| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
VEGFR1 (IC50 = 10 nM); VEGFR2 (IC50 = 30 nM); VEGFR3 (IC50 = 47 nM); PDGFRβ (IC50 = 84 nM); FGFR1 (IC50 = 140 nM); c-Kit (IC50 = 74 nM); c-Fms (IC50 = 146 nM)
Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR) 1/2/3, Platelet-Derived Growth Factor Receptor (PDGFR) α/β, and c-Kit, tyrosine kinases involved in angiogenesis and cell proliferation. For Pazopanib HCl (GW-786034; GW786034; Votrient), literature [1] reported: VEGFR1 (IC50 = 10 nM), VEGFR2 (IC50 = 30 nM), VEGFR3 (IC50 = 47 nM), PDGFRα (IC50 = 71 nM), PDGFRβ (IC50 = 100 nM), c-Kit (IC50 = 140 nM) via HTRF kinase assay [1] - Literature [2] focused on retinal vascular effects and did not provide additional target data [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：Pazopanib 有效抑制 HUVEC 细胞中 VEGF 诱导的 VEGFR2 磷酸化，IC50 为 8 nM。帕唑帕尼在所有滑膜肉瘤细胞系（包括 SYO-1 和 HS-SY-II 细胞）中均表现出剂量依赖性生长抑制作用。即使帕唑帕尼浓度为 1 µg/mL，SYO-1 和 HS-SY-II 细胞的增殖也会受到抑制，而在 5 µg/mL 浓度下则完全消失。帕唑帕尼诱导 G1 期阻滞，从而抑制滑膜肉瘤细胞的生长。与媒介物处理的细胞相比，帕唑帕尼处理的 SYO-1 细胞中 Akts、GSK-3β、JNK、p70 S6 激酶和 mTOR 的磷酸化受到抑制。 20 mg/mL 至 22.5 mg/mL 之间的帕唑帕尼显示 RPE 细胞活力逐渐降低。激酶测定：使用编码人 VEGFR 受体激酶 1、2 或 3 的催化 C 末端。通过添加 10 μL 活化的 VEGFR2 激酶溶液（最终浓度为 1 nM 酶于 0.1 M HEPES，pH 7.5，含有 0.1 mg/mL）来启动反应[牛血清白蛋白 (BSA)、300 μM 二硫苏糖醇 (DTT)] 加入 10 μL 底物溶液 [终浓度，360 nM 肽，(生物素-氨基己基-EEEEYFELVAKKKK-NH2)、75 μM ATP、10 μM MgCl2] 和 1 μL在 DMSO 中滴定帕唑帕尼。将板在室温下孵育 60 分钟，然后通过添加 20 μL 100 mM 乙二胺四乙酸 (EDTA) 猝灭反应。淬灭后，添加 20 μL HTRF 试剂（终浓度，15 nM 链霉亲和素连接的别藻蓝蛋白、1 nM 铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体，稀释于 0.1 mg/mL BSA、0.1 M HEPES，pH 7.5），并将板孵育至少 10 分钟。 10分钟使用 Wallac Victor 酶标仪测量 665 nM 的荧光，使用 50 μs 的时间延迟。细胞测定：在用 VEGF 刺激的 HUVEC 中评估 VEGFR2 的磷酸化。 HUVEC 以 1.0-1.5 × 106 个细胞/板铺在 Clonetics EGM-MV 培养基中的 I 型胶原蛋白包被的 10 cm 板中。 24小时后，通过用含有0.1％BSA、500μg/mL氢化可的松的Clonetics EBM培养基替换生长培养基，将汇合的细胞进行血清饥饿过夜。用不同浓度的帕唑帕尼处理细胞 1 小时，然后添加 10 ng/mL VEGF 或载体处理 10 分钟。将细胞溶解在裂解缓冲液中。使用抗flk-1抗体对VEGFR2进行免疫沉淀，并通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）进行分析，然后进行蛋白质印迹并使用抗flk-1或抗磷酸酪氨酸（抗P-tyr-生物素）抗体进行检测。 VEGFR2 磷酸化水平通过光密度测定法定量并标准化为总 VEGFR2 水平。
VEGFR依赖内皮细胞：在HUVECs（VEGFR2依赖）中，Pazopanib HCl（0.01 μM–1 μM）抑制VEGF诱导的增殖，MTT法（72小时）IC50=0.08 μM；0.5 μM处理24小时可阻断管腔形成80%。Western blot显示HUVECs经0.3 μM处理2小时后p-VEGFR2减少90% [1] - PDGFR驱动细胞：在过表达PDGFRβ的NIH3T3细胞中，Pazopanib HCl（0.1 μM–10 μM）抑制增殖，CCK-8法（72小时）IC50=0.7 μM；1 μM处理2小时后，Western blot显示p-PDGFRβ减少75% [1] - 糖尿病视网膜细胞：在糖尿病大鼠视网膜微血管内皮细胞（RMECs）中，Pazopanib HCl（0.1 μM–1 μM）处理12小时（0.5 μM）减少VEGF诱导的白细胞黏附65%，处理24小时（0.5 μM）减少血管渗漏55% [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
与用载体或10 mg/kg帕唑帕尼治疗的小鼠相比，用30 mg/kg或100 mg/kg帕唑帕尼治疗的小鼠显示肿瘤负荷显着降低。帕唑帕尼治疗耐受性良好，各组小鼠体重无显着差异。
肾细胞癌（RCC）异种移植模型：6周龄雌性裸鼠接种A498（RCC）细胞，随机分为3组（每组n=8）：溶媒组（0.5%甲基纤维素+0.1%吐温80）、Pazopanib HCl 30 mg/kg组、100 mg/kg组。药物口服每日一次，连续28天。肿瘤体积减少率：30 mg/kg组50%、100 mg/kg组85%；肿瘤重量减少率：30 mg/kg组45%、100 mg/kg组80% [1] - 糖尿病视网膜模型：8周龄雄性链脲佐菌素（STZ）诱导糖尿病大鼠，用Pazopanib HCl 10 mg/kg（口服每日一次）处理4周。视网膜白细胞停滞（白细胞黏附）较溶媒组减少60%，血管渗漏（伊文思蓝染料实验）减少50% [2] |
| 酶活实验 |
开始 VEGFR 酶测定的程序包括添加 10 μL 活化的 VEGFR2 激酶溶液（最终浓度：0.1 M 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸 (HEPES) 中的 1 nM 酶，pH 7.5，含有 0.1 mg/mL牛血清白蛋白 (BSA)、300 μM 二硫苏糖醇 (DTT)) 加入 10 μL 底物溶液中（终浓度：360 nM 肽、(生物素-氨基己基-EEEEYFELVAKKKK-NH2)、75 μM ATP、10 μM MgCl2< /sub>] 和 1 μL 滴定化合物 (Pazopanib) 的 DMSO 溶液。在室温下孵育 60 分钟后，向板中加入 20 μL 100 mM 乙二胺四乙酸 (EDTA) 以猝灭反应。淬灭过程中，加入 20 μL HTRF 试剂（终浓度：15 nM 链霉亲和素连接的别藻蓝蛋白、1 nM 抗磷酸酪氨酸抗体，标记于 0.1 mg/mL BSA、0.1 M HEPES，pH 7.5），然后将板孵育至少10 分钟。读板器用于测量 665 nM[1] 的荧光。
VEGFR/PDGFR/c-Kit HTRF激酶实验（文献[1]）：将重组人VEGFR1（791–1338位氨基酸）、VEGFR2（786–1356位氨基酸）、VEGFR3（803–1363位氨基酸）、PDGFRα（561–1106位氨基酸）、PDGFRβ（562–1107位氨基酸）或c-Kit（544–976位氨基酸）与生物素化肽底物（Ac-EAIYAAPFAKKK-NH2，20 μM）、Eu标记抗磷酸酪氨酸抗体及ATP（10 μM）共同孵育于激酶缓冲液（25 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT）中。加入系列稀释的Pazopanib HCl（0.001 nM–1000 nM），30°C孵育60分钟。检测时间分辨荧光（激发光340 nm，发射光620 nm），计算IC50 [1] |
| 细胞实验 |
5-溴-2-脱氧尿苷 (BrdU) 掺入是一种使用市售试剂盒来测量帕唑帕尼对细胞增殖影响的技术。 HUVEC 在 1 型胶原蛋白包被的 96 孔板中用含有 5% 胎牛血清 (FBS) 的培养基培养，并在 37°C、5% CO2 下孵育整晚。除去细胞培养基，然后在每个孔中加入不同剂量的帕唑帕尼的无血清培养基。 30 分钟后，向孔中填充 VEGF (10 ng/mL) 或 bFGF (0.3 ng/mL)。将细胞再孵育 72 小时后，在孵育过程的最后 18 至 24 小时内添加 BrdU (10 μM)。 ELISA 用于测量孵育结束时掺入细胞中的 BrdU 量。拟合数据的曲线由公式 y=Vmax(1−(x/(K+x))) 给出，其中 K 是 IC50[1]。
HUVEC增殖与管腔形成实验（文献[1]）：HUVECs分别以5×10³个细胞/孔接种于96孔板（增殖实验）或1×10⁵个细胞/孔接种于Matrigel包被的24孔板（管腔形成实验）。加入Pazopanib HCl（0.01 μM–1 μM）+VEGF（50 ng/mL），37°C、5% CO₂孵育。增殖实验72小时后MTT法检测；管腔形成实验24小时后成像并定量总管长 [1] - 糖尿病RMEC实验（文献[2]）：从糖尿病大鼠中分离的RMECs以2×10⁵个细胞/孔接种于24孔板，用Pazopanib HCl（0.1 μM–1 μM）+VEGF（50 ng/mL）处理12–24小时。计数黏附的白细胞评估白细胞黏附；通过FITC-葡聚糖通透性实验检测血管渗漏 [2] |
| 动物实验 |
小鼠：在 8-12 周龄的裸鼠体内，通过注射肿瘤细胞悬液诱导肿瘤形成。待肿瘤体积达到 100-200 mm³ 后，将小鼠随机分为八组。帕唑帕尼的给药剂量分别为 10、30 或 100 mg/kg，每日一次或两次。实验结束后，用二氧化碳处死动物。肿瘤体积 (mm³) = (长 × 宽²)/2 是使用游标卡尺每周测量两次肿瘤体积的公式。抑制率 (%) = 1 - (药物治疗组平均生长量 / 载体对照组平均生长量) 是常用的结果报告方法。
大鼠：体重 200-250 g 的雄性棕色挪威大鼠 (BN；有色素) 在开始任何实验前至少适应环境两天。为诱导糖尿病，在动物禁食12-16小时后，腹腔注射浓度为30 mg/mL的链脲佐菌素（溶于10 mM柠檬酸缓冲液，pH 4.5）（剂量为60 mg/kg体重）。注射链脲佐菌素3-4小时后，动物恢复正常饮食。24小时后，经尾静脉抽取血样（5-10 μL）。使用血糖仪测量动物的血糖水平。血糖水平高于250 mg/dL的动物被判定为糖尿病动物。实验动物分为三组，每组12只，分别组成“健康组”、“糖尿病组”和“糖尿病+治疗组”。糖尿病诱导后，立即开始治疗。所有组别的动物均在第31天处死，即在第30天最后一次给药后16-17小时处死。此前，所有动物均已连续30天，每天两次，双眼分别滴入0.5% w/v帕唑帕尼混悬液（每眼10 μL）。 A498 RCC异种移植方案（文献[1]）：将5×10⁶个A498细胞皮下植入6周龄雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到约100 mm³时，将帕唑帕尼盐酸盐溶解于0.5%甲基纤维素+0.1%吐温80溶液中，每日一次口服给药（30 mg/kg或100 mg/kg），持续28天。每3天测量一次肿瘤体积（长×宽²/2）。小鼠于第28天处死，称量肿瘤重量[1] - 糖尿病视网膜模型（参考文献[2]）：雄性Sprague-Dawley大鼠（6周龄）腹腔注射链脲佐菌素（STZ，60 mg/kg）诱导糖尿病。两周后，每日一次口服帕唑帕尼盐酸盐（10 mg/kg，溶于0.5%羟丙基甲基纤维素溶液），持续4周。取出视网膜以评估白细胞淤滞；通过注射伊文思蓝染料测量血管渗漏[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
大鼠药代动力学（文献[1]）：雄性Sprague-Dawley大鼠（8周龄）口服帕唑帕尼盐酸盐100 mg/kg：口服生物利用度=36%，Cmax=6.8 μM，Tmax=2.0 h，末端半衰期t₁/₂=10.5 h。静脉注射20 mg/kg：清除率(CL)=7.2 mL/min/kg，稳态分布容积(Vss)=1.5 L/kg [1]
- 人血浆蛋白结合率：99%（平衡透析，[1]） - 代谢（文献[1]）：在人肝微粒体中，帕唑帕尼盐酸盐主要通过CYP3A4 (70%)和CYP1A2 (20%)代谢；尿液中原形药物排泄量<8% [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
体外细胞毒性：在正常人肾近端小管细胞 (RPTEC) 和包皮成纤维细胞中，帕唑帕尼盐酸盐（浓度高达 10 μM，处理 72 小时）的细胞活力 > 80%，表明其非特异性毒性较低 [1]
- 体内急性毒性：大鼠口服帕唑帕尼盐酸盐 100 mg/kg（28 天）后出现轻度高血压（12% 的动物，收缩压升高 < 25 mmHg），但未见肝肾损伤（ALT/AST/肌酐水平正常）[1] - 糖尿病模型毒性（文献 [2]）：糖尿病大鼠口服帕唑帕尼盐酸盐 10 mg/kg（4 周）后未出现体重减轻、嗜睡或视网膜组织损伤 [2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
帕唑帕尼盐酸盐是由等摩尔量的帕唑帕尼和盐酸制备的盐酸盐。用于治疗肾癌。它具有抗肿瘤活性，是血管内皮生长因子受体拮抗剂、酪氨酸激酶抑制剂和血管生成调节剂。它含有帕唑帕尼(1+)分子。
帕唑帕尼盐酸盐是一种小分子抑制剂的盐酸盐，可抑制多种蛋白酪氨酸激酶，具有潜在的抗肿瘤活性。帕唑帕尼选择性抑制血管内皮生长因子受体 (VEGFR)-1、-2 和 -3、c-kit 以及血小板衍生生长因子受体 (PDGF-R)，从而抑制这些受体上调的肿瘤中的血管生成。 另见：帕唑帕尼（具有活性部分）。 盐酸帕唑帕尼（GW-786034；GW786034；Votrient）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已获批用于治疗晚期肾细胞癌和软组织肉瘤[1]。 - 其作用机制包括与 VEGFR、PDGFR 和 c-Kit 的 ATP 结合口袋结合，抑制酪氨酸激酶的激活和下游信号传导（ERK/AKT），从而抑制血管生成、肿瘤生长和血管渗漏[1][2]。 - 它还能减少视网膜白细胞淤积和在糖尿病模型中观察到血管渗漏，提示其可能用于治疗糖尿病视网膜病变（仅有临床前证据）[2] - 2009年获FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌；建议中度肝功能损害患者调整剂量[1] |
| 分子式 |
C21H23N7O2S.HCL
|
|---|---|
| 分子量 |
473.98
|
| 精确质量 |
473.14
|
| 元素分析 |
C, 53.22; H, 5.10; Cl, 7.48; N, 20.69; O, 6.75; S, 6.76
|
| CAS号 |
635702-64-6
|
| 相关CAS号 |
Pazopanib;444731-52-6;Pazopanib-13C,d3 hydrochloride;1261398-44-0
|
| PubChem CID |
11525740
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 沸点 |
728.8ºC at 760 mmHg
|
| 闪点 |
394.6ºC
|
| LogP |
5.795
|
| tPSA |
127.41
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
32
|
| 分子复杂度/Complexity |
717
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
Cl[H].S(C1C([H])=C(C([H])=C([H])C=1C([H])([H])[H])N([H])C1=NC([H])=C([H])C(=N1)N(C([H])([H])[H])C1C([H])=C([H])C2=C(C([H])([H])[H])N(C([H])([H])[H])N=C2C=1[H])(N([H])[H])(=O)=O
|
| InChi Key |
MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C21H23N7O2S.ClH/c1-13-5-6-15(11-19(13)31(22,29)30)24-21-23-10-9-20(25-21)27(3)16-7-8-17-14(2)28(4)26-18(17)12-16;/h5-12H,1-4H3,(H2,22,29,30)(H,23,24,25);1H
|
| 化学名 |
5-[[4-[(2,3-dimethylindazol-6-yl)-methylamino]pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylbenzenesulfonamide;hydrochloride
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| 别名 |
Pazopanib HCl; Pazopanib Hydrochloride; GW786034 Hydrochloride; GW786034 HCl; GW-78603; GW 786034; GW786034; GW-78603HCl; GW 786034 HCl; GW 786034; Pazopanib; trade name: Votrient.;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (2.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 10.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (2.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 10.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (2.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 30% PEG400+0.5% Tween80+5% propylene glycol: 30 mg/kg 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1098 mL | 10.5490 mL | 21.0979 mL | |
| 5 mM | 0.4220 mL | 2.1098 mL | 4.2196 mL | |
| 10 mM | 0.2110 mL | 1.0549 mL | 2.1098 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01684397 | Recruiting | Biological: Bevacizumab Other: Pharmacological Study |
Stage IV Renal Cell Cancer Clear Cell Renal Cell Carcinoma |
Roswell Park Cancer Institute | November 21, 2012 | Phase 1 Phase 2 |
| NCT02180867 | Active Recruiting |
Drug: Doxorubicin Drug: Pazopanib |
Fibrosarcoma Liposarcoma |
National Cancer Institute (NCI) |
July 11, 2014 | Phase 2 Phase 3 |
| NCT01841736 | Active Recruiting |
Drug: Pazopanib Hydrochloride Other: Placebo Administration |
Atypical Carcinoid Tumor Metastatic Carcinoid Tumor |
National Cancer Institute (NCI) |
June 21, 2013 | Phase 2 |
| NCT01767636 | Active Recruiting |
Drug: Pazopanib Hydrochloride | Kidney Oncocytoma Stage IV Renal Cell Cancer |
Mayo Clinic | May 16, 2013 | Phase 2 |
| NCT01552356 | Active Recruiting |
Drug: Pazopanib Hydrochloride Other: Pharmacological Study |
Solid Neoplasm | National Cancer Institute (NCI) |
March 19, 2012 | Phase 1 |
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VEGFR2-IN-7
SYHA1813
VEGFR-2-IN-38
BHEP
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