TS (Ki = 1.3 nM); DHFR (IC50 = 7.2 nM)
Pemetrexed targets multiple folate-dependent enzymes including thymidylate synthase (TS), dihydrofolate reductase (DHFR), and glycinamide ribonucleotide formyltransferase (GARFT). By inhibiting these enzymes, pemetrexed disrupts the synthesis of purines and pyrimidines, essential precursors for DNA and RNA synthesis. This leads to cell cycle arrest and apoptosis in rapidly dividing cancer cells. The compound's multi-targeted mechanism of action contributes to its broad antitumor activity.

培美曲塞（LY231514）二钠是一种新型经典抗叶酸药物，其抗肿瘤活性可能来源于其多聚谷氨酸化代谢产物，这些代谢产物可同时抑制多种重要的叶酸依赖性酶。目前已知的FPGS酶的最佳底物之一是培美曲塞（LY231514）（K_m=1.6 μM，V_max/K_m=621）。LY231514的选择性和抗肿瘤活性可能很大程度上受到其多聚谷氨酸化及其代谢产物的影响。 LY231514 的五谷氨酸盐的效力（K_i=3.4 nM）比 LY231514 高 100 倍，后者对胸苷酸合成酶 (TS) 的抑制作用较弱（K_i=340 nM，重组小鼠）[1]。这使得 LY231514 成为最有效的叶酸类 TS 抑制剂之一。
培美曲塞对胸苷酸合成酶 (TS)、二氢叶酸还原酶 (DHFR) 和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶 (GARFT) 的抑制 Ki 值分别为 1.3 nM、7.2 nM 和 65 nM。该化合物对多种癌细胞系，包括非小细胞肺癌 (NSCLC) 和间皮瘤细胞，均表现出强效的抗增殖活性。培美曲塞的多靶点作用机制使其能够有效对抗对单靶点抗叶酸药物产生耐药性的细胞。

培美曲塞二钠可导致人源H460非小细胞肺癌异种移植瘤的生长延迟（TGD），且延迟时间与治疗持续时间相关。体内研究表明，培美曲塞对恶性胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌患者具有显著的抗肿瘤活性。它已获批与顺铂联合用于治疗间皮瘤，也可作为单药或联合用药用于治疗非小细胞肺癌。临床研究显示，接受治疗的患者生存期和生活质量均有所提高。目前，培美曲塞正被研究用于其他癌症适应症。

观察到产物 7,8-二氢叶酸的生成导致 340 nm 处的吸光度增加，该吸光度用于测定 TS 活性。测定缓冲液的成分如下：25 mM MgCl₂、6.5 mM 甲醛、1 mM EDTA、75 mM 2-巯基乙醇和 50 mM N-三(羟甲基-1-甲基-2-氨基乙磺酸)。hIS、6R-MTHF 和脱氧尿苷酸单磷酸的浓度分别为 30 μM、100 μM 和 30 nM（1.7 毫单位/mL）。在 6R-MTHF 浓度下，测试了未抑制反应和六种抑制剂浓度。借助 ENZFITTER 程序，应用非线性回归分析将数据拟合到 Morrison 方程，从而获得 K_{i app} 值。以下公式用于计算Ki值：当[S]等于30 μM，Km等于3 μM时，K_i app = K_i(1 + [S]/K_m)。底物NADPH和7,8-二氢叶酸在340 nm处吸光度消失，这是进行DHFR活性分光光度分析的方法。反应在0.5 mL 50 mM磷酸钾缓冲液中进行，温度为25°C。缓冲液的pH值为7.5，含有150 mM KCl、10 nM 2-巯基乙醇和14 nM（0.34 mIU/mL）DHFR。7,8-二氢叶酸的浓度分别为5、10或15 μM，NADPH的浓度为10 μM。在每种7,8-二氢叶酸饱和度下，测试了七种抑制剂浓度以及一个未抑制的反应。ENZFITI'ER微型计算机程序通过非线性回归分析将数据拟合到Morrison方程来确定K_{i app}值。对于每种使用的7,8-二氢叶酸，[S]代表其浓度，K_m相当于0.15 μM。K_{i app} = K_i(1 + [S]/K_m)。当在295 nm处生成5,8-二脱氮叶酸时，会观察到吸光度增加，这就是GARFT活性分光光度分析定量的方法。反应溶剂由50%甘油、25% HEPES和50% α-硫代甘油组成，pH值为7.5，温度为25°C。底物和酶的使用浓度如下：10 μM α,β-甘氨酰胺核苷酸，0–10 μM 10-甲酰基-5,8-二脱氮叶酸，以及 10 nM (1.9 毫单位/mL) GARFT。Ki 值使用 Beckman DU640 分光光度计的酶机制程序测定，该程序使用非线性回归分析将数据拟合到竞争性抑制的米氏方程。
叶酸酶抑制试验使用重组 TS、DHFR 和 GARFT 酶进行。将酶与底物和不同浓度的培美曲塞一起孵育。通过监测 dUMP 转化为 dTMP 来测定 TS 活性。通过监测二氢叶酸还原为四氢叶酸来测定 DHFR 活性。通过监测甘氨酰胺核苷酸的甲酰化来测定 GARFT 活性。 IC50 或 Ki 值由浓度-反应曲线计算得出。

通过绘制剂量反应曲线确定抑制细胞生长50%所需的浓度（IC50）。将培美曲塞二钠溶于DMSO中，初始浓度为4 mg/mL。然后用细胞培养基调整浓度。将2.0 mL CCRF-CEM白血病细胞悬液加入124孔板中（细胞悬液为完全培养基）。为了使DMSO的最终体积达到0.5%，在重复孔中加入不同浓度的培美曲塞二钠。在5% CO₂/空气混合气氛下，将培养板于37℃培养72小时。培养结束后，使用ZBI库尔特计数器进行细胞计数。在多项研究中，分别在 300 μM AICA、5 μM 胸苷、100 μM 次黄嘌呤或 5 μM 胸苷和 100 μM 次黄嘌呤的混合物中测定每种化合物的半衰期。通过改进原有的 MTT 比色法测定贴壁肿瘤细胞的细胞毒性。在 96 孔平底组织培养板中，每孔接种 100 μL 测定培养基以接种人肿瘤细胞。测定培养基中叶酸的唯一来源是 2.3 μM 或 2 nM 叶酸，以及 10% 胎牛血清 (FCS) 和不含叶酸的 RPMI 1640 培养基。1A 孔不加料。抗叶酸储备液（1 mg/mL）用 Dulbecco 氏 PBS 配制，然后用 PBS 进行连续 2 倍稀释。将每种浓度的10 μL等分试剂加入三个复孔中。将培养板置于37 °C、5% CO₂的湿润空气中孵育72小时。将MTT溶于PBS缓冲液中配制成5 mg/mL的浓度后，向每个孔中加入10 μL MTT储备液。然后将培养板在37 °C下继续孵育2小时。孵育结束后，向每个孔中加入100 μL DMSO。待甲臜完全溶解后，使用Dynatech MR600酶标仪读取吸光度值，检测波长为570 nm，参考波长为630 nm。抑制细胞生长50%所需的药物浓度（与未处理的对照组相比）称为抑制浓度（IC50）。
培美曲塞的细胞活性测定采用多种癌细胞系（非小细胞肺癌、间皮瘤、乳腺癌等）。将细胞接种于多孔板中，并用不同浓度的培美曲塞处理48-72小时。采用MTT或CellTiter-Glo法评估细胞活力。采用碘化丙啶染色进行细胞周期分析。采用Annexin V/PI染色评估细胞凋亡。可通过高效液相色谱（HPLC）或液相色谱-质谱联用（LC-MS）测定该化合物对核苷酸池的影响。

小鼠：本研究使用6-8周龄的雌性CBA小鼠和雌性NOD/SCID小鼠（NOD.CB17-Prkdc^scid）。为了研究培美曲塞（100 mg/kg）与抗CD25抗体或IgG对照的协同作用，荷瘤小鼠于第4-8天（连续5天）腹腔注射（ip）培美曲塞。本研究的培美曲塞剂量和给药方案是基于先前在小鼠身上进行的研究而确定的。
在人癌细胞系的小鼠异种移植模型中评估培美曲塞的体内疗效。荷瘤小鼠接受不同剂量的培美曲塞静脉注射治疗，通常与顺铂联合使用。每2-3天测量一次肿瘤体积。监测体重和临床症状以评估耐受性。通过肿瘤生长抑制来评估该化合物的抗肿瘤活性。临床试验已证实培美曲塞对间皮瘤和非小细胞肺癌的疗效。

吸收、分布和排泄
本研究评估了培美曲塞单药治疗426例不同实体瘤患者的药代动力学，药物以0.2至838 mg/m²的剂量范围，经静脉10分钟给药。培美曲塞的总系统暴露量（AUC）和最大血浆浓度（Cmax）随剂量增加呈比例增加。培美曲塞的药代动力学在多个治疗周期中保持不变。培美曲塞主要经尿液排泄，给药后24小时内，70%至90%的剂量以原形排出。体外研究表明，培美曲塞是有机阴离子转运蛋白3（OAT3）的底物，OAT3参与培美曲塞的主动分泌。培美曲塞的稳态分布容积为16.1 L。肾功能正常（肌酐清除率为90 mL/min）患者的培美曲塞总清除率为91.8 mL/min。随着肾功能的下降，培美曲塞的清除率降低，暴露量（AUC）增加。培美曲塞主要在给药后24小时内经尿液排泄。肾功能正常（肌酐清除率为90 mL/min）患者的培美曲塞总清除率为91.8 mL/min。随着肾功能的下降，清除率降低，暴露量（AUC）增加。培美曲塞的总系统暴露量（AUC）和最大血浆浓度（Cmax）均呈剂量依赖性增加。本研究评估了培美曲塞单药治疗（剂量范围0.2至838 mg/m²，10分钟静脉输注）在426例患有不同实体瘤的癌症患者中的药代动力学。培美曲塞的AUC和Cmax均呈剂量依赖性增加。培美曲塞的药代动力学在多个治疗周期中保持稳定。培美曲塞的稳态分布容积为16.1 L。体外研究表明，培美曲塞与血浆蛋白的结合率约为81%。肾功能损害程度不影响其结合。在培美曲塞暴露量为38.3至316.8 μg/h/mL的范围内，达到最低绝对中性粒细胞计数（ANC）所需的时间（AUC）为8至9.6天。在相同的暴露范围内，ANC恢复至基线水平所需的时间为最低点后4.2至7.5天。有关培美曲塞的吸收、分布和排泄的更完整数据（共7项），请访问HSDB记录页面。代谢/代谢物：培美曲塞在肝脏中代谢较差。培美曲塞代谢较差，70%至90%的剂量以原形回收……生物半衰期：在肾功能正常的患者（肌酐清除率≥90 mL/min）中，培美曲塞的消除半衰期为3.5小时。……在肾功能正常的患者（肌酐清除率≥90 mL/min）中，培美曲塞的消除半衰期为3.5小时。
培美曲塞的分子式为C20H21N5O6，分子量为427.41（游离酸）。其CAS号为137281-23-3。该化合物以二钠盐形式静脉注射。通常剂量为500 mg/m²，于21天周期的第1天给药。为降低毒性，需补充叶酸和维生素B12。该化合物应按照生产商的建议储存。

肝毒性
培美曲塞治疗与血清酶轻度至中度升高相关，但这些升高通常较轻微、短暂，且无伴随症状或黄疸。1%至6%的患者可能出现血清ALT或AST升高超过正常值上限5倍的情况，但这些升高通常会自行消退，很少需要调整剂量或停药。目前尚无培美曲塞引起具有临床意义的急性肝损伤的病例报告。此外，培美曲塞也未见与肝窦阻塞综合征或乙型肝炎病毒再激活相关的报道，但由于其他抗肿瘤药物常与这些并发症相关，因此培美曲塞很少用于肿瘤性疾病或骨髓移植的预处理方案中。概率评分：E（不太可能，但怀疑是肝损伤的原因）。妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 大多数资料表明，接受高剂量抗肿瘤药物治疗的母亲应避免哺乳。生产商建议，母亲在接受培美曲塞治疗期间以及末次给药后一周内不应哺乳。化疗可能会对母乳的正常菌群和化学成分产生不利影响。[1] 妊娠期间接受化疗的女性更容易出现哺乳困难。[2] ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 ◉ 截至修订日期，未找到已发表的信息。 ◉ 对哺乳和母乳的影响 ◉ 截至修订日期，未找到已发表的信息。 28170295

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蛋白结合
体外研究表明，培美曲塞与血浆蛋白的结合率为 81%。
培美曲塞的常见不良反应包括骨髓抑制（中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血）、胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）、疲劳和皮疹。补充叶酸和维生素 B12 可显著降低这些毒性的发生率和严重程度。肾功能不全患者应谨慎使用该药物。需根据肾功能调整剂量。

[1]. LY231514, a pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-based antifolate that inhibits multiple folate-requiring enzymes. Cancer Res. 1997 Mar 15;57(6):1116-23.

[2]. Synergistic antitumor effects of regulatory T cell blockade combined with pemetrexed in murine malignantmesothelioma. J Immunol. 2010 Jul 15;185(2):956-66.

培美曲塞是一种N-酰基谷氨酸化合物，其N-酰基为4-[2-(2-氨基-4-氧代-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基。它能抑制胸苷合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酸核苷酸甲酰转移酶(GARFT)。它具有多种药理活性，包括抗肿瘤活性、抗代谢活性，以及对EC 2.1.1.45（胸苷合成酶）、EC 1.5.1.3（二氢叶酸还原酶）和EC 2.1.2.2（磷酸核糖基甘氨酸甲酰转移酶）的抑制作用。它是一种吡咯并嘧啶化合物，也是一种N-酰基-L-谷氨酸化合物。它是培美曲塞(2-)的共轭酸。培美曲塞（Pemetrexed）是一种化疗药物，由礼来公司（Eli Lilly and Company）生产和销售，商品名为Alimta。它与顺铂联合用于治疗无法切除或不适合根治性手术的恶性胸膜间皮瘤患者。其在非小细胞肺癌中的应用也已进行过研究。培美曲塞于2004年2月4日首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。培美曲塞是一种叶酸类似物代谢抑制剂，其作用机制是抑制叶酸代谢。培美曲塞是一种肠外给药的叶酸拮抗剂和抗肿瘤药物，用于治疗非小细胞肺癌和恶性间皮瘤。培美曲塞治疗期间血清酶升高发生率中等，但尚无确凿证据表明其与急性、具有临床意义的肝损伤病例相关。培美曲塞是一种合成的嘧啶类抗叶酸药物。培美曲塞可与胸苷合成酶 (TS) 结合并抑制其活性。胸苷合成酶是一种催化 2'-脱氧尿苷-5'-单磷酸 (dUMP) 甲基化为 2'-脱氧胸苷-5'-单磷酸 (dTMP) 的酶，而 dTMP 是 DNA 合成的关键前体。培美曲塞是一种鸟嘌呤衍生物抗肿瘤药物，它通过与胸苷合成酶结合并抑制其活性，从而发挥核酸合成抑制剂的作用。另见：培美曲塞二钠（活性成分）；培美曲塞二钠七水合物（活性成分）。培美曲塞二钠半五水合物（活性成分）……查看更多……

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药物适应症
培美曲塞适用于治疗以下疾病：非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) - 与帕博利珠单抗和铂类化疗联合用于一线治疗无 EGFR 或 ALK 基因组异常的转移性疾病 - 与顺铂联合用于一线治疗局部晚期或转移性疾病 - 用于维持治疗经 4 个疗程铂类化疗后未进展的局部晚期或转移性疾病 - 用于既往化疗后复发的转移性疾病 - 用于局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的二线单药治疗 恶性胸膜间皮瘤 - 与顺铂联合用于一线治疗恶性胸膜间皮瘤患者。在美国，该药物仅适用于无法切除或不适合根治性手术的患者。
FDA标签
恶性胸膜间皮瘤：培美曲塞（Accord）联合顺铂适用于治疗未接受过化疗的无法切除的恶性胸膜间皮瘤患者。非小细胞肺癌（NSCLC）：培美曲塞（Accord）联合顺铂适用于局部晚期或转移性NSCLC（不包括鳞状细胞癌）的一线治疗。培美曲塞（Accord）单药治疗适用于铂类化疗后病情未立即进展的局部晚期或转移性NSCLC（不包括鳞状细胞癌）患者的维持治疗。培美曲塞（Accord）适用于局部晚期或转移性NSCLC（非鳞状细胞为主的组织学类型）患者的二线单药治疗。恶性胸膜间皮瘤：培美曲塞（Accord）联合顺铂适用于治疗未接受过化疗的不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者。非小细胞肺癌（NSCLC）：培美曲塞（Accord）联合顺铂适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（非鳞状细胞为主的组织学类型）患者的一线治疗。培美曲塞单药治疗适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（非鳞状细胞为主的组织学类型）患者的维持治疗，尤其适用于铂类化疗后病情未立即进展的患者。培美曲塞单药治疗适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（非鳞状细胞为主的组织学类型）患者的二线治疗。恶性胸膜间皮瘤：培美曲塞（Krka）联合顺铂适用于治疗未接受过化疗的不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者。非小细胞肺癌：培美曲塞（Krka）联合顺铂适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（非鳞状细胞为主的组织学类型）患者的一线治疗。培美曲塞（Krka）适用于铂类化疗后病情未立即进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（非鳞状细胞为主的组织学类型）患者的维持治疗。培美曲塞（Krka）适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（非鳞状细胞为主的组织学类型）患者的二线单药治疗。恶性胸膜间皮瘤：培美曲塞（百特）联合顺铂适用于治疗未接受过化疗的不可切除恶性胸膜间皮瘤患者。非小细胞肺癌（NSCLC）：培美曲塞（百特）联合顺铂适用于局部晚期或转移性NSCLC（非鳞状细胞癌为主的组织学类型）患者的一线治疗（参见5.1节）。培美曲塞（百特）适用于铂类化疗后病情未立即进展的局部晚期或转移性NSCLC（非鳞状细胞癌为主的组织学类型）患者的维持治疗（参见5.1节）。培美曲塞（百特）适用于局部晚期或转移性NSCLC（不包括鳞状细胞癌）患者的二线单药治疗（参见5.1节）。恶性胸膜间皮瘤：培美曲塞（辉瑞）联合顺铂适用于治疗未接受过化疗的不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者。非小细胞肺癌（NSCLC）：培美曲塞联合顺铂适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（不包括鳞状细胞癌）患者的一线治疗。培美曲塞（辉瑞）适用于铂类化疗后病情未立即进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（不包括鳞状细胞癌）患者的维持治疗。培美曲塞（辉瑞）适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（不包括鳞状细胞癌）患者的二线单药治疗。恶性胸膜间皮瘤：Ciambra联合顺铂用于治疗未接受过化疗的不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者。非小细胞肺癌：Ciambra联合顺铂用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（不包括鳞状细胞癌）患者的一线治疗。Ciambra也适用于铂类化疗后病情未立即进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（不包括鳞状细胞癌）患者的维持治疗。Ciambra适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（不包括鳞状细胞癌）患者的二线单药治疗。恶性胸膜间皮瘤：培美曲塞联合顺铂用于治疗未接受过化疗的不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者。非小细胞肺癌 (NSCLC)：培美曲塞联合顺铂适用于局部晚期或转移性 NSCLC（不包括鳞状细胞癌）患者的一线治疗。培美曲塞单药治疗适用于局部晚期或转移性 NSCLC（不包括鳞状细胞癌）患者的维持治疗，尤其适用于铂类化疗后病情未立即进展的患者。培美曲塞（Medac）适用于局部晚期或转移性 NSCLC（非鳞状细胞为主的组织学类型）患者的二线单药治疗。恶性胸膜间皮瘤：培美曲塞（Sandoz）联合顺铂适用于治疗未接受过化疗的不可切除恶性胸膜间皮瘤患者。非小细胞肺癌 (NSCLC)：培美曲塞山德士 (Pemetrexed Sandoz) 联合顺铂适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（非鳞状细胞为主的组织学类型）患者的一线治疗。培美曲塞山德士适用于铂类化疗后病情未立即进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（非鳞状细胞为主的组织学类型）患者的维持治疗。培美曲塞山德士也适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（非鳞状细胞为主的组织学类型）患者的二线单药治疗。恶性胸膜间皮瘤：培美曲塞费森尤斯卡比 (Pemetrexed Fresenius Kabi) 联合顺铂适用于未接受过化疗的不可切除恶性胸膜间皮瘤患者的治疗。非小细胞肺癌：培美曲塞（费森尤斯卡比）联合顺铂适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（非鳞状细胞为主的组织学类型）患者的一线治疗。培美曲塞（费森尤斯卡比）也适用于铂类化疗后病情未立即进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（非鳞状细胞为主的组织学类型）患者的维持治疗。培美曲塞（费森尤斯卡比）适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（不包括鳞状细胞癌）患者的二线单药治疗。恶性胸膜间皮瘤：培美曲塞联合顺铂适用于未接受过化疗的不可切除恶性胸膜间皮瘤患者的治疗。非小细胞肺癌：培美曲塞联合顺铂适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（不包括鳞状细胞癌）患者的一线治疗。培美曲塞适用于接受铂类化疗后病情未立即进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（不包括鳞状细胞癌）患者的维持治疗。培美曲塞单药治疗适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（非鳞状细胞为主的组织学类型）患者的二线治疗。恶性胸膜间皮瘤：培美曲塞（礼来公司）联合顺铂适用于未接受过化疗的不可切除恶性胸膜间皮瘤患者的治疗。非小细胞肺癌 (NSCLC)：培美曲塞（礼来公司）联合顺铂适用于局部晚期或转移性 NSCLC（非鳞状细胞为主的组织学类型）患者的一线治疗。培美曲塞（礼来公司）适用于铂类化疗后病情未立即进展的局部晚期或转移性 NSCLC（非鳞状细胞为主的组织学类型）患者的维持治疗。培美曲塞（礼来公司）适用于局部晚期或转移性 NSCLC（不包括鳞状细胞癌）患者的二线单药治疗。恶性胸膜间皮瘤：培美曲塞（英国赫斯佩拉有限公司）联合顺铂适用于未接受过化疗的不可切除恶性胸膜间皮瘤患者的治疗。非小细胞肺癌 (NSCLC)：培美曲塞（Hospira UK Limited）联合顺铂适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（不包括鳞状细胞癌）患者的一线治疗（参见药品说明书第 5.1 节）。培美曲塞（Hospira (UK) 生产）适用于铂类化疗后病情未立即进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（非鳞状细胞为主的组织学类型）患者的维持治疗（参见药品说明书第 5.1 节）。培美曲塞（同样由 Hospira (UK) 生产）也适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（非鳞状细胞为主的组织学类型）患者的二线治疗（参见药品说明书第 5.1 节）。作用机制：培美曲塞是一种含有吡咯并嘧啶核的抗叶酸药物。培美曲塞通过干扰细胞复制所必需的叶酸依赖性代谢过程发挥其抗肿瘤活性。体外研究表明，培美曲塞可抑制胸苷酸合成酶 (TS)、二氢叶酸还原酶 (DHFR) 和甘氨酸核苷酸甲酰转移酶 (GARFT)，这些酶均为叶酸依赖性酶，参与胸苷和嘌呤核苷酸的从头合成。培美曲塞通过还原型叶酸载体和膜叶酸结合蛋白转运系统进入细胞。进入细胞后，培美曲塞在叶酸多聚谷氨酸合成酶的作用下转化为多聚谷氨酸形式。多聚谷氨酸形式滞留在细胞内，抑制 TS 和 GARFT 的活性。多聚谷氨酸的合成是一个时间和浓度依赖性过程，主要发生在肿瘤细胞中，但也少量存在于正常组织中。多聚谷氨酸代谢物具有更长的细胞内半衰期，从而延长了药物在恶性细胞中的作用时间。培美曲塞是一种含有吡咯并嘧啶核的抗叶酸药物，其抗肿瘤活性是通过干扰细胞复制所必需的叶酸依赖性代谢过程实现的。体外研究表明，培美曲塞可抑制胸苷合成酶 (TS)、二氢叶酸还原酶 (DHFR) 和甘氨酸核糖核苷酸甲酰转移酶 (GARFT)，这些酶均为叶酸依赖性酶，参与胸苷和嘌呤核苷酸的从头合成。培美曲塞通过还原型叶酸载体和膜叶酸结合蛋白转运系统进入细胞。进入细胞后，培美曲塞在叶酸多聚谷氨酸合成酶的作用下转化为多聚谷氨酸形式。这些多聚谷氨酸形式滞留在细胞内，抑制胸苷酸合成酶 (TS) 和 GARFT 酶。多聚谷氨酸的合成是一个时间和浓度依赖性过程，主要发生在肿瘤细胞中，但也少量存在于正常组织中。多聚谷氨酸代谢物在细胞内半衰期延长，从而延长了药物在恶性细胞中的作用时间。……在细胞对其他胸苷酸合成酶抑制剂具有高度耐药性的情况下，培美曲塞的活性可能部分保留，这可能是由于其对嘌呤合成的继发性抑制作用。……细胞内天然叶酸与培美曲塞竞争叶酸多聚谷氨酸合成酶的活性，从而调节培美曲塞的活性。还原型叶酸载体转运受损会导致甲氨蝶呤耐药，但这些细胞可能仍对培美曲塞保持部分敏感性。这是因为生理还原型叶酸的转运同时减少，导致细胞内叶酸池缩小，从而降低了通常抑制培美曲塞多聚谷氨酸转化的水平。当细胞内叶酸水平不足时，培美曲塞的毒性风险增加。
培美曲塞已获得FDA批准，用于治疗恶性胸膜间皮瘤（与顺铂联合用药）和非小细胞肺癌（单药或与顺铂或卡铂联合用药）。它是一种多靶点抗叶酸药物，可抑制TS、DHFR和GARFT。培美曲塞的商品名为Alimta。该化合物的多靶点作用机制使其具有广泛的抗肿瘤活性和临床疗效。

C20H21N5O6

427.41

427.149

C, 56.20; H, 4.95; N, 16.39; O, 22.46

137281-23-3

Pemetrexed disodium;150399-23-8;Pemetrexed disodium heptahydrate;357166-29-1;Pemetrexed disodium hemipenta hydrate;357166-30-4;Pemetrexed-d5;1129408-57-6

135410875

White to off-white solid powder

1.6±0.1 g/cm3

1.724

-0.03

191.26

6

7

9

31

748

1

O=C1C2=C(N=C(N([H])[H])N1[H])N([H])C([H])=C2C([H])([H])C([H])([H])C1C([H])=C([H])C(C(N([H])[C@]([H])(C(=O)O[H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)O[H])=O)=C([H])C=1[H]

WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N

InChI=1S/C20H21N5O6/c21-20-24-16-15(18(29)25-20)12(9-22-16)6-3-10-1-4-11(5-2-10)17(28)23-13(19(30)31)7-8-14(26)27/h1-2,4-5,9,13H,3,6-8H2,(H,23,28)(H,26,27)(H,30,31)(H4,21,22,24,25,29)/t13-/m0/s1

(2S)-2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-3,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid

Pemetrexed; HSDB 7316; HSDB7316; HSD-7316; Alimta

2934.99.03.00

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: ~250 mg/mL (~584.9 mM)
H2O: < 0.1 mg/mL

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.87 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.87 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.87 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。