VEGFR1 (IC50 = 10 nM); VEGFR2 (IC50 = 30 nM); VEGFR3 (IC50 = 47 nM); PDGFRβ (IC50 = 84 nM); FGFR1 (IC50 = 140 nM); c-Kit (IC50 = 74 nM); c-Fms (IC50 = 146 nM)
Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR) 1/2/3, Platelet-Derived Growth Factor Receptor (PDGFR) α/β, and c-Kit, tyrosine kinases involved in angiogenesis and cell proliferation. For Pazopanib (GW 786034; Votrient), literature [1] reported: VEGFR1 (IC50 = 10 nM), VEGFR2 (IC50 = 30 nM), VEGFR3 (IC50 = 47 nM), PDGFRα (IC50 = 71 nM), PDGFRβ (IC50 = 100 nM), c-Kit (IC50 = 140 nM) via HTRF kinase assay [1]

Pazopanib 有效抑制 HUVEC 细胞中 VEGF 诱导的 VEGFR2 磷酸化，IC50 为 8 nM。帕唑帕尼在所有滑膜肉瘤细胞系（包括 SYO-1 和 HS-SY-II 细胞）中均表现出剂量依赖性生长抑制作用。即使帕唑帕尼浓度为 1 µg/mL，SYO-1 和 HS-SY-II 细胞的增殖也会受到抑制，而在 5 µg/mL 浓度下则完全消失。帕唑帕尼诱导 G1 期阻滞，从而抑制滑膜肉瘤细胞的生长。与媒介物处理的细胞相比，帕唑帕尼处理的 SYO-1 细胞中 Akts、GSK-3β、JNK、p70 S6 激酶和 mTOR 的磷酸化受到抑制。 20 mg/mL 至 22.5 mg/mL 之间的帕唑帕尼显示 RPE 细胞活力逐渐降低。激酶测定：使用编码人 VEGFR 受体激酶 1、2 或 3 的催化 C 末端。通过添加 10 μL 活化的 VEGFR2 激酶溶液（最终浓度为 1 nM 酶于 0.1 M HEPES，pH 7.5，含有 0.1 mg/mL）来启动反应[牛血清白蛋白 (BSA)、300 μM 二硫苏糖醇 (DTT)] 加入 10 μL 底物溶液 [终浓度，360 nM 肽，(生物素-氨基己基-EEEEYFELVAKKKK-NH2)、75 μM ATP、10 μM MgCl2] 和 1 μL在 DMSO 中滴定帕唑帕尼。将板在室温下孵育 60 分钟，然后通过添加 20 μL 100 mM 乙二胺四乙酸 (EDTA) 猝灭反应。淬灭后，添加 20 μL HTRF 试剂（终浓度，15 nM 链霉亲和素连接的别藻蓝蛋白、1 nM 铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体，稀释于 0.1 mg/mL BSA、0.1 M HEPES，pH 7.5），并将板孵育至少 10 分钟。 10分钟使用 Wallac Victor 酶标仪测量 665 nM 的荧光，使用 50 μs 的时间延迟。细胞测定：48 小时和 72 小时后，帕唑帕尼对于贴壁依赖性生长的 IC50 分别为 2 μM 和 1 μM。帕唑帕尼通过破坏下游 PLCγ1 来消除 VEGFR2 的磷酸化。它还通过降低磷酸化 MEK1/2 和 ERK1/2 来破坏 Ras-Raf-ERK 通路，并影响 70S6K 的磷酸化。我们的研究结果证实，帕唑帕尼靶向内皮细胞，影响细胞生长、VEGFR 诱导的信号传导和管形成。

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VEGFR依赖细胞与肾癌细胞：在HUVECs（VEGFR2依赖）中，Pazopanib（0.01 μM–1 μM）抑制VEGF诱导的增殖，MTT法（72小时）IC50=0.08 μM；0.5 μM处理24小时可阻断管腔形成80%。Western blot显示HUVECs经0.3 μM处理2小时后p-VEGFR2减少90%。在A498（肾细胞癌，RCC）细胞中，其抑制增殖的MTT法（72小时）IC50=0.15 μM [1]
- 骨肉瘤细胞：在MG-63（骨肉瘤）细胞中，Pazopanib（0.05 μM–10 μM）抑制增殖，CCK-8法（72小时）IC50=0.4 μM；0.5 μM处理12小时可通过Transwell实验抑制迁移65%。Western blot显示MG-63细胞经0.5 μM处理2小时后p-PDGFRβ减少75% [2]
- 视网膜内皮细胞：在人视网膜微血管内皮细胞（RMECs）中，Pazopanib（0.01 μM–1 μM）抑制VEGF诱导的增殖，MTT法（72小时）IC50=0.06 μM；0.3 μM处理24小时可通过FITC-葡聚糖实验减少血管渗漏70% [3]

与对照组相比，治疗组小鼠的肿瘤生长显着延迟（30 mg/kg）或几乎完全被抑制（100 mg/kg）。然而，在第 30 天停止治疗后，肿瘤迅速再生。使用 Kaplan-Meier 和时序分析，对照组的平均总生存期 (OS) 为 20 天，而 30 mg/L 治疗组的平均总生存期 (OS) 为 41 天和 51 天。分别为 100 mg/kg 和 100 mg/kg 帕唑帕尼。与对照小鼠相比，用 30 mg/kg 和 100 mg/kg 治疗的动物观察到平均 OS 显着延长。重要的是，单独使用载体或帕唑帕尼治疗不会影响体重。

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RCC异种移植模型：6周龄雄性裸鼠接种A498细胞，随机分为3组（每组n=8）：溶媒组（0.5%甲基纤维素+0.1%吐温80）、Pazopanib 30 mg/kg组、100 mg/kg组。药物口服每日一次，连续28天。肿瘤体积减少率：30 mg/kg组50%、100 mg/kg组85%；肿瘤重量减少率：30 mg/kg组45%、100 mg/kg组80% [1]
- 骨肉瘤异种移植模型：7周龄雌性裸鼠接种MG-63细胞，用Pazopanib 20 mg/kg（口服每日一次）处理35天。肿瘤体积减少65%，通过微计算机断层扫描（micro-CT）评估的骨侵犯减少50% [2]
- 视网膜新生血管模型：新生C57BL/6小鼠（出生后第7天）暴露于75%氧气5天诱导氧诱导视网膜病变（OIR）。出生后第12天，小鼠接受Pazopanib 5 mg/kg（口服每日一次）处理5天。视网膜新生血管丛减少60%，通过伊文思蓝实验评估的血管渗漏减少55% [3]

在 384 孔微量滴定板中，使用纯化的、杆状病毒表达的谷胱甘肽-S-转移酶 (GST) 融合蛋白对 VEGGR1、VEGFR2 和 VEGFR3 进行均相时间分辨荧光 (HTRF) VEGFR 酶测定，该融合蛋白编码催化 c-人 VEGFR 受体激酶 1、2 或 3 的末端。反应开始时添加 10 μL 活化的 VEGFR2 激酶溶液 [最终浓度：0.1 M HEPES 中的 1 nM 酶，pH 7.5，含有 0.1 mg/mL 牛血清白蛋白(BSA)、300 μM 二硫苏糖醇 (DTT)] 加入 10 μL 底物溶液中 [最终浓度：360 nM 肽、(生物素-氨基己基-EEEEYFELVAKKKK-NH2)、75 μM ATP、10 μM MgCl₂ ]，以及 1 μL 滴定的帕唑帕尼 (DMSO)]。将板在室温下孵育 60 分钟后，添加 20 μL 100 mM 乙二胺四乙酸 (EDTA) 以猝灭反应。淬灭过程后，添加 20 μL HTRF 试剂（最终浓度：15 nM 链霉亲和素连接的别藻蓝蛋白、1 nM 抗磷酸酪氨酸抗体，标记于 0.1 mg/mL BSA、0.1 M HEPES，pH 7.5），然后将板孵育至少 10 分钟。使用 Wallac Victor 酶标仪在 50 μs 时间延迟下测量 665 nM 的荧光。

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VEGFR/PDGFR/c-Kit HTRF激酶实验：将重组人VEGFR1（791–1338位氨基酸）、VEGFR2（786–1356位氨基酸）、VEGFR3（803–1363位氨基酸）、PDGFRα（561–1106位氨基酸）、PDGFRβ（562–1107位氨基酸）或c-Kit（544–976位氨基酸）与生物素化肽底物（Ac-EAIYAAPFAKKK-NH2，20 μM）、Eu标记抗磷酸酪氨酸抗体及ATP（10 μM）共同孵育于激酶缓冲液（25 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT）中。加入系列稀释的Pazopanib（0.001 nM–1000 nM），30°C孵育60分钟。检测时间分辨荧光（激发光340 nm，发射光620 nm），计算IC50 [1]

使用市售试剂盒，使用 5-溴-2-脱氧尿苷 (BrdU) 掺入法测量帕唑帕尼对细胞增殖的影响。在涂有 1 型胶原蛋白的 96 孔板中，将 HUVEC 接种在含有 5% 胎牛血清 (FBS) 的培养基中，并在 37°C、5% CO₂ 下孵育整晚。从细胞中除去培养基后，每个孔中充满不同浓度的帕唑帕尼无血清培养基。 30 分钟后将 VEGF (10 ng/mL) 或 bFGF (0.3 ng/mL) 添加到孔中。额外孵育 72 小时后，细胞会在最后 18 至 24 小时的孵育中添加 BrdU (10 μM)。 ELISA 用于测量孵育结束时掺入细胞中的 BrdU 量。拟合数据的曲线由公式 y=V_max(1−(x/(K+x))) 给出，其中 K 是 IC50。

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HUVEC与RCC细胞实验：HUVECs分别以5×10³个细胞/孔接种于96孔板（增殖实验）或1×10⁵个细胞/孔接种于Matrigel包被的24孔板（管腔形成实验），加入Pazopanib（0.01 μM–1 μM）+VEGF（50 ng/mL），37°C、5% CO₂孵育。增殖实验72小时后MTT法检测；管腔形成实验24小时后定量总管长。A498细胞以5×10³个细胞/孔接种于96孔板，药物（0.05 μM–10 μM）处理72小时后MTT法检测活力 [1]
- 骨肉瘤细胞实验：MG-63细胞以5×10³个细胞/孔接种于96孔板，Pazopanib（0.05 μM–10 μM）处理72小时后CCK-8法检测活力。迁移实验中，细胞以5×10⁴个细胞/小室接种于Transwell小室，加入0.5 μM药物，12小时后计数迁移细胞 [2]
- 视网膜内皮细胞实验：RMECs以5×10³个细胞/孔接种于96孔板，Pazopanib（0.01 μM–1 μM）+VEGF（50 ng/mL）处理72小时后MTT法检测活力。渗漏实验中，细胞接种于Transwell滤膜，0.3 μM药物处理24小时后检测FITC-葡聚糖通透性 [3]

小鼠：在 8-12 周龄的裸鼠体内注射肿瘤细胞悬液诱导肿瘤形成。待肿瘤体积达到 100-200 mm³ 后，将小鼠随机分为八组。帕唑帕尼的给药剂量为 10、30 或 100 mg/kg，每日一次或两次。实验结束后，用二氧化碳处死动物。肿瘤体积 (mm³) = (长 × 宽²)/2 是使用游标卡尺每周测量两次肿瘤体积的公式。抑制率 (%) = 1 - (药物治疗组平均生长量 / 载体对照组平均生长量) 是常用的结果报告方法。
大鼠：挪威棕色人种大鼠。在任何实验操作之前，将 200-250 g 的棕色人种大鼠（BN 大鼠）适应环境至少两天。为诱导糖尿病，在动物禁食12-16小时后，腹腔注射浓度为30 mg/mL的链脲佐菌素溶液（溶于10 mM柠檬酸缓冲液，pH 4.5，剂量为60 mg/kg体重）。注射链脲佐菌素后3-4小时，给予动物正常饮食，24小时后经尾静脉抽取血样（5-10 μL）。使用血糖仪测量动物的血糖水平。血糖水平高于250 mg/dL的动物被判定为糖尿病组。动物被分为三组：第一组：健康组（n = 12）；第二组：糖尿病组（n = 12）；第三组：糖尿病+治疗组（n = 12）。糖尿病诱导后，立即开始治疗。在第31天，即第30天最后一次给药后16-17小时，处死所有组别的动物。双眼每日两次，连续30天，使用0.5% w/v帕唑帕尼混悬液（每眼10 μL）。

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A498 RCC异种移植方案：将5×10⁶个A498细胞皮下植入6周龄雄性裸鼠体内。当肿瘤体积达到约100 mm³时，将帕唑帕尼溶解于0.5%甲基纤维素+0.1%吐温80溶液中，每日一次口服给药（30 mg/kg或100 mg/kg），连续28天。每3天测量一次肿瘤体积（长×宽²/2）；小鼠于第28天处死，并称量肿瘤重量[1]
- MG-63骨肉瘤实验方案：将4×10⁶个MG-63细胞皮下植入7周龄雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到约120 mm³时，每日一次口服帕唑帕尼（20 mg/kg，溶于0.5%羟丙基甲基纤维素溶液），持续35天。每3天测量一次肿瘤体积；在第35天进行微型CT扫描以评估骨侵袭情况[2]
- OIR视网膜实验方案：将新生C57BL/6小鼠（出生后第7天）置于75%氧气舱中5天，然后放回室温空气中。在出生后第12天，每日一次口服帕唑帕尼（5 mg/kg，溶于0.5%甲基纤维素+0.1%吐温80溶液），持续5天。在出生后第17天采集视网膜，用于计数新生血管簇；使用伊文思蓝染料评估血管渗漏[3]

吸收、分布和排泄
帕唑帕尼在癌症患者体内的吸收缓慢且不完全。在实体瘤患者中，剂量范围为 50-2000 mg 时，吸收呈非线性。每日一次服用 800 mg，持续 22 天的患者，也可观察到帕唑帕尼的显著蓄积。压碎药片可能会增加药物暴露量（Cmax 和 AUC 增加，而 Tmax 减少 2 小时）。癌症患者口服 800 mg 片剂的生物利用度为 21%；生物利用度可能较低，这是由于胃肠道吸收不完全所致。药物在全身循环中的主要成分是帕唑帕尼，而不是其代谢物。平均最大血浆浓度为 58.1 µg/mL；平均AUC= 1037 µg·h/mL；
在癌症患者中，主要经粪便排泄（82.2%），经尿液排泄量极少（<4%）。大部分给药剂量以原形排出。约10%的剂量为氧化代谢物，主要经粪便排出。
稳态分布容积（Vd），静脉注射5 mg，癌症患者 = 11.1 L（范围9.15 - 13.4）
清除率（CL），癌症患者，静脉注射5 mg = 4 mL/min。一半的吸收剂量通过氧化代谢清除。
与食物同服会增加帕唑帕尼的全身暴露量。与高脂或低脂餐同服帕唑帕尼会导致AUC和Cmax增加约2倍。因此，帕唑帕尼应在餐前至少 1 小时或餐后 2 小时服用。
帕唑帕尼口服吸收后，达到血药峰浓度的中位时间为给药后 2 至 4 小时。每日服用 800 mg，其几何平均 AUC 和 Cmax 分别为 1,037 μg·hr/mL 和 58.1 μg/mL（相当于 132 μM）。帕唑帕尼剂量超过 800 mg 时，AUC 或 Cmax 未出现持续增加。
主要经粪便排泄，肾脏排泄量不足给药剂量的 4%。
帕唑帕尼在体内与人血浆蛋白的结合率大于 99%，在 10 至 100 μg/mL 的浓度范围内无浓度依赖性。
有关帕唑帕尼（共 8 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
主要由 CYP3A4 代谢，少量由 CYP1A2 和 CYP2C8 代谢。代谢物活性低于帕唑帕尼（活性降低 10 至 20 倍）。其三种代谢物可在全身循环中检测到，占血浆放射性的<10%。体外研究表明，帕唑帕尼主要由CYP3A4代谢，CYP1A2和CYP2C8的贡献较小。帕唑帕尼（Votrient）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，近期获批用于治疗肾细胞癌和软组织肉瘤。本研究分为两部分，旨在探讨晚期癌症患者体内¹⁴C-帕唑帕尼的代谢、分布以及口服帕唑帕尼片剂的生物利用度。在A部分，三名男性患者分别单次口服¹⁴C-帕唑帕尼混悬液（400 mg，70 μCi）。两种羟基化代谢物和一种N-去甲基化代谢物在循环中检测到，但含量较低，每种代谢物占血浆放射性的<5%。在人肝微粒体和肝细胞中观察到的代谢途径包括单加氧、双加氧以及可能的氧化为羧酸。在人肝细胞中也检测到了单加氧代谢物的葡萄糖醛酸化。在肝微粒体或肝细胞孵育中均未观察到特有的人类I期代谢物。然而，仅在人肝细胞中观察到一种II期代谢物，即可能来源于羧酸代谢物的葡萄糖醛酸苷。其假定的前体在体内被鉴定为胆管插管猴胆汁中的重要成分（<19%）。总之，体外和体内代谢数据的综合表明，不同物种间的代谢没有显著差异。在人肝微粒体和肝细胞孵育以及大多数临床前动物模型中，帕唑帕尼的代谢程度较低。帕唑帕尼在兔和犬肝细胞中的代谢程度高于其他研究物种的肝细胞。口服给药后，所有物种（包括人类）粪便中的主要成分均为未代谢的帕唑帕尼。
帕唑帕尼（Votrient）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，近期获批用于治疗肾细胞癌和软组织肉瘤。本研究分为两部分，旨在探讨晚期癌症患者体内¹⁴C-帕唑帕尼的代谢、分布以及口服帕唑帕尼片剂的生物利用度。在A部分，三名男性患者分别单次口服¹⁴C-帕唑帕尼混悬液（400 mg，70 μCi）。循环系统中主要的药物相关成分为帕唑帕尼。两种羟基化代谢产物和一种N-去甲基化代谢产物也存在于循环系统中，但含量极低，每种代谢产物的血浆放射性均低于5%。 ...

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生物半衰期
35 小时。口服吸收并非血浆消除的限速步骤。
帕唑帕尼和/或其二盐酸盐的药代动力学已在多种动物中进行研究。各动物物种的末端消除半衰期相当（半衰期 = 2-6 小时），但显著低于人体观察到的半衰期（半衰期 = 21-51 小时）。
帕唑帕尼在给予推荐剂量 800 mg 后的平均半衰期为 30.9 小时。

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大鼠药代动力学：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（8 周龄）口服帕唑帕尼 100 mg/kg：口服生物利用度 = 36%，Cmax = 6.8 μM，Tmax = 2.0 小时，末端 t₁/₂ = 10.5 小时。静脉注射 20 mg/kg：清除率 (CL) = 7.2 mL/min/kg，稳态分布容积 (Vss) = 1.5 L/kg [1]
- 人血浆蛋白结合率：99%（平衡透析 [1]）
- 代谢：在人肝微粒体中，帕唑帕尼主要通过 CYP3A4 (70%) 和 CYP1A2 (20%) 代谢；尿液中原形药物排泄量 < 8% [1]

毒性概述
识别和用途：帕唑帕尼是一种白色至微黄色固体，制成薄膜衣片剂。帕唑帕尼是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，属于抗肿瘤药物。它用于治疗晚期肾细胞癌以及既往接受过化疗的晚期软组织肉瘤患者。人体暴露和毒性：接受帕唑帕尼治疗的患者曾报告出现严重或致命的肝毒性，表现为血清转氨酶和胆红素浓度升高。如果发生肝毒性，应减少帕唑帕尼的剂量，或暂停或永久停止治疗。孕妇应避免使用帕唑帕尼。虽然目前尚无在孕妇中进行充分且对照良好的研究，但动物研究表明帕唑帕尼具有致畸性、胚胎毒性、胎儿毒性和堕胎作用。
如果在妊娠期间使用帕唑帕尼，或患者在接受帕唑帕尼治疗期间怀孕，应告知患者潜在的胎儿风险。接受帕唑帕尼治疗的患者曾报告出现QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速以及严重甚至致命的出血事件。此外，帕唑帕尼的使用还与胃肠道穿孔或瘘管（可能致命）相关。动物研究：虽然尚未进行帕唑帕尼的致癌性研究，但在一项为期13周的小鼠研究中，在1000 mg/kg/天的剂量下，2只雌性小鼠出现肝脏增生性病变（包括嗜酸性灶），另有1只雌性小鼠出现腺瘤。帕唑帕尼在低至3 mg/kg/天的剂量下即可在大鼠中产生胎儿致畸作用（包括心血管畸形和骨化延迟）、降低胎儿体重和导致胚胎死亡。在兔模型中，剂量低至30 mg/kg/天即可观察到母体毒性（体重减轻、食物摄入量减少和流产），而剂量低至3 mg/kg/天即可导致胎儿体重减轻。帕唑帕尼在300 mg/kg剂量下也会降低雌性大鼠的生育力。剂量低至10 mg/kg/天即可观察到着床前和着床后胚胎丢失以及早期吸收增加。在猴子和小鼠中观察到黄体减少，在大鼠中观察到卵巢萎缩。虽然帕唑帕尼不影响雄性大鼠的交配或生育力，但在剂量低至100 mg/kg/天，持续15周的情况下，观察到精子生成率、精子活力以及附睾和睾丸精子浓度降低。经过26周的给药，每日剂量为30 mg/kg或更高的雄性大鼠出现睾丸和附睾重量下降、睾丸萎缩和退化，并伴有无精症、精子数量减少以及附睾筛状改变。在大鼠毒理学研究中，多种组织（骨骼、牙齿、骨髓、甲床、生殖器官、血液组织、肾脏、肾上腺、淋巴结、垂体和胰腺）均受到影响，这与血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制和/或VEGF信号通路紊乱相一致，部分影响在3 mg/kg/天的剂量下即可出现。帕唑帕尼已通过一系列标准遗传毒性研究进行了测试。帕唑帕尼在细菌细胞（Ames）试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验中均未发现具有致突变性和致染色体断裂性。

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肝毒性
在大型临床试验中，接受帕唑帕尼治疗的患者常规肝功能检查异常较为常见，其中高达一半的患者出现血清转氨酶升高，约三分之一的患者出现总胆红素升高。8%的患者ALT和AST值超过正常值上限（ULN）5倍，1%至2%的患者出现ALT和胆红素同时升高。在帕唑帕尼治疗各种实体瘤的初步试验中，有罕见的肝炎伴黄疸病例报告。
可能性评分：C（可能是临床上明显的肝损伤的原因）。

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妊娠和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无帕唑帕尼在哺乳期临床应用的信息。由于帕唑帕尼与血浆蛋白的结合率超过99%，因此其在乳汁中的含量可能很低。然而，其半衰期约为31小时，因此可能在婴儿体内蓄积。制造商建议在帕唑帕尼治疗期间以及末次给药后2周内停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
>在10-100 μg/mL的浓度范围内，蛋白结合率达99%，与浓度无关。

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相互作用
Votrient不适用于与其他抗癌药物联合使用。由于担心毒性和死亡率增加，Votrient与培美曲塞和拉帕替尼联合使用的临床试验提前终止。观察到的致命毒性包括肺出血、胃肠道出血和猝死。尚未确定这些方案的安全有效联合用药剂量。体外研究表明，帕唑帕尼是P-糖蛋白（Pgp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。因此，影响Pgp和BCRP的药物可能会影响帕唑帕尼的吸收和后续清除。由于存在帕唑帕尼暴露量增加的风险，应避免同时使用强效Pgp或BCRP抑制剂。应考虑选择对 Pgp 或 BCRP 抑制作用极小或无抑制作用的替代伴随用药。
CYP3A4 抑制剂：帕唑帕尼滴眼液与酮康唑（一种强效 CYP3A4 抑制剂和 Pgp 抑制剂）合用，或帕唑帕尼口服片与拉帕替尼（CYP3A4、Pgp 和 BCRP 的底物和弱效抑制剂）合用时，观察到药代动力学相互作用（帕唑帕尼的血浆峰浓度和血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC) 增加）。应避免帕唑帕尼与强效 CYP3A4 抑制剂（例如克拉霉素、酮康唑、利托那韦）合用；如果无法避免合用，则应减少帕唑帕尼的剂量。生产商指出，应避免同时服用葡萄柚或葡萄柚汁。
同时服用Votrient和辛伐他汀会增加ALT升高的发生率。在Votrient单药治疗研究中，未服用他汀类药物的患者中有126/895 (14%) 出现ALT > 3倍正常值上限，而同时服用辛伐他汀的患者中有11/41 (27%) 出现ALT > 3倍正常值上限。如果同时服用辛伐他汀的患者出现ALT升高，应遵循Votrient的剂量指南，或考虑使用Votrient的替代药物。或者，考虑停用辛伐他汀。目前尚无足够数据评估同时服用其他他汀类药物和Votrient的风险。
有关帕唑帕尼（共13种）的更多相互作用（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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体外细胞毒性：在正常人肾近端小管细胞（RPTEC）、成骨细胞（hFOB 1.19）和视网膜色素上皮细胞（ARPE-19）中，帕唑帕尼（浓度高达10 μM，作用72小时）的细胞活力>80%，表明其非特异性毒性较低[1][2][3]。
体内急性毒性：大鼠口服帕唑帕尼100 mg/kg（28天）后出现轻度高血压（12%的动物，收缩压升高<25 mmHg），但未见肝肾损伤（ALT/AST/肌酐正常）。 [1]
- 组织特异性毒性：用帕唑帕尼 5–20 mg/kg（口服，35 天）治疗的小鼠未出现骨坏死（MG-63 模型）或视网膜组织损伤（OIR 模型）[2][3]

[1]. J Med Chem . 2008 Aug 14;51(15):4632-40.

[2]. J Orthop Res . 2012 Sep;30(9):1493-8.

[3]. Retina . 2012 Sep;32(8):1652-63.

治疗用途
Votrient适用于治疗晚期肾细胞癌 (RCC) 患者。/美国产品标签/
Votrient适用于治疗既往接受过化疗的晚期软组织肉瘤 (STS) 患者。/美国产品标签/
使用限制：Votrient治疗脂肪细胞性软组织肉瘤 (STS) 或胃肠道间质瘤患者的疗效尚未得到证实。
探索性治疗：帕唑帕尼已评估其抑制多种人类肿瘤细胞系（HT-29（结肠癌）、MDA-MB-468（乳腺癌）、PC3（前列腺癌）和A375P（黑色素瘤））以及在含血清培养基中生长的正常人成纤维细胞 (HFF) 生长的能力。帕唑帕尼对HFF细胞增殖的抑制IC50值为1.01 μM，在最高测试浓度（30 μM）下对4种肿瘤细胞系的增殖无影响。为了进一步研究帕唑帕尼是否能直接调节肿瘤细胞增殖，我们对282种人细胞系进行了细胞增殖试验。其中281种为来源于不同组织类型的肿瘤细胞系，1种为非转化乳腺细胞系。所有细胞系的IC50值范围为0.01 μM至>10 μM。仅有7种细胞系的IC50值<1 μM：GDM1（急性髓系白血病）；ARH-77（多发性骨髓瘤）；NCI-H716（结肠癌）；G402（肾平滑肌母细胞瘤）；CGTH-W-1（甲状腺癌）；A204（横纹肌肉瘤）和CML-T1（慢性髓系白血病）。因此，帕唑帕尼在体外测试的大多数人类细胞系中，对细胞增殖的抑制作用较弱或无活性。因此，帕唑帕尼的抗肿瘤活性很可能来源于其对内皮细胞的抗增殖作用。

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药物警告
/黑框警告/ 警告：肝毒性。临床试验中观察到严重甚至致命的肝毒性。应监测肝功能，并根据建议暂停、减少或停止用药。
接受帕唑帕尼治疗的患者曾报告出现严重或致命的肝毒性，表现为血清转氨酶（ALT (SGPT)、AST (SGOT)）和胆红素浓度升高。大多数（92.5%）转氨酶升高（任何级别）病例发生在治疗的前18周内。在一项针对肾细胞癌患者的随机、安慰剂对照研究（VEG105192）中，接受帕唑帕尼治疗的患者中，分别约有18%和4%的患者出现ALT浓度超过正常值上限（ULN）3倍和10倍的情况。在未出现显著升高（超过ULN 3倍）的情况下，约有2%的帕唑帕尼治疗患者出现ALT（超过ULN 3倍）和胆红素（超过ULN 2倍）同时升高的情况。一项纳入977例接受帕唑帕尼单药治疗的患者的11项研究数据分析显示，接受帕唑帕尼治疗的患者中，约有0.2%的人死亡（死于疾病进展和肝功能衰竭）。这些患者患有多种肿瘤类型（包括586例肾细胞癌）。由于帕唑帕尼抑制尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 1A1（一种催化胆红素葡萄糖醛酸化以清除胆红素的酶），因此胆红素葡萄糖醛酸化不足的患者（例如吉尔伯特综合征）可能会出现间接（非结合）胆红素轻度升高。开始服用帕唑帕尼前应进行肝功能检查，治疗开始后至少4个月内每4周至少检查一次，或根据临床需要进行检查，之后定期检查。如果出现肝毒性，应减少帕唑帕尼剂量，或暂停或永久停止治疗。
FDA妊娠风险类别：D/有阳性风险证据。人体研究、研究性数据或上市后数据均显示存在胎儿风险。然而，使用该药物的潜在获益可能大于潜在风险。例如，在危及生命的情况下或患有严重疾病，而其他更安全的药物无法使用或无效时，该药物可能是可接受的。/
接受帕唑帕尼治疗的患者曾报告出现QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速。在VEG105192研究中，接受帕唑帕尼治疗的患者中约有1%出现QT间期延长（500-549毫秒），而接受安慰剂治疗的患者中约有0%出现QT间期延长。在对3项研究的汇总数据分析中，共纳入55815例肾细胞癌患者，结果显示，接受帕唑帕尼治疗的患者中约有2%出现QT间期延长（≥500毫秒），而接受帕唑帕尼治疗的患者中不到1%出现尖端扭转型室性心动过速。帕唑帕尼应谨慎用于有QT间期延长病史的患者、正在服用抗心律失常药物或其他可延长QT间期药物的患者以及患有相关既往心脏疾病的患者。开始使用帕唑帕尼前应监测心电图，并在治疗期间定期监测；血清电解质（例如钙、镁、钾）应维持在正常范围内。
有关帕唑帕尼的更多药物警告（完整）数据（共23条），请访问HSDB记录页面。

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药效学
帕唑帕尼是一种合成的吲唑基嘧啶，其稳态浓度可达>15 μg/ml。该浓度足以观察到VEGFR2磷酸化的最大抑制作用以及一定的抗肿瘤活性（抑制受体所需的浓度为0.01-0.084 μmol/L）。接受治疗的患者可观察到肿瘤血流量减少、肿瘤细胞凋亡增加、肿瘤生长受到抑制、肿瘤间质液压力降低以及癌细胞缺氧。

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帕唑帕尼（GW 786034；Votrient）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已获批用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）和软组织肉瘤[1]。
- 其作用机制包括与VEGFR、PDGFR和c-Kit的ATP结合口袋结合，抑制酪氨酸激酶的激活和下游信号通路（ERK/AKT），从而抑制血管生成、肿瘤生长和血管渗漏[1][2][3]。
- 它在骨肉瘤（MG-63模型）和视网膜新生血管（OIR模型）中显示出临床前疗效，支持其在骨科和眼科疾病领域的潜在应用[2][3]。 2009年获得FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌；建议中度肝功能损害患者调整剂量[1]

C21H23N7O2S

437.52

437.163

C, 57.65; H, 5.30; N, 22.41; O, 7.31; S, 7.33

444731-52-6

Pazopanib Hydrochloride;635702-64-6;Pazopanib-d6;1219592-01-4;Pazopanib-13C,d3;1261734-88-6

10113978

white solid powder

1.4±0.1 g/cm3

728.8±70.0 °C at 760 mmHg

285-289°C (dec.)

394.6±35.7 °C

0.0±2.4 mmHg at 25°C

1.702

1.98

127.41

2

8

5

31

717

0

S(C1C([H])=C(C([H])=C([H])C=1C([H])([H])[H])N([H])C1=NC([H])=C([H])C(=N1)N(C([H])([H])[H])C1C([H])=C([H])C2=C(C([H])([H])[H])N(C([H])([H])[H])N=C2C=1[H])(N([H])[H])(=O)=O

CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C21H23N7O2S/c1-13-5-6-15(11-19(13)31(22,29)30)24-21-23-10-9-20(25-21)27(3)16-7-8-17-14(2)28(4)26-18(17)12-16/h5-12H,1-4H3,(H2,22,29,30)(H,23,24,25)

5-[[4-[(2,3-dimethylindazol-6-yl)-methylamino]pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylbenzenesulfonamide

GW-78603; GW78603; GW 78603; GW-786034; GW786034; GW 786034; Pazopanib; trade name: Votrient

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.71 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 0.43 mg/mL (0.98 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 4 中的溶解度: ≥ 0.43 mg/mL (0.98 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。