Endogenous Metabolite

L-5-HTP阻断癌症细胞中PD-L1的诱导。 L-5-HTP直接转录抑制可诱导的PD-L1表达，而不是通过转化为相关代谢物。 L-5-HTP对IFN-γ刺激的PD-L1诱导的抑制作用是通过降低RTK配体的表达和抑制下游RTK受体/MEK/ERK/c-JUN信号级联来介导的
研究人员发现，L-5-HTP在转录上抑制了IFN-γ诱导的肿瘤细胞中PD-L1的表达，这种作用直接归因于其自身。从机制上讲，L-5-HTP抑制了IFN-γ诱导的RTK配体的表达，从而抑制了磷酸化介导的RTK受体激活和下游MEK/ERK/c-JUN信号级联，导致PD-L1诱导减少[6]。

在动物建模中可以使用 L-5-羟色氨酸创建动物抑郁模型。

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利血平会耗尽体内储存的5-羟色胺（“血清素”）和邻苯二酚胺，这一点现已得到证实。在利血平动物中，肾上腺素能系统的外周部分由于缺乏递质而无法正常工作。肾上腺素能系统的中心部分也可能如此。然而，利血平的中枢作用在多大程度上可归因于脑儿茶酚胺和/或5-羟色胺的变化仍有待证明。[1]

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对50名原发性纤维肌痛综合征患者进行了一项关于5-羟色氨酸（5-HTP）疗效和耐受性的双盲、安慰剂对照研究。所有研究的临床参数均通过5-HTP治疗得到显著改善，仅报告了轻微和短暂的副作用。需要进一步的对照研究来正确确定5-羟色胺在原发性纤维肌痛综合征患者中的价值。[2]

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6例不同原因的肌阵挛患者接受了L-5-羟色氨酸（L-5-HTP）和卡比多巴治疗。虽然三名患者的自发肌阵挛减少，四名患者的动作肌阵挛症减少，但只有两名患者的功能有明显改善。副作用包括胃肠道和情感障碍。L-5-HTP治疗导致三名患者脑电图中阵发性放电频率降低，这并不总是与临床改善相关。所有患者在治疗前丙磺舒后的腰椎脑脊液5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）浓度均降低，但这种降低并不能预测治疗反应。在治疗期间，有反应者和无反应者的5-HTP、血清素和5-HIAA的尿液排泄模式相似。结论是，虽然一些肌阵挛患者确实受益于L-5-HTP治疗，但生化和电生理测试并不能有效预测治疗反应，而且副作用的高发生率限制了这种治疗的有效性。[3]

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将一些慢性偏头痛患者长期服用5-OH色氨酸（5-HTP）的临床效果与其他乙酰水杨酸患者进行比较。对于对5-HTP治疗反应特别好的患者，在偏头痛中通过神经生理学确定痛阈。5-HTP的结果可以通过该物质对血清素转换的作用来解释，同时激活血清素能镇痛系统。[4]

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据报道，小脑性共济失调的一些特征在长期服用5-羟色氨酸或左旋形式的5-羟色胺酸后部分消退。为了进一步测试这种效果，30名患有各种遗传性或获得性小脑性共济失调的患者接受了安慰剂和左旋形式的5-羟色氨酸口服四个月的随机双盲试验。左旋形式的5-羟色氨酸显著改善了共济失调评分。它还显著改变了直立的时间、双脚的伸展、行走、说话和写作的速度。在5例中，左旋形式的5-羟色氨酸治疗持续了12个月，效果逐渐持续。[5]

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L-5-HTP降低体内PD-L1表达和肿瘤生长[6]
接下来，我们研究了L-5-HTP的潜在免疫治疗作用。首先，我们确定L-5-HTP对分离自OT-Ⅰ小鼠的OVA激活的原代T细胞的增殖没有任何显著的有害影响（在线补充图S4A）。然后，我们在免疫活性小鼠模型中测试了L-5-HTP的体内抗肿瘤作用。将两种免疫原性小鼠结肠癌癌症细胞系（MC38和CT26）皮下植入具有免疫活性的小鼠中，每天腹膜内注射100mg/kg L-5-HTP。与载体对照组相比，L-5-HTP治疗显著延迟了MC38和CT26肿瘤的生长，并降低了肿瘤重量（图4A，B）。在赋形剂组和治疗组之间没有检测到体重的显著性（图4C），表明L-5-HTP耐受良好。此外，在MC38和CT26肿瘤模型中，L-5-HTP治疗组的存活率明显优于赋形剂对照组（图4D）。我们还证实了L-5-HTP的抗肿瘤治疗作用，表明将治疗开始推迟到肿瘤达到5mm×5mm（在线补充图S4B-D）会导致类似的肿瘤生长抑制。

RNA测序和生物信息学分析[6]
BXPC3细胞用DMSO、IFN-γ、L-5-HTP（10µM）和IFN-γ+L-5-HTP。进行了三次生物复制。提取总RNA以制备cDNA文库，在Illumina HiSeq 2000平台上使用配对端方法对其进行测序。使用STAR 2.5将测序读数定位到hg19，并使用featureCounts软件对基因表达进行定量。使用DESeq2 R软件包进行差异基因表达分析，表达发生显著变化的基因被鉴定为p值<0.05和log2（倍数变化）>2的基因。在KOBAS中对差异表达的基因进行富集分析。FDR值为0.05作为临界值。

Mice and in vivo tumor model [6]
Female 6–8 week-old C57BL/6 mice, BALB/c mice, and BALB/c nude mice were fed a standard laboratory diet and provided with free access to water. The animals were housed under standard laboratory conditions (21°C±2°C, 12-hour light–dark cycle). CT26 (3×105), MC38 (3×105/1×106), and MC38 Pd-l1−/− (1×106) cells were subcutaneously inoculated into BALB/c mice or C57BL/6 mice. L-5-HTP (dissolved in 5% DMSO in PBS) was injected intraperitoneally (100 mg/kg) once per day. PD-1 monoclonal antibody (150 µg dissolved in PBS) (Bio X cell) was administered intraperitoneally at day 8, 12, and 16 alone or combined with L-5-HTP. Body weight and tumor volume were measured every 3 days. Tumor volume was calculated as 1/2×(length×width2). Mice were sacrificed at the endpoint.

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Syngeneic Tumor Model:** Female 6-8 week-old C57BL/6 mice (for MC38) or BALB/c mice (for CT26) were subcutaneously inoculated with 3×10⁵ tumor cells. For the MC38 PD-L1 knockout experiment, 1×10⁶ MC38 wild-type or Pd-l1-/- cells were implanted. Oxitriptan was dissolved in 5% DMSO in PBS and administered via intraperitoneal injection at a dose of 100 mg/kg once daily, starting the day after tumor implantation. Tumor volume (calculated as 1/2 × (length × width²)) and body weight were measured every 3 days. At the endpoint, mice were sacrificed, and tumors were excised for further analysis (weight, IHC, flow cytometry). For survival studies, mice were monitored until a humane endpoint was reached. [6]
**Combination Therapy with PD-1 Antibody:** In the MC38 model, some groups received anti-PD-1 monoclonal antibody (150 µg in PBS) administered intraperitoneally on days 8, 12, and 16, either alone or in combination with daily Oxitriptan (100 mg/kg, i.p.). [6]
**Chronic Social Defeat Stress (CSDS)-Conditioned Tumor Model:** Mice were subjected to CSDS to induce depressive-like behaviors. Following this, tumor cells were implanted, and the effects of Oxitriptan on tumor growth and depression-related behaviors were assessed using the tail suspension test (TST) and sucrose preference test (SPT). [6]
**Intratumoral Immune Cell Analysis:** At the endpoint, tumors were excised, cut into small pieces, and digested with an enzyme cocktail (collagenase, hyaluronidase, DNase) for 60 minutes at 37°C. Cell suspensions were filtered and single immune cells were isolated using lymphocyte separation medium. Cells were then blocked, stained with surface and intracellular antibodies, and analyzed by flow cytometry. [6]
**Immunohistochemistry (IHC):** Tumor tissues were fixed in 4% paraformaldehyde, embedded in paraffin, and sectioned. Slides were stained with specific primary antibodies against PD-L1, CD8, and granzyme B, followed by appropriate secondary antibodies and hematoxylin counterstaining. Stained slides were scanned, and positively stained cells in random fields were quantified. [6]

代谢/代谢物
5-羟色氨酸在神经组织和肝脏中，通过维生素B6依赖性反应，由芳香族L-氨基酸脱羧酶脱羧生成血清素（5-羟色胺或5-HT）。

大鼠口服LD50为243 mg/kg，行为表现：嗜睡（总体活动抑制）；行为表现：兴奋；行为表现：共济失调。《日本药理学杂志》，69(523)，1973 [PMID:4546003]
大鼠腹腔注射LD50为91 mg/kg，行为表现：嗜睡（总体活动抑制）；行为表现：兴奋；行为表现：共济失调。《日本药理学杂志》，69(523)，1973。日本药理学杂志，69(523)，1973 [PMID:4546003]
大鼠皮下注射LD50 149 mg/kg 感觉器官和特殊感觉：流泪：眼睛；行为：震颤；行为：抽搐或对癫痫阈值的影响 医药研究，6(307)，1975
大鼠静脉注射LD50 27 mg/kg 感觉器官和特殊感觉：流泪：眼睛；行为：震颤；行为：抽搐或对癫痫阈值的影响 医药研究医药研究，6(307)，1975
小鼠口服LD50 1708 mg/kg 感觉器官和特殊感觉：流泪；眼睛；行为：震颤；行为：抽搐或对癫痫阈值的影响 医药研究，6(307)，1975

[1]. 3,4-Dihydroxyphenylalanine and 5-Hydroxytryptophan as Reserpine Antagonists. Nature 180, page1200 (1957).

[2]. Double-blind study of 5-hydroxytryptophan versus placebo in the treatment of primary fibromyalgia syndrome. J Int Med Res. 1990 May-Jun;18(3):201-9.

[3]. Treatment of myoclonus with L-5-hydroxytryptophan and carbidopa: clinical, electrophysiological, and biochemical observations. Ann Neurol. 1980 Jun;7(6):570-6.

[4]. 5-OH-Tryptophane in migraine: clinical and neurophysiological considerations. J Neurol. 1981;225(1):41-6.

[5]. Improvement of cerebellar ataxia with levorotatory form of 5-hydroxytryptophan. A double-blind study with quantified data processing. Arch Neurol. 1988 Nov;45(11):1217-22.

[6]. L-5-hydroxytryptophan promotes antitumor immunity by inhibiting PD-L1 inducible expression. J Immunother Cancer. 2022 Jun;10(6):e003957.

L-5-羟色氨酸呈无色至淡粉色晶体。(NTP, 1992)
5-羟基-L-色氨酸是5-羟色氨酸的L-对映异构体。它是一种人体代谢物、植物代谢物和小鼠代谢物。它是一种5-羟色氨酸、羟基-L-色氨酸和非蛋白源性L-α-氨基酸。它是5-羟基-D-色氨酸的对映异构体，也是5-羟基-L-色氨酸两性离子的互变异构体。
5-羟色氨酸 (5-HTP)，也称为奥昔曲坦 (INN)，是一种天然存在的氨基酸，也是血清素和褪黑素合成的代谢中间体。 5-羟色氨酸（5-HTP）在英国、美国和加拿大作为膳食补充剂无需处方即可购买，用于抗抑郁、抑制食欲和助眠。在许多欧洲国家，5-HTP 也以 Cincofarm、Levothym、Levotonine、Oxyfan、Telesol、Tript-OH 和 Triptum 等商品名销售，用于治疗重度抑郁症。多项双盲安慰剂对照临床试验已证实 5-HTP 在治疗抑郁症方面的有效性，但高质量研究的缺乏也值得关注。需要更多研究来确定其治疗抑郁症的疗效。
据报道，5-羟基-L-色氨酸存在于烟曲霉、人类和其他有相关数据的生物体中。
奥昔曲坦是一种具有抗抑郁活性的芳香族氨基酸。在体内，奥昔曲坦（或5-羟色氨酸）可转化为5-羟色胺（5-HT或血清素）以及其他神经递质。奥昔曲坦可能通过转化为血清素或直接与中枢神经系统（CNS）内的血清素（5-HT）受体结合而发挥其抗抑郁作用。内源性奥昔曲坦由必需氨基酸L-色氨酸合成。外源性治疗剂型则提取自非洲植物加纳籽（Griffonia simplicifolia）的种子。
5-羟色氨酸，DL-是5-羟色氨酸（5-HTP）的外消旋混合物，5-HTP是具有抗抑郁、镇痛和食欲抑制作用的神经递质血清素的前体。 DL-5-HTP经芳香族L-氨基酸脱羧酶脱羧生成血清素，导致脑内血清素水平升高。血清素水平升高通过血清素受体介导，增加血清素神经递质的传递，从而缓解抑郁、疼痛和食欲。
DL-5-HTP是色氨酸合成血清素的直接前体。它被用作抗癫痫药和抗抑郁药。
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药物适应症
用作抗抑郁药、食欲抑制剂和助眠剂。

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药效学
5-HTP 的精神活性作用被认为是由中枢神经系统组织中血清素生成增加所致。

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背景：程序性死亡配体 1 (PD-L1) 的抑制或下调可以解除其对 T 细胞的抑制作用，并激活抗肿瘤免疫反应。尽管 PD-1 和 PD-L1 抗体是治疗多种肿瘤的有效方法，但其固有的缺点和免疫相关不良事件仍然是重要的问题。靶向 PD-1 和 PD-L1 相互作用表面的小分子抑制剂的研发正在复兴，但仍存在许多挑战。为了解决这些问题，我们旨在寻找具有持久疗效和良好生物安全性的小分子，这些小分子能够改变PD-L1的表面表达，并有望开发成为现有抗PD-1/PD-L1疗法的替代和补充疗法。方法：我们利用高通量流式细胞术检测PD-L1表面表达，对200种代谢分子进行了基于细胞的筛选，发现L-5-羟色氨酸（L-5-HTP）能够抑制干扰素γ（IFN-γ）诱导的PD-L1表达。我们在两种同源小鼠肿瘤模型中评估了L-5-HTP对PD-L1诱导的抑制作用及其抗肿瘤作用。此外，我们还利用流式细胞术研究了L-5-HTP治疗引起的肿瘤微环境变化。结果：我们发现L-5-HTP能够转录抑制肿瘤细胞中IFN-γ诱导的PD-L1表达，并且这种抑制作用是L-5-HTP自身直接作用的结果。从机制上讲，L-5-HTP抑制IFN-γ诱导的RTK配体表达，从而抑制RTK受体的磷酸化激活及其下游MEK/ERK/c-JUN信号通路，最终导致PD-L1诱导减少。在同源小鼠肿瘤模型中，腹腔注射100 mg/kg L-5-HTP可抑制PD-L1表达并发挥抗肿瘤作用。L-5-HTP上调了颗粒酶B阳性CD8+活化细胞毒性T细胞的比例。完整的免疫系统和PD-L1表达对于L-5-HTP发挥抗肿瘤作用至关重要。此外，L-5-HTP 与 PD-1 抗体具有协同作用，可增强抗癌效果。结论：我们的研究表明 L-5-HTP 对肿瘤细胞中 IFN-γ 刺激的 PD-L1 诱导具有抑制作用，并为将 L-5-HTP 用于肿瘤免疫治疗提供了思路。[6]

220.084

C, 59.99; H, 5.49; N, 12.72; O, 21.80

4350-09-8

L-5-Hydroxytryptophan-d3;1276197-29-5;L-5-Hydroxytryptophan-d3-1;L-5-Hydroxytryptophan-d4;1246818-91-6

439280

White to light brown solid powder

1.5±0.1 g/cm3

520.6±50.0 °C at 760 mmHg

270 °C (dec.)(lit.)

268.7±30.1 °C

0.0±1.4 mmHg at 25°C

1.737

-0.14

99.34

4

4

3

16

272

1

O([H])C1C([H])=C([H])C2=C(C=1[H])C(=C([H])N2[H])C([H])([H])[C@@]([H])(C(=O)O[H])N([H])[H]

LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N

InChI=1S/C11H12N2O3/c12-9(11(15)16)3-6-5-13-10-2-1-7(14)4-8(6)10/h1-2,4-5,9,13-14H,3,12H2,(H,15,16)/t9-/m0/s1

(2S)-2-amino-3-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)propanoic acid

5 Hydroxytryptophan; Oxitriptan; 5-hydroxy-L-tryptophan; L-5-Hydroxytryptophan; oxitriptan; 4350-09-8; Levothym; Cincofarm; Pretonine; L-5-Htp; 5-hydroxy-L-tryptophan; Oxytryptophan5-HTP

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~12.5 mg/mL (~56.76 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (5.68 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 12.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (5.68 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 12.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。