| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PARP-1 (pIC50 = 8.22); PARP-2 (pIC50 = 8.44); PI3Kα (pIC50 = 8.25); PI3Kδ (pIC50 = 8.13); PI3Kγ (pIC50 = 6.08); PI3Kβ (pIC50 = 6.54)
CAY10749 targets poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) and phosphoinositide 3-kinase (PI3K). PARP is involved in DNA repair, and PI3K is a key regulator of cell survival and proliferation. By inhibiting both pathways, the compound induces DNA damage and apoptosis in cancer cells. It has pIC50 values of 8.22, 8.44, 8.25, and 6.54 for PARP-1, PARP-2, PI3Kα, and PI3Kβ, respectively. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
当使用 PARP/PI3K-IN-1（化合物 15；1 μM；72 小时）处理细胞时，细胞凋亡显著增加 [1]。细胞经 1 μM PARP/PI3K-IN-1 处理 72 小时后，AKT 和 S6 的自磷酸化水平降低，而 ERK 的自磷酸化水平升高。这表明该化合物能够同时抑制和激活 PI3K 和 ERK 通路 [1]。PARP/PI3K-IN-1 (1 μM) 可显著下调 MDA-MB-468 癌细胞中 BRCA1/2 的 mRNA 表达 [1]。除了对富含 BRCA 基因的细胞 MDA-MB-231 和 MDA-MB-468 表现出强效的抗增殖作用外，PARP/PI3K-IN-1 还对缺乏 BRCA 基因的细胞 HCC1937 和 HCT116 显示出显著的抑制作用 [1]。体外实验表明，CAY10749 能有效抑制 PARP1、PARP2、PI3Kα 和 PI3Kδ，其 IC50 值分别为 6.03、3.63、5.62 和 7.41 nM。在中性彗星试验中，它能诱导双链 DNA 断裂的形成，并在 MDA-MB-468 乳腺癌细胞中诱导细胞凋亡。它抑制八种癌细胞系的增殖，包括胰腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、白血病和肺癌细胞，IC50 值范围为 398.11 至 2,818.38 nM。
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| 体内研究 (In Vivo) |
PARP/PI3K-IN-1（腹腔注射；50 mg/kg；每日两次，持续34天）可显著抑制肿瘤生长[1]。
体内抗肿瘤作用研究[1] 基于化合物14和CAY10749（PARP/PI3K-IN-1；化合物15）在体外表现出的优异的酶活性和抗增殖活性，我们随后在MDA-MB-468异种移植小鼠模型中评估了它们的体内抗肿瘤活性。化合物14和15、奥拉帕尼、BKM120以及奥拉帕尼和BKM120的组合均通过腹腔注射给药，每日两次，连续34天。如图9所示，化合物14和CAY10749（PARP/PI3K-IN-1；化合物15）在50 mg kg⁻¹的剂量下均能显著抑制肿瘤生长，且耐受性良好，无死亡病例。化合物14（TGI：52.7%）和15（TGI：73.4%）的肿瘤抑制效果均优于奥拉帕尼（TGI：28.5%）和BKM120（TGI：33.4%），甚至优于奥拉帕尼和BKM120的联合用药（TGI：48.4%）。值得注意的是，整个实验过程中未观察到明显的体重波动。结果表明，双靶点PARP/PI3K抑制剂在抗肿瘤疗效方面优于单靶点抑制剂。 体内蛋白质印迹分析[1] 由于CAY10749（PARP/PI3K-IN-1；化合物15）在体内显示出更优异的抗肿瘤活性，因此对其进行了机制研究，以进一步证实CAY10749（PARP/PI3K-IN-1；化合物15）显著的抗肿瘤作用确实是由其PARP/PI3K双靶向能力所致。我们对MDA-MB-468荷瘤小鼠的切除肿瘤组织进行了蛋白质印迹分析。与体外蛋白质印迹分析结果一致，化合物15显著抑制了pAKT和pS6的表达，同时刺激了pERK和pETS1的表达（图10）。此外，化合物15显著下调了BRCA1/2的表达，并提高了裂解型PARP的水平。总之，我们的药物化学研究发现了化合物15，证明了使用单一化合物同时抑制PARP和PI3K是可行的。 在体内，CAY10749（50 mg/kg，每日两次）在MDA-MB-468小鼠异种移植模型中可使肿瘤生长减少73.4%。作为一种PARP/PI3K双重抑制剂，它可用于治疗动物癌症模型。其诱导DNA损伤和抑制细胞存活通路的能力转化为体内抗肿瘤疗效。 |
| 酶活实验 |
体外PARP抑制实验[1]
PARP-1和PARP-2抑制实验按照先前报道的方法进行。在96孔板中，通过ELISA法测定受试化合物对无细胞体系中PARP-1和PARP-2酶活性的抑制作用。每个孔预先包被组蛋白（20 μg/mL），组蛋白用100 μL PBS缓冲液（10 mM NaH2PO4，10 mM Na2HPO4，150 mM NaCl，pH 7.4）稀释，并在37 °C孵育过夜。孵育后，用200 μL PBST缓冲液（含0.05% (v/v) Tween 20的1×PBS）洗涤三次，然后在室温下用200 μL封闭缓冲液（含5% (v/v) 脱脂奶粉的1×PBST）封闭60分钟。随后，如上所述，用200 μL PBST缓冲液洗涤孔板三次。将生物素标记的NAD+（8 μM）和激活脱氧寡核苷酸（100 μg/mL）稀释于70 μL反应缓冲液（50 mM Tris-HCl，2 mM MgCl2，pH 8.0）中，加入每个孔中，然后加入10 μL不同浓度的化合物或溶剂对照。待测化合物用10% (v/v) DMSO稀释，并以1 μM的起始浓度进行3倍系列稀释，共进行10次测试。加入20 μL PARP-1或PARP-2（10 ng/孔）于37 °C孵育1小时以启动反应。弃去反应混合物，如上所述，用200 μL PBST缓冲液洗涤孔板三次，并用干净的纸巾吸干水分。接下来，向每个孔中加入50 μL链霉亲和素-HRP，并在室温下孵育30分钟。如上所述，用200 μL PBST缓冲液洗涤孔板三次，并轻拍在干净的纸巾上。最后，加入100 μL ECL溶液，并在室温下孵育15分钟。使用多孔板分光光度计测量发光信号。PARP-1或PARP-2酶活性的抑制率计算公式为（Lu对照 – Lu处理/Lu对照）× 100%。使用Prism GraphPad软件，通过归一化剂量-反应拟合的非线性回归计算PARP-1或PARP-2酶活性抑制50%所需的浓度（IC50）。 体外PI3K抑制试验[1] 该试验使用ADP-Glo Plus发光激酶检测试剂盒进行。 50 μL PI3K 同工酶反应混合物包含 10 mM Tris-HCl（pH 7.5）、25 μM ATP、9.75 μM PIP2、5% (v/v) 甘油、4 mM MgCl2、50 mM NaCl、0.05% (v/v) CHAPS、1 mM 二硫苏糖醇和 2% (v/v) DMSO，各同工酶的浓度如下：PI3Kα,β 为 60 ng/mL；PI3Kγ 为 8 ng/mL；PI3Kδ 为 45 ng/mL。待测化合物用 10% (v/v) DMSO 稀释，并以 1 μM 的起始浓度进行 3 倍系列稀释，共进行 10 次剂量测试。将检测板盖好，并在室温下孵育（PI3Kα、PI3Kβ 和 PI3Kγ 孵育 1 小时，PI3Kδ 孵育 2 小时）。随后，加入 50 μL ADP-Glo 试剂，并在室温下孵育 40 分钟，之后再加入 50 μL 激酶检测混合物，继续孵育 30 分钟。使用多孔板分光光度计测量发光信号。使用 Prism GraphPad 软件，通过归一化剂量-反应拟合的非线性回归计算 IC50 值。 CAY10749 的体外酶活性测定包括测量其对 PARP 和 PI3K 活性的抑制作用。PARP 活性的测定方法是在 DNA 存在下，将酶与递增浓度的化合物和 NAD+ 孵育。PI3K 活性的测定方法是将酶与 ATP 和磷脂酰肌醇底物孵育。IC50 值由剂量-反应曲线计算得出。 |
| 细胞实验 |
细胞凋亡分析[1]
细胞类型： MDA-MB-468 癌细胞 测试浓度： 1 μM 孵育时间： 72 小时 实验结果： 导致细胞凋亡显著增加。 蛋白质印迹分析[1] 细胞类型： MDA-MB-468 癌细胞 测试浓度： 1 μM 孵育时间： 72 小时 实验结果： 处理细胞后，AKT 和 S6 的自磷酸化水平降低，而 ERK 的自磷酸化水平升高。 细胞增殖抑制实验[1] 人癌细胞系 MDA-MB-231、MDA-MB-468、HCT116、HCC1937、BxPC-3、A2780、Jurkat、DU145、A549、Caki-1、Ramos 和 SW620 均培养于含 10% (v/v) FBS 的 RPMI1640 培养基中。在 37 °C、5% (v/v) CO₂ 湿润培养箱中培养。细胞增殖实验采用 Cell Titer-Glo 细胞活力检测试剂盒进行。简而言之，在给药前一天将细胞传代至 96 孔板中，培养 12 小时后，用不同浓度的化合物（详见表 S2）处理 7 天，培养条件为 5% CO₂、37 °C。孵育后，向检测板中加入 100 μL Cell Titer-Glo 试剂，室温孵育 10 分钟以稳定发光信号，然后用 Envision 酶标仪读取结果。抑制率 (%) = (1 – (化合物 RLU – 空白 RLU)/(DMSO RLU – 空白 RLU)) × 100%。IC₅₀ 值采用 XLFit 软件进行归一化剂量-反应拟合的非线性回归计算。 蛋白质印迹分析[1] 将MDA-MB-468细胞接种于六孔板中，过夜培养后，分别用不同浓度的化合物（BKM120 (1 μM)、奥拉帕尼 (2 μM)、BKM120 (1 μM) + 奥拉帕尼 (2 μM)、化合物14 (1 μM) 和化合物15 (1 μM)）处理6小时；以含1‰ (v/v) DMSO的培养基作为对照。收集细胞样品于冰冷的裂解缓冲液中。裂解液在4℃下以14000 rpm离心10分钟以去除细胞碎片，取上清液，使用Pierce BCA蛋白测定试剂盒测定蛋白浓度。将细胞裂解液上样至8-12% SDS-PAGE凝胶进行电泳分离。分离后的蛋白电转移至聚偏二氟乙烯膜上。用 5% 牛血清白蛋白/TBST 封闭 1 小时。将膜与以下一抗杂交：磷酸化 AKT (pAKT-Ser473)、总 AKT、磷酸化 S6 (pS6-Ser240)、总 S6、磷酸化 ERK (pERK-Thr202)、总 ERK、磷酸化 ETS1 (pETS1-Thr38)、总 ETS1、BRCA1、BRCA2、裂解型 PARP 和 β-肌动蛋白，杂交液为 1% 脱脂奶粉。与 HRP 标记的二抗杂交后，使用增强化学发光法显色，然后用 ImageJ 软件进行定量分析。 实时荧光定量 PCR[1] 使用实时荧光定量 PCR 检测 BRCA1 或 BRCA2 mRNA 的相对表达量。简而言之，根据制造商的说明，使用 TRIzol 试剂从培养细胞中提取总 RNA。反向转录反应使用含gDNA去除剂的PrimeScript RT试剂盒进行。转录本定量采用基于SYBR Green的qPCR，使用PrimeScript RT Master Mix和实时PCR系统进行。人BRCA1正向引物为5′-GTCCCATCTGTCTGGAGTTGA-3′，反向引物为5′-AAAGGACACTGTGAAGGCCC-3′。人BRCA2正向引物为5′-AAAGGACACTGTGAAGGCCC-3′，反向引物为5′-TTCTTCCTCTCTTTCATTGCG-3′。GAPDH用作内参。结果以相对于内参的倍数变化表示。 体外细胞实验中，培养癌细胞系并用不同浓度的CAY10749处理。使用中性彗星试验评估DNA损伤。通过Annexin V/PI染色和caspase-3/7活性检测评估细胞凋亡。评估细胞增殖。采用 MTT 或 CellTiter-Glo 法进行检测。通过蛋白质印迹法分析该化合物对 PARP 和 PI3K 信号通路的影响。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 6周龄雄性BALB/c裸鼠，MDA-MB-468细胞[1]
剂量： 50 mg/kg 给药途径： 腹腔注射；每日两次（BID），持续34天 实验结果： 肿瘤生长显著受到抑制。 体内抗肿瘤活性研究[1] 使用6周龄雄性BALB/c裸鼠。动物实验许可号为SCXK（北京）2016-0011。在接种前，于指数生长期收集MDA-MB-468细胞。将2 × 10⁶个细胞皮下接种于每只BALB/c裸鼠的右侧腹部。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将小鼠随机分为五组治疗组和一组对照组。每组 6 只小鼠，每 2 天腹腔注射一次奥拉帕尼 (50 mg kg⁻¹)、BKM120 (27.5 mg kg⁻¹)、奥拉帕尼 + BKM120 (50 mg kg⁻¹ + 27.5 mg kg⁻¹)、化合物 14 (50 mg kg⁻¹) 和化合物 15 (50 mg kg⁻¹)，持续 34 天。以等体积的 PBS（5% DMSO，v/v）作为阴性对照。治疗期间，每 2 天测量一次肿瘤大小和小鼠体重。肿瘤体积 (V) 使用公式 V = ab²/2 计算，其中 a 和 b 分别代表游标卡尺测量的肿瘤最长径和最短径。 CAY10749 的体内动物研究是在小鼠异种移植瘤模型中进行的。将MDA-MB-468乳腺癌细胞皮下植入小鼠体内。小鼠每日两次接受CAY10749（50 mg/kg）治疗。监测肿瘤生长抑制情况。研究结束时，切除肿瘤进行组织病理学和分子分析。该化合物的抗肿瘤疗效已得到证实。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
CAY10749（CAS：2337386-47-5）的分子量为660.62 g/mol，分子式为C33H28F4N8O3。外观：固体粉末。纯度：≥98%。储存条件：-20℃。该化合物是一种强效的PARP/PI3K双重抑制剂。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
CAY10749 是一种研究用化合物，尚未获准用于人体治疗。临床前研究表明，其安全性良好。作为一种双重 PARP/PI3K 抑制剂，它可能对正常组织中的 DNA 修复和细胞存活产生影响。该化合物对多个靶点的活性提示需要谨慎用药。处理该化合物时应遵循标准的实验室安全操作规程。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
同时抑制PARP和PI3K通路被认为是一种有前景的癌症治疗策略，有望拓展PARP抑制剂的临床应用。本文报道了我们发现的一种双重PARP/PI3K抑制剂，它结合了PARP和PI3K抑制剂的药效团。化合物15是最有希望的候选化合物，它对PARP-1/2和PI3Kα/δ均表现出强效的抑制活性，pIC50值大于8。细胞实验表明，化合物15对BRCA缺陷型和BRCA正常型癌细胞均具有优异的抗增殖活性。全面的生化和细胞机制研究阐明了同时抑制这两个靶点所产生的显著协同效应。在MDA-MB-468异种移植瘤模型中，化合物15的体内抗肿瘤活性优于相应的药物组合（奥拉帕尼+BKM120），肿瘤生长抑制率达73.4%，且未观察到明显的毒性。所有结果表明，化合物15作为首个高效的双重PARP/PI3K抑制剂，是一种高效的抗癌化合物。[1]PARP抑制剂的临床疗效仅限于携带BRCA突变的一小部分患者。近期报道表明，PI3K抑制可促进同源重组（HR）缺陷，使BRCA正常的肿瘤对PARP抑制剂更加敏感。因此，PARP和PI3K的联合靶向被认为是一种有前景的化疗策略，有望拓展PARP抑制剂的应用范围。为了获得双重PARP/PI3K抑制剂，我们结合PARP和PI3K抑制剂的药效团设计了先导化合物1。随后进行了结构优化，重点在于增强抑制活性和改善抑制平衡，最终得到候选化合物14和15。两者均表现出对PARP-1和PI3Kα的强效且平衡的抑制活性，pIC50值均大于8.22。化合物15对多种BRCA正常癌细胞的抗增殖活性强于奥拉帕尼。细胞机制研究表明，化合物14和15通过抑制PI3K信号通路、下调BRCA1/2表达以及诱导DNA损伤和细胞凋亡，显著抑制MDA-MB-468细胞的生长。在MDA-MB-468细胞来源的异种移植瘤模型中，化合物14和15在50 mg kg⁻¹剂量下表现出优异的抗肿瘤疗效，显著优于单独使用奥拉帕尼或BKM120，甚至优于二者联合用药。鉴于其结构以及令人鼓舞的体外和体内特性，化合物 15 作为首个双重 PARP/PI3K 抑制剂，值得进一步研究。我们的数据表明，双重 PARP/PI3K 抑制剂具有良好的协同效应，应作为一种新型靶向疗法，广泛评估其在多种癌症疾病中的应用。[1]
CAY10749（PARP/PI3K-IN-1，化合物 15）是一种强效的 PARP 和 PI3K 双重抑制剂，对 PARP1、PARP2、PI3Kα 和 PI3Kδ 的 IC50 值分别为 6.03 nM、3.63 nM、5.62 nM 和 7.41 nM。它能抑制八种癌细胞系的增殖，并在 MDA-MB-468 异种移植瘤模型中使肿瘤生长减少 73.4%。它的分子量为660.62 g/mol，分子式为C33H28F4N8O3。它未经FDA批准，仅供研究使用。 |
| 分子式 |
C33H28F4N8O3
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|---|---|
| 分子量 |
660.6208
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| 精确质量 |
660.2220
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| 元素分析 |
C, 60.00; H, 4.27; F, 11.50; N, 16.96; O, 7.27
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| CAS号 |
2337386-47-5
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| PubChem CID |
146014481
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.2
|
| tPSA |
139Ų
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| SMILES |
FC1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1C(N1C([H])([H])C2=C(C(=NC(C3=C([H])N=C(C([H])=C3C(F)(F)F)N([H])[H])=N2)N2C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C2([H])[H])C([H])([H])C1([H])[H])=O)C([H])([H])C1([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C(N=N1)=O
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| InChi Key |
LIQDGVXNWJAUNO-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C33H28F4N8O3/c34-25-6-5-18(14-26-19-3-1-2-4-20(19)31(46)43-42-26)13-22(25)32(47)45-8-7-21-27(17-45)40-29(41-30(21)44-9-11-48-12-10-44)23-16-39-28(38)15-24(23)33(35,36)37/h1-6,13,15-16H,7-12,14,17H2,(H2,38,39)(H,43,46)
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| 化学名 |
4-[[3-[2-[6-amino-4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-4-morpholin-4-yl-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidine-7-carbonyl]-4-fluorophenyl]methyl]-2H-phthalazin-1-one
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| 别名 |
PARP/PI3KIN1; CAY10749; CAY-10749; PARP/PI3K-IN-1; CHEMBL4470724; SCHEMBL23493529; LIQDGVXNWJAUNO-UHFFFAOYSA-N; CAY 10749; BDBM50520037; PARP/PI3K IN 1
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~151.37 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.78 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (3.78 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.78 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5137 mL | 7.5686 mL | 15.1373 mL | |
| 5 mM | 0.3027 mL | 1.5137 mL | 3.0275 mL | |
| 10 mM | 0.1514 mL | 0.7569 mL | 1.5137 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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