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P300/CBP-IN-3

目录号: V31372 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
CBP/p300-IN-3，一种p300/CBP组蛋白乙酰转移酶抑制剂，化合物6，公开于专利WO 2019049061 A1中。
P300/CBP-IN-3 CAS号: 2299226-01-8
产品类别: New2
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品描述
CBP/p300-IN-3，一种p300/CBP组蛋白乙酰转移酶抑制剂，化合物6，公开于专利WO 2019049061 A1中。
生物活性&实验参考方法
靶点
P300/CBP-IN-3 targets p300 histone acetyltransferase (HAT) (IC50 = 0.18 μM) [1]
P300/CBP-IN-3 targets CBP histone acetyltransferase (HAT) (IC50 = 0.25 μM) [1]
P300/CBP-IN-3 targets c-MYC (inhibits c-MYC transcriptional activity with EC50 = 0.8 μM in c-MYC reporter assay) [1]
体外研究 (In Vitro)
- p300/CBP HAT抑制活性：P300/CBP-IN-3以剂量依赖性方式强效抑制重组人p300和CBP HAT结构域的乙酰转移酶活性，IC50分别为0.18 μM和0.25 μM；10 μM浓度下对其他组蛋白乙酰转移酶（GCN5、PCAF）无显著抑制作用[1]
- 抗增殖活性：该化合物抑制多种依赖p300/CBP或c-MYC的癌细胞增殖，IC50值分别为1.2 μM（A549肺癌细胞）、0.9 μM（MCF-7乳腺癌细胞）、1.5 μM（HCT116结肠癌细胞）和0.7 μM（NCI-H929多发性骨髓瘤细胞）；对正常人支气管上皮细胞（BEAS-2B）的细胞毒性极小（IC50＞20 μM）[1]
- 抑制c-MYC转录活性：c-MYC荧光素酶报告基因实验中，P300/CBP-IN-3（0.1-5 μM）剂量依赖性抑制c-MYC介导的转录，EC50=0.8 μM；RT-PCR证实，2 μM浓度下可使A549细胞中c-MYC靶基因（Cyclin D1、c-Myc、Survivin）的mRNA水平分别降低65%、72%和58%[1]
- 降低组蛋白乙酰化水平：Western blot检测显示，P300/CBP-IN-3（0.5-2 μM）降低MCF-7细胞中组蛋白H3（H3Ac）和组蛋白H4（H4Ac）的乙酰化水平，2 μM浓度下最大抑制率分别为70%（H3Ac）和65%（H4Ac），不影响总H3和H4蛋白水平[1]
- 抑制克隆形成能力：P300/CBP-IN-3（0.3-1 μM）抑制A549和NCI-H929细胞的克隆形成，1 μM浓度下克隆形成率较对照组分别降低78%（A549）和82%（NCI-H929）[1]
- 诱导凋亡：流式细胞术分析显示，P300/CBP-IN-3（2 μM）处理NCI-H929细胞48小时后，凋亡率从对照组的5%升高至38%；Western blot检测到caspase-3和PARP的剪切片段增加[1]
体内研究 (In Vivo)
- 异种移植瘤抗肿瘤疗效：在A549肺癌异种移植瘤裸鼠中，口服P300/CBP-IN-3（15 mg/kg、30 mg/kg，每日一次，连续21天），肿瘤生长抑制率分别为56%和73%；在NCI-H929多发性骨髓瘤异种移植瘤模型中，腹腔注射20 mg/kg（每日一次，连续14天），肿瘤生长抑制率为68%[1]
- 体内机制：治疗组（30 mg/kg，口服）小鼠肿瘤组织中，H3Ac和H4Ac水平分别降低62%和58%，Cyclin D1和Survivin表达分别下调65%和59%[1]
- 耐受性：有效剂量下，治疗组小鼠未出现显著体重下降（＜8%）或明显毒性症状（嗜睡、腹泻）[1]
酶活实验
- p300/CBP HAT活性实验：在反应缓冲液（pH 7.4）中，将重组人p300或CBP HAT结构域与组蛋白H3底物、乙酰辅酶A及梯度浓度（0.01-5 μM）的P300/CBP-IN-3混合，37°C孵育1小时后，基于抗体识别的比色法检测乙酰化组蛋白H3，绘制抑制率与药物浓度曲线计算IC50[1]
- 组蛋白乙酰转移酶选择性实验：将重组GCN5和PCAF酶分别与对应底物、乙酰辅酶A及P300/CBP-IN-3（10 μM）在反应缓冲液中混合，37°C孵育1小时后，比色法检测酶活性以评估选择性[1]
- c-MYC报告基因实验：稳定转染c-MYC荧光素酶报告质粒的HEK293细胞接种到96孔板，经P300/CBP-IN-3（0.1-5 μM）处理24小时后，检测荧光素酶活性并归一化至蛋白浓度，计算抑制c-MYC转录活性的EC50[1]
细胞实验
- 细胞活力实验：癌细胞（A549、MCF-7、HCT116、NCI-H929）和BEAS-2B细胞以4×10³个细胞/孔接种到96孔板，经P300/CBP-IN-3（0.05-20 μM）处理72小时，四唑盐类比色法检测细胞活力并计算IC50[1]
- 蛋白质印迹实验：MCF-7细胞经P300/CBP-IN-3（0.5-2 μM）处理24小时后裂解，SDS-PAGE分离蛋白，转膜后用H3Ac、H4Ac、总H3、总H4、剪切型caspase-3、剪切型PARP及内参GAPDH抗体孵育，光密度法定量条带强度[1]
- RT-PCR实验：A549细胞经P300/CBP-IN-3（0.5-2 μM）处理16小时后提取总RNA，逆转录为cDNA，实时定量PCR检测Cyclin D1、c-Myc、Survivin的mRNA水平，以GAPDH为内参[1]
- 克隆形成实验：A549和NCI-H929细胞经P300/CBP-IN-3（0.3-1 μM）处理24小时后，以400个细胞/孔接种到6孔板，孵育14天，结晶紫染色计数克隆，计算相对于对照组的抑制率[1]
- 凋亡实验：NCI-H929细胞经P300/CBP-IN-3（2 μM）处理48小时后，用Annexin V-FITC和碘化丙啶（PI）染色，流式细胞术分析凋亡细胞比例[1]
动物实验
A549肺癌异种移植模型：将A549细胞（4×10⁶个细胞/只）皮下注射到6-7周龄的雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到约120 mm³时，将小鼠随机分为载体对照组、15 mg/kg P300/CBP-IN-3组和30 mg/kg P300/CBP-IN-3组（每组n=7）。将化合物溶于DMSO、PEG400和无菌水（体积比1:2:7）的混合溶液中，配制成口服混悬液，每日一次，连续给药21天。每3天测量一次肿瘤体积，每周记录一次体重[1]
- NCI-H929多发性骨髓瘤异种移植模型：将NCI-H929细胞（5×10⁶个细胞/只）皮下注射到雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将小鼠分为载体对照组和 20 mg/kg P300/CBP-IN-3 组（每组 n=6）。将化合物溶解于 DMSO + PEG400 + 无菌水 (1:2:7) 的混合溶液中，每日腹腔注射一次，连续 14 天。肿瘤体积和体重按上述方法进行监测 [1]
- 肿瘤组织分析：治疗结束后，处死小鼠，切除肿瘤，称重，并储存于 -80°C。肿瘤裂解液用于 H3Ac、H4Ac、Cyclin D1 和 Survivin 的 Western blot 分析 [1]
药代性质 (ADME/PK)
血浆蛋白结合率：通过平衡透析法测定，P300/CBP-IN-3 在人血浆中的血浆蛋白结合率为 90.2 ± 2.1% [1]
- 体外代谢稳定性：该化合物在人肝微粒体中表现出良好的代谢稳定性，半衰期 (t1/2) 为 6.4 小时，代谢清除率为 0.28 mL/min/mg 蛋白 [1]
- 小鼠体内药代动力学：单次口服 30 mg/kg 后，Cmax 为 8.9 μM，AUC₀₋₂₄h 为 56.3 μM·h，消除半衰期 (t1/2) 为 5.7 小时，口服生物利用度 (F) 为 46.8%。单次腹腔注射 20 mg/kg 后，Cmax 为 11.2 μM，AUC₀₋₂₄h 为 62.5 μM·h，t1/2 为 6.1 小时 [1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
急性毒性：小鼠单次口服剂量高达 300 mg/kg 的 P300/CBP-IN-3 后，未出现死亡或明显的毒性症状，最大耐受剂量 (MTD) > 300 mg/kg [1]
- 亚急性毒性：小鼠接受 P300/CBP-IN-3（30 mg/kg，口服，每日一次，持续 28 天）治疗后，体重、血常规参数（白细胞、红细胞、血小板）或肝肾功能指标（ALT、AST、肌酐、尿素氮）均未见显著变化。主要器官（心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏）的组织病理学检查未发现异常病变 [1]
参考文献

[1]. 5-(1H-Benzo[d]imidazol-2-yl)pyridin-2-amine and 5-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)pyridin-2-amine derivatives as c-MYC and p300/CBP histone acetyltransferase inhibitors for treating cancer and their preparation.
其他信息
化学分类：P300/CBP-IN-3是一种小分子抑制剂，属于5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺或5-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-胺衍生物类[1]
- 作用机制：该化合物与p300/CBP组蛋白乙酰转移酶（HAT）结构域的乙酰辅酶A结合口袋结合，竞争性抑制其乙酰转移酶活性。这降低了组蛋白乙酰化水平，抑制了c-MYC的转录活性及其靶基因（细胞周期蛋白D1、Survivin）的表达，从而抑制肿瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡[1]
- 靶点背景：p300和CBP是同源的组蛋白乙酰转移酶，它们通过乙酰化组蛋白和转录因子（例如c-MYC）来调节基因转录。 p300/CBP 的异常激活和 c-MYC 的过表达与多种癌症的发生发展有关[1]
- 治疗潜力：P300/CBP-IN-3 是一种强效、选择性强且口服生物利用度高的 p300/CBP 和 c-MYC 抑制剂，显示出治疗多种癌症（例如肺癌、乳腺癌、结肠癌、多发性骨髓瘤）的治疗潜力[1]。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C24H29N7O
分子量
431.533364057541
精确质量
431.243
CAS号
2299226-01-8
PubChem CID
138466007
外观&性状
Light yellow to yellow solid powder
密度
1.23±0.1 g/cm3(Predicted)
LogP
2.7
tPSA
80.9
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
5
可旋转键数目(RBC)
8
重原子数目
32
分子复杂度/Complexity
615
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
LYVJDLHFTGYNAV-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C24H29N7O/c1-5-29(6-2)22-11-9-18(15-26-22)23-27-20-14-17(24(32)25-4)8-10-21(20)31(23)16-19-12-13-30(7-3)28-19/h8-15H,5-7,16H2,1-4H3,(H,25,32)
化学名
2-[6-(diethylamino)pyridin-3-yl]-1-[(1-ethylpyrazol-3-yl)methyl]-N-methylbenzimidazole-5-carboxamide
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ~250 mg/mL (~579.33 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.3173 mL 11.5867 mL 23.1734 mL
5 mM 0.4635 mL 2.3173 mL 4.6347 mL
10 mM 0.2317 mL 1.1587 mL 2.3173 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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