Patulin 对哺乳动物细胞具有遗传毒性。它在培养的中国仓鼠肺成纤维细胞V79中诱导无着丝粒的微核和结构性染色体畸变。[1]
Patulin 在FM3A小鼠乳腺癌细胞、V79细胞和小鼠淋巴瘤L5178Y细胞中诱导染色体畸变和基因突变。在一些研究中，它引起中国仓鼠卵巢细胞的染色体和染色单体裂隙及断裂，但在人外周血淋巴细胞中未观察到。[1]
Patulin 在中国仓鼠卵巢细胞和人外周血淋巴细胞中诱导姐妹染色单体交换，但在中国仓鼠V79细胞中不诱导。[1]
Patulin 在人胚胎肾细胞中引起氧化性DNA损伤。[1]
Patulin 在体外抑制多种巨噬细胞功能。它抑制大鼠肺泡巨噬细胞的蛋白质合成、改变膜功能，并降低小鼠巨噬细胞的超氧阴离子（O2^-）产生、吞噬体-溶酶体融合、吞噬作用和溶酶体酶活性。[1]
Patulin 降低人巨噬细胞、人外周血单个核细胞、人T细胞和小鼠EL-4胸腺瘤细胞的细胞因子分泌（如IFN-γ、IL-4、IL-13、IL-10、IL-2、IL-5）。在测试浓度下（例如，抑制IL-2/IL-5为500 ng/mL），此效应归因于细胞内谷胱甘肽的耗竭，而非直接细胞毒性。[1]
Patulin 在肠上皮细胞模型中破坏肠道屏障功能。[1]

急性毒性： Patulin 对啮齿动物的口服LD50为29至55 mg/kg体重。对家禽的口服LD50为170 mg/kg。通过静脉、腹腔或皮下给药时，毒性强3-6倍。常见体征包括躁动、抽搐、呼吸困难、肺充血、水肿以及胃肠道溃疡/充血。[1]
亚急性毒性： 在大鼠中重复给药导致体重减轻、胃/肠道损伤和肾功能改变。它还诱导神经毒性（震颤、抽搐）并抑制肠道和脑ATP酶。在小鼠、仓鼠和鸡中观察到类似效应。猴子在每日5-500 µg/kg剂量下持续四周未显示毒性，但在每日5 mg/kg剂量下持续两周出现拒食。[1]
在大鼠中，口服0.1 mg/kg/天持续60或90天，增加了血浆睾酮和LH水平，降低了T4，导致睾丸和甲状腺组织学损伤，并伴随精子数量减少和形态改变。[1]
免疫毒性： 小鼠体内研究显示不同的效应，包括脾脏T淋巴细胞增加、血清免疫球蛋白水平下降、迟发型超敏反应抑制、中性粒细胞数量增加以及对白色念珠菌感染的抵抗力增强。一项为期28天的小鼠灌胃研究（0.08至2.56 mg/kg/天）改变了免疫细胞数量（例如，外周血白细胞减少，脾脏单核细胞和NK细胞增加），但在与潜在人体暴露相关的剂量下，并未显著影响功能性免疫应答（抗体反应、混合白细胞反应、NK细胞功能）。[1]
胚胎毒性/致畸性： 在大鼠中，口服暴露（1.5 mg/kg/天）增加了F1代的吸收胎，并降低了F2代的胎儿体重。腹腔注射（2 mg/kg）导致所有胚胎流产。在小鼠中，口服剂量导致子代死亡并伴有出血，而腹腔注射增加了腭裂和肾脏畸形。它对鸡胚具有胚胎毒性和致畸性（致畸剂量为1–2 µg/蛋）。在大鼠胚胎培养中，Patulin 暴露降低了蛋白质/DNA含量、卵黄囊直径、顶臀长度、体节数量，并增加了有缺陷的胚胎比例，表现为脑发育不全和其他异常。[1]
致癌性： 大鼠长期口服暴露（0.1至2.5 mg/kg/天，持续74-104周）未诱导肿瘤。国际癌症研究机构（IARC）将Patulin 归类为第3组：“不能分类为对人类致癌”。[1]

急性毒性研究：动物（啮齿动物、家禽）经口服或注射（静脉注射、腹腔注射、皮下注射）给予棒曲霉素。剂量各不相同，口服LD50测定是关键终点。监测临床症状和死亡率。[1]
亚急性/亚慢性毒性研究：大鼠通过饮用水给予棒曲霉素，浓度范围为6-295 mg/L，或每日灌胃给予特定剂量（例如，0.1 mg/kg/天），持续时间为14天至13周。监测的参数包括体重、食物/饮水摄入量、临床症状、器官病理（尤其是胃肠道和肾脏）、血液学、临床化学和激素水平。[1]
生殖/致畸性研究：在妊娠期间，对大鼠和小鼠进行口服或腹腔注射棒曲霉素。剂量包括：在两代大鼠研究中，口服剂量为1.5 mg/kg/天；在单代研究中，腹腔注射剂量为2 mg/kg。测量的结果包括：产仔数、胎儿体重、胚胎吸收率和胎儿畸形。[1]
免疫毒性研究：对小鼠进行灌胃给药，每日一次，持续28天，剂量分别为0.08、0.32、1.28和2.56 mg/kg体重。评估的免疫参数包括血液学指标、血液和脾脏中的白细胞分类计数、淋巴细胞亚群以及功能性检测，例如对绵羊红细胞的抗体反应、混合白细胞反应和自然杀伤细胞活性。[1]
长期/致癌性研究：大鼠饲喂含有棒曲霉素的饲料，使其每日摄入量达到0.1、0.5或2.5 mg/kg体重，持续74至104周。监测动物的存活率、临床症状、体重和肿瘤发展情况，随后进行全面的肉眼和组织病理学检查。[1]

吸收、分布和排泄
本研究采用近期开发的稳定同位素稀释法定量分析了人体内棒曲霉素的吸收和降解情况。应用目前最灵敏的方法，在五位苹果汁饮用者的血清中检测到棒曲霉素含量低于200 ng/L。同样，在一位志愿者饮用含有最大耐受剂量棒曲霉素的果汁后不久采集的血液样本中，也未检测到棒曲霉素。在进一步的体外实验中，研究了棒曲霉素与全血反应后的降解情况。向9 mL血液中加入100 μg棒曲霉素后，2分钟后仅检测到6.1%的该毒素。因此得出结论，即使食物中天然存在的高浓度棒曲霉素也会在到达胃肠道以外的其他组织之前迅速降解。
成年雌雄大鼠单次口服¹⁴C标记的棒曲霉素，并在给药后4小时至7天的不同时间间隔处死。处理组在子宫内和断奶后41至66周内每日口服未标记的棒曲霉素（溶于pH 5.0的柠檬酸缓冲液），而对照组在整个妊娠期和断奶后38至81周内仅给予缓冲液。给药后7天内，约49%的¹⁴C放射性物质从粪便中回收，36%从尿液中回收。大部分标记物质的排泄发生在给药后的前24小时内。尿液样本中检测到的所有¹⁴C活性均为原始¹⁴C-棒曲霉素的代谢物和/或结合物。约1-2%的总放射性以¹⁴CO₂的形式从呼出气体中回收。在7天的观察期内，测定了各种组织和器官中的¹⁴C放射性；红细胞是¹⁴C的主要保留部位。

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代谢/代谢物
我们开发了一种气液色谱系统，可以分离和定量棒曲霉素代谢途径的大部分代谢物。这些代谢物主要是酚类化合物……三种酚酸（6-甲基水杨酸、间羟基苯甲酸和龙胆酸）的检测限均显著低于先前系统获得的检测限……
棒曲霉素的代谢有限。尚未鉴定出任何代谢产物。棒曲霉素的代谢片段或结合代谢物很可能与细胞膜结合，或被整合到细胞成分中。(L1943)

急性毒性：啮齿动物口服LD50为29-55 mg/kg体重。家禽LD50为170 mg/kg体重。肠外途径的毒性是口服的3-6倍。[1]
毒性调节：细胞色素P450抑制剂（例如，丙地芬/SKF 525A）会增加展青霉素的急性毒性，而P450诱导剂则不会改变其毒性。与半胱氨酸形成的加合物（例如，棒曲霉素/半胱氨酸）毒性显著降低（腹腔注射高达150 mg棒曲霉素当量/只小鼠，未观察到急性毒性）。[1]
亚急性/慢性毒性：主要影响包括胃肠道损伤（溃疡、腹胀、出血）、肾功能改变、神经毒性、ATP酶抑制、激素紊乱（睾酮、LH升高；T4降低）、睾丸/甲状腺损伤、精子数量和质量下降。[1]
遗传毒性：棒曲霉素对哺乳动物细胞具有致染色体断裂作用（诱导染色体畸变、微核），并可导致氧化性DNA损伤。其在细菌诱变性试验（Ames试验）中呈阴性，但在某些酵母和哺乳动物细胞系统中呈阳性。[1]
致癌性：在长期大鼠研究中未观察到。被国际癌症研究机构（IARC）列为第3类致癌物（不属于人类致癌物）。[1]
胚胎毒性/致畸性：已在大鼠、小鼠和鸡胚中证实。其影响包括吸收增加、胎儿生长迟缓和特定畸形（腭裂、肾脏畸形、脑发育不全）。[1]
免疫毒性：体外实验表明，该物质可抑制多种免疫细胞功能（巨噬细胞活性、细胞因子产生）。在小鼠体内，该物质的影响较为复杂，会改变免疫细胞群，但在与人类食物摄入量相当的暴露水平下，不一定会影响其功能反应。[1]
未提供血浆蛋白结合率、详细的药物相互作用或毒代动力学参数（例如清除率、分布容积）的数据。[1]

[1]. Biosynthesis and toxicological effects of patulin. Toxins (Basel). 2010 Apr;2(4):613-31.

[2]. Patulin: Mechanism of genotoxicity. Food Chem Toxicol. 2012 May;50(5):1796-801.

[3]. Patulin Induces Autophagy-Dependent Apoptosis through Lysosomal-Mitochondrial Axis and Impaired Mitophagy in HepG2 Cells. J Agric Food Chem. 2018 Nov 21;66(46):12376-12384.

[4]. Patulin: Mechanism of genotoxicity. Food Chem Toxicol. 2012 May;50(5):1796-801.

棒曲霉素是一种呋喃吡喃类内酯，其结构为(2H-吡喃-3(6H)-亚甲基)乙酸，在2位和4位被羟基取代，其中4位羟基与羧基缩合生成相应的双环内酯。棒曲霉素是由多种曲霉属和青霉属真菌产生的真菌毒素，具有抗菌活性，但已被证实具有致癌性和致突变性。它同时具有抗菌剂、真菌毒素、致癌剂、致突变剂、青霉代谢物和曲霉代谢物等多种功能。棒曲霉素是一种呋喃吡喃类化合物，也是一种内酯醇和γ-内酯。
据报道，棒曲霉素存在于绿色木霉、暗褐阿米西亚菌以及其他一些有相关数据的生物体中。
棒曲霉素存在于果仁类水果中。它是一种真菌毒素，常作为污染物存在于食品中，例如苹果汁。有时在苹果汁中检测到的展青霉素是一种由多种霉菌（尤其是曲霉属和青霉属）产生的真菌毒素。它常见于腐烂的苹果中，苹果制品中展青霉素的含量通常被视为衡量苹果品质的指标。展青霉素的毒性并不强，但一些研究表明它具有遗传毒性，这导致了一些关于其可能致癌的理论，尽管动物研究尚未得出确切结论。展青霉素也具有抗菌作用。一些国家已对苹果制品中的展青霉素含量实施限制。世界卫生组织建议苹果汁中展青霉素的最高浓度为 50 微克/升。
研究表明，展青霉素具有促细胞凋亡和抗菌功能（A7849，A7850）。
展青霉素属于吡喃类化合物。这些化合物含有吡喃环，吡喃环是一种六元杂环非芳香环，由五个碳原子、一个氧原子和两个环双键组成。
4-羟基-4H-呋喃并[3,2-c]吡喃-2(6H)-酮。一种由多种曲霉属和青霉属真菌产生的真菌毒素。它存在于未发酵的苹果汁、葡萄汁和农作物中。它具有抗菌特性，并已被证明具有致癌性和致突变性，且会导致生物系统中的染色体损伤。

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作用机制
棒曲霉素 (PAT) 可导致人胚肾细胞 (HEK293)、人外周血单核细胞 (PBMC) 和 Madin-Darby 犬肾细胞 (MDCK) 中细胞外信号调节激酶 1 和 2 (ERK1/2) 的磷酸化水平呈浓度依赖性和时间依赖性增加。 HEK293细胞暴露于浓度高于5 μM的PAT 30分钟后，ERK1/2磷酸化被诱导；0.05 μM PAT孵育24小时后也观察到ERK1/2的激活。人外周血单核细胞（PBMC）经30 μM PAT处理30分钟后，磷酸化ERK1/2水平显著升高。MEK1/2抑制剂U0126和PD98059均能抑制HEK293或MDCK细胞中ERK1/2的激活。在HEK293细胞中，U0126介导的PAT诱导的ERK1/2磷酸化抑制导致单细胞凝胶电泳实验中DNA损伤水平（以尾矩值表示）显著降低。相反，U0126不影响PAT处理的细胞培养物的细胞活力、乳酸脱氢酶释放和DNA合成速率。将 HEK293 细胞暴露于 15 μM 展青霉素 (PAT) 90 分钟后，早期生长反应基因 1 (egr-1) mRNA 水平升高，但 c-fos、fosB 和 junB mRNA 水平未见升高。这些结果表明，在人类细胞中，PAT 可导致 ERK1/2 的快速且持续激活，并且该信号通路在介导 PAT 诱导的 DNA 损伤和 egr-1 基因表达中发挥重要作用。
将人胚肾 (HEK293) 细胞暴露于展青霉素 (PAT) 后，两种主要的丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)——p38 激酶和 c-Jun N 端激酶 (JNK) 的磷酸化水平呈剂量和时间依赖性增加。在 PAT 处理的培养物中也观察到了 MAPK 激酶 4 (MKK4)、c-Jun 和 ATF-2 的磷酸化形式。 p38激酶抑制剂SB203580显著降低了PAT诱导的细胞死亡，而JNK抑制剂SP600125则无此作用。p38激酶和JNK均未参与PAT诱导的DNA损伤。在PAT处理的细胞中，腺嘌呤抑制剂对双链RNA激活的蛋白激酶R (PKR)的失活显著抑制了JNK和ERK的磷酸化。用PAT的化学衍生物PAT-半胱氨酸加合物处理HEK293细胞，未发现对MAPK信号通路、细胞活力或DNA完整性有任何影响。这些结果表明，PAT可快速激活HEK293细胞中的p38激酶和JNK，但只有p38激酶信号通路参与了PAT诱导的细胞死亡。 PKR在PAT介导的MAPK激活中也发挥作用。
本研究探讨了棒曲霉素（PAT）对多种哺乳动物细胞系氧化应激的影响。当使用细胞渗透性荧光染料作为活性氧（ROS）生成的指示剂时……PAT处理直接增加了人胚肾细胞（HEK293）和人早幼粒细胞白血病细胞（HL-60）的细胞内氧化应激。PAT处理的HL-60细胞和鼠肾匀浆中脂质过氧化水平也显著升高。利用小干扰RNA抑制哺乳动物细胞中CuZn-超氧化物歧化酶（SOD）的表达导致PAT介导的膜损伤增加，而过表达人CuZn-SOD或过氧化氢酶则导致损伤减少，表明ROS参与了PAT的毒性作用。用自由基清除剂Tiron预处理HEK293细胞，可降低PAT诱导的细胞外信号调节激酶（ERK）1/2的磷酸化水平。ERK1/2信号通路抑制剂U0126也显著降低了PAT处理相关的活性氧（ROS）水平。这些结果表明，PAT处理会导致哺乳动物细胞产生ROS，而ROS是PAT诱导细胞毒性的部分原因。ERK1/2信号通路的激活与PAT介导的ROS相关。
展青霉素可剂量依赖性地抑制小鼠脑和肾组织中的Na⁺-K⁺-ATP酶活性。体外和体内实验结果表明，棒曲霉素可能通过破坏ATPase系统在小鼠体内产生影响。

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棒曲霉素是一种由多种真菌产生的真菌毒素，尤其是扩展青霉（苹果的主要来源）、棒状曲霉和白丝孢霉。它是苹果及其制品中常见的污染物。[1]
其生物合成途径为聚酮化合物途径，涉及约10个步骤，起始原料为乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A。关键中间体包括6-甲基水杨酸、间甲酚、龙胆醇和龙胆醛。生物合成基因在基因组中呈簇状分布（例如，A. clavatus 中一个包含 15 个基因的 40 kb 基因簇）。[1]
生物合成受环境因素调控：高氨氮会抑制该过程，需要锰，并且受培养 pH 值和途径中间体（可诱导后续酶的产生）的影响。[1]
食品中存在监管限值：欧盟规定果汁中该物质的最大含量为 50 µg/kg，固体苹果制品中为 25 µg/kg，婴幼儿食品中为 10 µg/kg。美国 FDA 将其在苹果汁中的含量限制为 50 µg/kg。[1]
其主要毒性机制归因于其与巯基的高反应活性，导致多种酶的抑制和细胞内谷胱甘肽的消耗，从而加剧氧化应激并破坏细胞功能。[1]

C7H6O4

154.1201

154.026

149-29-1

Patulin-13C7;1353867-99-8

4696

White to off-white solid powder

1.5±0.1 g/cm3

513.7±50.0 °C at 760 mmHg

108-111 °C

226.8±23.6 °C

0.0±3.0 mmHg at 25°C

1.603

-0.75

55.76

1

4

0

11

264

0

ZRWPUFFVAOMMNM-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C7H6O4/c8-6-3-4-5(11-6)1-2-10-7(4)9/h1,3,7,9H,2H2

4-hydroxy-4,6-dihydrofuro[3,2-c]pyran-2-one

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~648.85 mM)
H2O : ~50 mg/mL (~324.42 mM)

配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (16.22 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (16.22 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (16.22 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。