%（主要结合蛋白为脂蛋白和白蛋白）。奥利司他极少分布于红细胞中。 有关奥利司他（共6项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。 代谢/代谢物 奥利司他在肠壁内水解。在一项针对肥胖患者的放射性标记奥利司他质量平衡研究中，鉴定出两种代谢物。第一种代谢物M1是奥利司他水解的β-内酯环产物。第二种代谢物M3是由M1裂解N-甲酰亮氨酸侧链产生的。这两种代谢物约占血浆总放射性的42%。M1和M3均被认为无药理活性。 根据动物实验数据，奥利司他的代谢可能主要发生在胃肠壁内。基于一项针对肥胖患者的口服14C-奥利司他质量平衡研究，两种代谢物M1（四元内酯环水解产物）和M3（M1的N-甲酰亮氨酸部分裂解产物）约占血浆总放射性的42%。M1和M3具有开放的β-内酯环，且脂肪酶抑制活性极弱（分别比奥利司他低1000倍和2500倍）。鉴于其抑制活性低，且在治疗剂量下血浆浓度也低（给药后2至4小时，M1和M3的平均浓度分别为26 ng/mL和108 ng/mL），因此认为这些代谢物在药理学上无关紧要。主要代谢物M1的半衰期较短（约3小时），而次要代谢物M3的消失速度较慢（半衰期约13.5小时）。在肥胖患者中，M1（而非M3）的稳态血浆浓度随奥利司他剂量的增加而增加。 生物半衰期 少量吸收的奥利司他的半衰期为1-2小时。 基于有限的数据，吸收的奥利司他的半衰期在1至2小时之间。 基于一项在肥胖患者中进行的口服14C-奥利司他质量平衡研究，……主要代谢物M1的半衰期较短（约3小时），而次要代谢物M3的消失速度较慢（半衰期约13.5小时）。在肥胖患者中，M1（而非M3）的稳态血浆浓度随奥利司他剂量的增加而增加。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
奥利司他通过与肠道中的胰脂肪酶和胃脂肪酶结合发挥作用。其疗效无需全身吸收。事实上，口服奥利司他的吸收率很低（1%至3%），血浆浓度通常检测不到或低于4 ng/mL（浓度太低，不足以抑制血清脂肪酶活性）。因此，人们并未预期奥利司他会产生全身性副作用。在大型临床试验中，奥利司他组的血清肝功能异常发生率并不高于安慰剂组。然而，已有数例临床表现明显的急性肝损伤病例报告，这些病例均与奥利司他有关。2010年，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布了关于奥利司他肝毒性的安全隐患。已发表的病例中，肝损伤的发生时间为开始服用奥利司他后的2至12周。血清酶升高的常见模式为肝细胞性，部分病例病情严重，出现肝功能衰竭的迹象，甚至发展至死亡或需要肝移植。超敏反应的特征并不明显，自身免疫标志物也未见。已发表的病例均未包含再次用药的结果。因此，尽管已发表的病例报告数量众多，但奥利司他的肝毒性仍存在争议，远未得到证实。 可能性评分：C（可能是临床上明显的肝损伤的罕见原因）。 妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 奥利司他口服吸收不良，但曾在一名妇女的乳汁中检测到少量。婴儿不太可能吸收到足以对母乳喂养婴儿产生不良影响的剂量。由于奥利司他会抑制脂溶性维生素的吸收，因此服用该药的母亲应在睡前服用复合维生素补充剂。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对哺乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白质结合 奥利司他与血浆蛋白（主要是脂蛋白和白蛋白）的结合率>99%。 药物相互作用 在一项针对30名体重正常受试者的多剂量研究中，同时服用奥利司他和40克酒精（例如，约3杯葡萄酒）并未导致酒精药代动力学、奥利司他药效学（粪便脂肪排泄）或奥利司他全身暴露量的改变。 奥利司他与环孢素药物相互作用研究的初步数据研究表明，奥利司他与环孢素合用时，环孢素血浆浓度会降低。 一项药代动力学相互作用研究显示，奥利司他与β-胡萝卜素补充剂合用时，β-胡萝卜素补充剂的吸收率降低了30%。奥利司他抑制了维生素E醋酸酯补充剂约60%的吸收。目前尚不清楚奥利司他对补充维生素D、维生素A和膳食来源维生素K吸收的影响。 在12名体重正常的受试者中，奥利司他每日三次，每次80毫克，持续5天，结果显示奥利司他并未改变格列本脲的药代动力学或药效学（降血糖作用）。 有关奥利司他（共6项）的更多相互作用（完整）数据，请访问HSDB记录页面。 |
| 参考文献 |
[1]. Influence of fatty acid synthase inhibitor orlistat on the DNA repair enzyme O6-methylguanine-DNA methyltransferase in human normal or malignant cells in vitro. Int J Oncol. 2015 Aug;47(2):764-72.
[2]. Anti-Atherogenic Effects of Orlistat on Obesity-Induced Vascular Oxidative Stress Rat Model. Antioxidants (Basel). 2021 Feb 6;10(2):251. |
| 其他信息 |
治疗用途
抗肥胖药物 美国食品药品监督管理局（FDA）于今日（2007年2月7日）批准奥利司他胶囊作为非处方（OTC）减肥辅助药物，用于帮助超重成年人。奥利司他最初于1999年获批作为处方药用于治疗肥胖症，目前仍作为处方药用于治疗肥胖症，但其处方剂量高于非处方版本。非处方奥利司他由葛兰素史克公司生产，商品名为Alli，适用于18岁及以上成年人，需配合低热量、低脂肪饮食和运动计划使用。 奥利司他适用于初始体重指数（BMI）≥30 kg/m²，或BMI≥27 kg/m²且伴有其他危险因素（如高血压、糖尿病或血脂异常）的肥胖症患者。奥利司他应与低热量饮食联合使用，用于治疗肥胖症，包括减轻体重、维持体重以及降低既往减重后体重反弹的风险。在开始服用奥利司他治疗后2周内即可观察到体重减轻。/美国产品标签包含/ 药物警告 慢性吸收不良综合征或胆汁淤积症是奥利司他的禁忌症。奥利司他治疗/ /对奥利司他或其制剂中任何成分过敏的患者禁用奥利司他。 有高草酸尿症或草酸钙肾结石病史的患者应谨慎使用。 /临床医生应在开始治疗前排除肥胖的器质性病因（例如甲状腺功能减退）。 有关奥利司他（共12条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。 药效学 奥利司他通过抑制脂肪酶来抑制膳食脂肪的吸收，从而帮助减轻和维持体重。 总之，本报告中所示的初步数据似乎揭示了奥利司他临床应用的一个意想不到的担忧。事实上，对于严重超重的患者，该药物的给药方式意味着需要每天服用高剂量该药物，疗程为一至两周。多年来，我们尚无法评估MGMT等DNA修复酶的慢性下调对宿主抵御化学致癌作用（尤其是局部暴露于高浓度奥利司他的消化道黏膜）的影响。因此，本报告中的研究似乎为长期临床使用奥利司他提出了谨慎的建议，表明对胃肠道进行适当的控制是绝对必要的。[1] 总之，以10 mg/kg/天的剂量连续六周给予奥利司他治疗，可显著减轻主动脉氧化应激和炎症的增加，部分原因是其改善了血脂谱，进而可能减缓肥胖大鼠动脉粥样硬化的进展。因此，奥利司他可能具有减缓肥胖相关动脉粥样硬化进展的治疗作用。然而，建议未来开展研究以探究其确切的分子机制。此外，还建议研究奥利司他对……的影响脂肪组织中的氧化应激和炎症进一步支持了这一结论。[2] |
| 分子式 |
C29H53NO5
|
|
|---|---|---|
| 分子量 |
495.73
|
|
| 精确质量 |
495.392
|
|
| 元素分析 |
C, 70.26; H, 10.78; N, 2.83; O, 16.14
|
|
| CAS号 |
96829-58-2
|
|
| 相关CAS号 |
Orlistat (Standard);96829-58-2
|
|
| PubChem CID |
3034010
|
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
|
| 密度 |
1.0±0.1 g/cm3
|
|
| 沸点 |
615.9±30.0 °C at 760 mmHg
|
|
| 熔点 |
<50ºC
|
|
| 闪点 |
326.3±24.6 °C
|
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.8 mmHg at 25°C
|
|
| 折射率 |
1.470
|
|
| LogP |
8.94
|
|
| tPSA |
81.7
|
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
23
|
|
| 重原子数目 |
35
|
|
| 分子复杂度/Complexity |
579
|
|
| 定义原子立体中心数目 |
4
|
|
| SMILES |
CCCCCCCCCCC[C@@H](C[C@H]1[C@@H](C(=O)O1)CCCCCC)OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O
|
|
| InChi Key |
AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N
|
|
| InChi Code |
InChI=1S/C29H53NO5/c1-5-7-9-11-12-13-14-15-16-18-24(34-29(33)26(30-22-31)20-23(3)4)21-27-25(28(32)35-27)19-17-10-8-6-2/h22-27H,5-21H2,1-4H3,(H,30,31)/t24-,25-,26-,27-/m0/s1
|
|
| 化学名 |
[(2S)-1-[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxooxetan-2-yl]tridecan-2-yl] (2S)-2-formamido-4-methylpentanoate
|
|
| 别名 |
|
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
|
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
|
|||
|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.04 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (5.04 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.04 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0172 mL | 10.0861 mL | 20.1723 mL | |
| 5 mM | 0.4034 mL | 2.0172 mL | 4.0345 mL | |
| 10 mM | 0.2017 mL | 1.0086 mL | 2.0172 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
脂肪抑制素氢溴酸盐
Denifanstat (TVB-2640)
TVB-3664
TVB-3166
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
