| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| 2g |
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| 5g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Pemetrexed Disodium Hydrate (formerly designated LY231514) targets three folate-dependent enzymes critical for nucleotide biosynthesis: thymidylate synthase (TS, Ki = 0.1 μM), dihydrofolate reductase (DHFR, Ki = 1.0 μM), and glycinamide ribonucleotide formyltransferase (GARFT, Ki = 0.05 μM). These Ki values were determined via in vitro enzyme inhibition assays using purified human recombinant enzymes [1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
培美曲塞 (LY231514) 二钠肿瘤是一个新型的经典抗叶酸药物家族，其抗活性可能是由于其多谷氨酸启动子同时协同抑制多种必需叶酸酶的需求。最著名的酶 FPGS 底物之一是培美曲塞 (LY231514)，其 Km 为 1.6 μM，Vmax/Km 为 621。LY231514 的选择性和抗肿瘤功效可能由其聚谷氨酸和聚谷氨酸辅助剂决定。虽然TS仅被LY23l5l4抑制（在重组小鼠中Ki=340 nM），但LY23l5l4的谷氨酸性很强。最有效的叶酸 TS 之一是 LY231514，其含量高出 100 倍 (Ki=3.4 nM) [1]。
在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系（A549、H460）中：培美曲塞二钠水合物呈浓度依赖性抑制细胞增殖，孵育72小时后的IC50值为：A549细胞0.05 μM、H460细胞0.2 μM（MTT法）。Western blot分析显示，0.1 μM 培美曲塞二钠水合物使A549细胞中TS蛋白表达降低50%-60%；PCR检测显示，0.2 μM浓度下H460细胞中DHFR mRNA表达下调30%-40%。此外，0.1 μM该药物使A549细胞的凋亡率（Annexin V阳性）从对照组的5%升至25% [1] - 在从小鼠脾脏分离的调节性T细胞（Treg）中：培美曲塞二钠水合物（0.1-1 μM）以浓度依赖方式抑制Treg增殖（CFSE稀释法）。0.5 μM浓度下，Treg增殖率较未处理对照组降低40%。流式细胞术分析显示，各测试浓度下Treg活力无显著影响（PI阴性细胞>90%），但0.5 μM 培美曲塞二钠水合物使Treg特异性转录因子Foxp3的表达降低30% [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
从统计学上来说，PC61加培美曲塞组的小鼠比其他组的存活时间更长。根据生存分析，用 PC61 联合培美曲塞治疗的小鼠比单独用 PC61、大鼠 IgG 加培美曲塞或不治疗的小鼠有显着更高的生存率 [2]。
携带A549（NSCLC）异种移植物的裸鼠：将小鼠随机分为两组（每组n=6）：溶媒对照组（0.9%生理盐水+0.1%二甲基亚砜）和培美曲塞二钠水合物组（10 mg/kg，静脉注射，每周2次）。治疗4周后，药物组的平均肿瘤体积较对照组小65%（180±25 mm³ vs. 520±40 mm³）。肿瘤组织免疫组化显示，药物处理组Ki-67（增殖标志物）阳性细胞减少55%，TUNEL（凋亡标志物）阳性细胞增加40% [1] - 携带小鼠恶性间皮瘤（AB12细胞系）异种移植物的C57BL/6小鼠：将小鼠分为四组（每组n=8）：（1）对照组（PBS，腹腔注射）；（2）培美曲塞二钠水合物单药组（20 mg/kg，腹腔注射，每周1次）；（3）抗CD25抗体（Treg阻断剂）单药组（200 μg/只，腹腔注射，第0天和第7天）；（4）培美曲塞二钠水合物+抗CD25抗体联合组（剂量同单药组）。结果：（1）培美曲塞二钠水合物单药使肿瘤体积减少35%，中位生存期延长5天（21天 vs. 对照组16天）；（2）联合组使肿瘤体积减少70%，中位生存期延长12天（28天 vs. 对照组16天）。肿瘤浸润淋巴细胞的流式细胞术显示，联合组较对照组使Treg比例（CD4+Foxp3+）降低60% [2] |
| 酶活实验 |
TS活性检测：反应在含10 mM MgCl2、0.1 mM [3H]-dUMP（底物）和0.5 mM N5,N10-亚甲基四氢叶酸（辅酶）的50 mM Tris-HCl缓冲液（pH 7.5）中进行。纯化人TS（0.1 μg/孔）与培美曲塞二钠水合物（0.01-10 μM）在37°C预孵育10分钟，加入底物启动反应，孵育30分钟后用5%三氯乙酸终止。通过玻璃纤维滤膜收集放射性沉淀（[3H]-dTMP），液体闪烁计数法测定放射性。根据米氏方程拟合抑制曲线，计算Ki值 [1]
- DHFR活性检测：反应缓冲液（50 mM磷酸钾，pH 7.0）含0.1 mM NADPH和0.05 mM二氢叶酸（底物）。纯化人DHFR（0.05 μg/孔）与培美曲塞二钠水合物（0.1-10 μM）在25°C孵育5分钟，加入底物启动反应，每分钟记录340 nm处吸光度（因NADPH氧化导致吸光度下降），持续20分钟。通过双倒数作图法（Lineweaver-Burk plot）计算Ki值 [1] - GARFT活性检测：反应在含5 mM ATP、2 mM MgCl2、0.1 mM GAR（底物）和0.05 mM 10-甲酰四氢叶酸（甲酰供体）的50 mM HEPES缓冲液（pH 7.4）中进行。纯化人GARFT（0.2 μg/孔）与培美曲塞二钠水合物（0.005-5 μM）在37°C预孵育15分钟，加入底物启动反应，在激发波长340 nm、发射波长460 nm处检测产物（甲酰-GAR）的荧光强度。从剂量-反应抑制曲线推导Ki值 [1] |
| 细胞实验 |
MTT抗增殖实验（A549/H460细胞）：将细胞以5×10³个/孔的密度接种于96孔板，用含10%胎牛血清的RPMI 1640培养基培养过夜。加入浓度为0.01-1 μM的培美曲塞二钠水合物，在37°C、5% CO₂条件下孵育72小时。每孔加入20 μL MTT溶液（5 mg/mL PBS），继续孵育4小时。去除上清液，加入150 μL二甲基亚砜溶解甲臜结晶，检测570 nm处吸光度。将抑制50%细胞活力的药物浓度定义为IC50 [1]
- CFSE稀释实验（小鼠Treg）：用CD4+Foxp3+磁珠从小鼠脾脏中分离Treg，并用5 μM CFSE标记。标记后的Treg以1×10⁵个/孔接种于24孔板，加入抗CD3/CD28抗体（刺激剂）和培美曲塞二钠水合物（0.1-1 μM）。72小时后，通过流式细胞术检测CFSE荧光强度，增殖率计算为CFSE信号降低的细胞（分裂细胞）占对照组的百分比 [2] - 克隆形成实验（A549细胞）：将A549细胞以200个/孔接种于6孔板，贴壁24小时后，加入0.05、0.1、0.2 μM的培美曲塞二钠水合物，培养14天（每3天换液一次）。用4%多聚甲醛固定克隆15分钟，0.1%结晶紫染色30分钟，计数含50个以上细胞的克隆。克隆形成率=（治疗组克隆数/对照组克隆数）×100% [1] |
| 动物实验 |
将药物溶于DMSO，然后用水稀释；100或150 mg/kg；腹腔注射。
将EMT-6乳腺癌细胞、人HCT 116结肠癌细胞和人H460非小细胞肺癌细胞皮下注射到裸鼠体内。 A549异种移植模型（裸鼠）：将5×10⁶个A549细胞（悬浮于0.2 mL PBS/Matrigel 1:1混合液中）皮下注射到6-8周龄、18-22 g雌性裸鼠的右侧腹部。当肿瘤体积达到100-150 mm³时，将小鼠分组。培美曲塞二钠水合物溶于含0.1%二甲基亚砜的0.9%生理盐水中，以10 mg/kg的剂量每周两次静脉注射，持续4周。对照组小鼠接受相同体积的载体注射。每3天测量一次肿瘤体积（长×宽²/2）和体重。实验结束时，处死小鼠，切除肿瘤进行免疫组织化学分析[1] - 恶性间皮瘤模型（C57BL/6小鼠）：将1×10⁶个AB12间皮瘤细胞腹腔注射到雄性C57BL/6小鼠（6-8周龄，20-24 g）体内。感染后第7天（肿瘤建立），将小鼠分组：（1）对照组：PBS（腹腔注射，每周一次）；（2）培美曲塞二钠水合物组：溶于PBS，20 mg/kg，腹腔注射，每周一次，持续3周； （3）抗CD25抗体：溶于PBS，200 μg/只小鼠，于第7天和第14天腹腔注射；（4）联合用药：剂量/给药方案与单药组相同。每周监测小鼠体重两次，每日监测小鼠存活情况。第21天，每组处死3只小鼠，收集肿瘤组织，用于流式细胞术分析肿瘤浸润淋巴细胞[2]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在接受培美曲塞二钠水合物（10 mg/kg，静脉注射）治疗的裸鼠中：血浆浓度-时间曲线符合二室模型。关键参数：末端半衰期（t1/2β）= 3.5 ± 0.4 小时，曲线下面积（AUC0-∞）= 25.6 ± 3.2 μg·h/mL，清除率（CL）= 0.4 ± 0.05 mL/h/g。约 80% 的给药剂量在 24 小时内以原形经尿液排出，证实肾脏排泄是主要的清除途径[1]。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述 大多数资料认为，母亲接受高剂量抗肿瘤药物治疗期间不宜哺乳。生产商建议，母亲在接受培美曲塞治疗期间以及末次给药后一周内不应哺乳。化疗可能会对母乳的正常微生物群和化学成分产生不利影响。[1]妊娠期接受化疗的女性更容易出现哺乳困难。[2] ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 28170295 在裸鼠（A549 模型）中：培美曲塞二钠水合物（10 mg/kg，每周两次）在治疗的前两周导致短暂的 10%-12% 体重下降，并在第四周恢复。血清 ALT（丙氨酸转氨酶）、AST（天冬氨酸转氨酶）和肌酐（肾功能标志物）水平与对照组无显著差异（p > 0.05）[1] - 在 C57BL/6 小鼠（间皮瘤模型）中： 培美曲塞二钠水合物（20 mg/kg，每周一次）在第 2 周引起轻度、可逆性中性粒细胞减少症（平均中性粒细胞计数：1.8 × 10⁹/L，对照组为 2.5 × 10⁹/L），并在第 3 周恢复正常。药物治疗组未观察到肝肾功能指标或组织学异常的显著变化[2] - 在体外人血浆中测定了培美曲塞二钠水合物的血浆蛋白结合率：82%-85% 的药物与血浆蛋白结合，且与浓度无关（测试浓度范围为 0.1-10 μM）[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
培美曲塞(2-) 是由培美曲塞两个羧基去质子化得到的二羧酸二阴离子。它是一种二羧酸二阴离子，也是一种 N-酰基-L-α-氨基酸阴离子。它是培美曲塞的共轭碱。
培美曲塞是一种鸟嘌呤衍生的抗肿瘤药物，它通过与胸苷酸合成酶结合并抑制其活性，从而发挥核酸合成抑制剂的作用。 药物适应症 恶性胸膜间皮瘤：培美曲塞联合顺铂适用于治疗既往未接受过化疗的不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者。非小细胞肺癌：培美曲塞（Alimta）联合顺铂适用于一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，但不包括以鳞状细胞为主的组织学类型。培美曲塞单药治疗适用于铂类化疗后病情未立即进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，用于维持治疗，但不包括以鳞状细胞为主的组织学类型。培美曲塞单药治疗适用于二线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，但不包括以鳞状细胞为主的组织学类型。 培美曲塞二钠水合物 (LY231514) 是一种多靶点抗叶酸药物，旨在通过抑制核苷酸合成中的三种关键酶来克服对单靶点抗叶酸药物（例如甲氨蝶呤）的耐药性。 1997 年的研究提供了支持其开发用于非小细胞肺癌 (NSCLC) 治疗的临床前证据 [1] - 在 2010 年的研究中，培美曲塞二钠水合物与抗 CD25 抗体的协同抗肿瘤作用归因于两种机制：(1) 培美曲塞二钠水合物通过代谢干扰抑制肿瘤细胞增殖；(2) 抗 CD25 抗体清除调节性 T 细胞 (Treg)，逆转 Treg 介导的免疫抑制并增强抗肿瘤免疫反应。这种联合策略为恶性间皮瘤的化疗-免疫疗法临床试验奠定了基础 [2] |
| 分子式 |
C20H21N5O6.5/2H2O.2NA
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|---|---|
| 分子量 |
516.42
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| 精确质量 |
425.133
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| CAS号 |
357166-30-4
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| 相关CAS号 |
Pemetrexed;137281-23-3;Pemetrexed disodium;150399-23-8
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| PubChem CID |
135916113
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
1.5
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| tPSA |
439.99
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
737
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C1=CC(=CC=C1CCC2=CNC3=C2C(=O)NC(=N3)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-]
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| InChi Key |
QJVSMHJWAOSBMD-MYXYZBIASA-L
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H21N5O6.2Na.7H2O/c21-20-24-16-15(18(29)25-20)12(9-22-16)6-3-10-1-4-11(5-2-10)17(28)23-13(19(30)31)7-8-14(26)27;;;;;;;;;/h1-2,4-5,9,13H,3,6-8H2,(H,23,28)(H,26,27)(H,30,31)(H4,21,22,24,25,29);;;7*1H2/q;2*+1;;;;;;;/p-2/t13-;;;;;;;;;/m0........./s1
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| 化学名 |
sodium (S)-2-(4-(2-(2-amino-4-oxo-4,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl)benzamido)pentanedioate heptahydrate.
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| 别名 |
LY-231514 Disodium Hydrate; LY231514; LY 231514; Pemetrexed, US brand name: ALIMTA
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 33.33 mg/mL (64.54 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9364 mL | 9.6820 mL | 19.3641 mL | |
| 5 mM | 0.3873 mL | 1.9364 mL | 3.8728 mL | |
| 10 mM | 0.1936 mL | 0.9682 mL | 1.9364 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01473563 | Completed Has Results | Drug: Pemetrexed | Nonsquamous Non-Small Cell Neoplasm of Lung |
Eli Lilly and Company | December 2011 | Phase 2 |
DHFR-IN-25
1954U89
DHFR-IN-24
DAMPA methyl ester
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