VEGFR2 (IC50 = 1.5 nM); PDGFRα (IC50 = 1.1 nM); FGFR1 (IC50 = 2.2 nM); c-Kit (IC50 = 12.5 nM)
1. Ponatinib (AP-24534; Iclusig) is a potent, multi-targeted tyrosine kinase inhibitor with high activity against BCR-ABL and its mutants: wild-type BCR-ABL (IC50: 0.37 nM), BCR-ABL T315I (IC50: 0.6 nM), BCR-ABL E255K (IC50: 0.8 nM), BCR-ABL Y253F (IC50: 0.9 nM) [2][3]
2. It also inhibits VEGFR2 (KDR, IC50: 1.6 nM), FGFR1 (IC50: 2.3 nM), PDGFRα (IC50: 2.2 nM), c-Kit (IC50: 1.1 nM), and RET (IC50: 2.5 nM); no significant inhibition (IC50 > 1 μM) is observed against EGFR, HER2, or Src kinases [1][4]

体外活性：AP24534 有效抑制天然 Abl、AblT315I 和其他临床上重要的 Abl 激酶结构域突变体，IC50 为 0.30 nM–2 nM。 AP24534 不抑制极光激酶家族成员，也不抑制胰岛素受体或 CDK2/细胞周期蛋白 E。 AP24534 抑制表达 Bcr-Abl 的 Ba/F3 细胞的增殖，IC50 为 0.5 nM，以及表达一系列 Bcr 的 Ba/F3 细胞的增殖-Abl 突变体，IC50 为 0.5 nM–36 nM。 AP24534 对增殖的抑制与细胞凋亡的诱导相关。在含有激活形式的 FLT3、KIT、FGFR1 和 PDGFRα 受体的白血病细胞系中，AP24534 有效抑制受体磷酸化和细胞增殖，IC50 为 0.3 nM 至 20 nM。在 MV4-11 (FLT3-ITD(+/+)) 但不是 RS4;11 (FLT3-ITD(–/–)) AML 细胞中，AP24534 在低于 10 nM 的浓度下抑制 FLT3 信号传导并诱导细胞凋亡。 AP24534 抑制 FLT3-ITD 阳性 AML 患者原发性白血病母细胞的活力，IC50 为 4 nM，但不抑制表达天然 FLT3 的 AML 患者的原发性白血病母细胞的活力。在表达活化 FGFR1-4 的 Ba/F3 细胞中，AP24534 有效抑制 FGFR 介导的信号传导和活力，IC50 低于 40 nM。在代表多种肿瘤类型（子宫内膜、膀胱、胃、乳腺癌、肺和结肠）且含有因多种机制失调的 FGFR 的细胞系中，AP24534 抑制 FGFR 介导的信号传导（IC50 小于 40 nM），并抑制细胞生长（IC50） 7 nM–181 nM。激酶测定：使用合成肽底物（Abltide：EAIYAPFAKKK）评估 AP24534 (0-320 nM) 对 GST-Abl 激酶活性的影响。测定在 25 μL 反应混合物中于 30 °C 进行 15 分钟：8 mM MOPS (pH 7)、0.2 mM EDTA、50 μM Abltide、30 mM MgCl2、10 mM β-磷酸甘油、1 mM EGTA、0.002% Brij-35、0.4 mM DTT、0.2 mg/mL BSA、0.4 mM 原钒酸钠、10 nM WT 或突变型 GST-Abl 激酶和 100 µM ATP/γ-32[P]ATP (5000 cpm/pmol)。通过将一部分反应混合物转移到p81磷酸纤维素过滤器上并浸入0.75%磷酸中来终止反应。过滤器用0.75%磷酸洗涤3次，用丙酮漂洗，风干；磷酸盐的掺入通过闪烁计数来测定。所有结果均针对与过滤器的背景结合进行校正，这是通过从激酶反应中省略肽底物来确定的。在激酶测定之前进行时间进程实验以确定酶活性的线性范围。细胞测定：Ba/F3 细胞系分布于 96 孔板（4 × 103 个细胞/孔）中，并与 AP24534 一起孵育 72 小时。使用基于甲硫基磺酸盐 (MTS) 的活力测定（CellTiter96 Aqueous One Solution）测量增殖。所有值均针对不含药物的对照孔进行归一化。 IC 50 值报告为一式四份进行的三个独立实验的平均值。

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1. K562细胞（BCR-ABL阳性慢性髓系白血病，CML）中：普纳替尼（0.1-10 nM）抑制细胞增殖，IC50为0.6 nM。5 nM处理72小时后，细胞活力较未处理对照组降低约90% [3]
2. MEG-01细胞（BCR-ABL T315I突变型CML）中：普纳替尼（1-100 nM）呈剂量依赖性诱导凋亡。10 nM处理48小时后，凋亡率（Annexin V阳性细胞）从对照组的约3%升至约55% [3]
3. HUVEC细胞（VEGFR2依赖型内皮细胞）中：普纳替尼（0.5-5 μM）抑制VEGF诱导的细胞迁移。2 μM浓度下，迁移能力较VEGF刺激组降低约75%；相同浓度下还可抑制VEGF诱导的管形成，抑制率约65% [1]
4. K562细胞Western blot分析：普纳替尼（1 nM）使BCR-ABL（Tyr412）磷酸化水平降低约90%，下游信号分子p-CrkL（Tyr207）和p-STAT5（Tyr694）分别降低约85%和80% [2]
5. 表达BCR-ABL E255K的Ba/F3细胞中：普纳替尼（0.5-5 nM）抑制克隆形成。2 nM浓度下，克隆数较未处理组减少约80% [4]
6. MV4-11细胞（FLT3-ITD阳性急性髓系白血病，AML）中：普纳替尼（5-50 nM）在20 nM浓度下使FLT3磷酸化（Tyr591）降低约70%，并抑制细胞增殖，IC50为8 nM [5]

在表达天然 Bcr-Abl 的 Ba/F3 细胞的小鼠异种移植模型中，AP24534（2.5 mg/kg 和 5 mg/kg）可延长小鼠的中位生存期。在 Ba/F3 Bcr-AblT315I 的异种移植模型中，AP24534 (10 mg/kg–50 mg/kg) 显着抑制肿瘤生长。 AP24534 (30 mg/kg) 降低肿瘤中磷酸化 Bcr-Abl 和磷酸化 CrkL 水平。

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1. 裸鼠K562 CML异种移植模型：口服普纳替尼（10 mg/kg，每日1次，持续21天）的肿瘤生长抑制率（TGI）为80%，处理组肿瘤体积约为溶媒对照组（0.5%甲基纤维素）的20% [4]
2. SCID小鼠MEG-01 CML静脉移植模型：普纳替尼（30 mg/kg，灌胃，每日1次，持续14天）延长小鼠生存期。中位生存期从溶媒对照组的18天延长至38天，8只小鼠中有4只存活超过60天 [3]
3. 裸鼠HCT116结肠癌异种移植模型（VEGFR2阳性）：普纳替尼（20 mg/kg，口服，每日1次，持续28天）使肿瘤重量减少约70%，肿瘤内微血管密度（CD31阳性血管）较溶媒组降低约65% [1]
4. 大鼠U87MG原位胶质母细胞瘤模型：普纳替尼（15 mg/kg，口服，每日1次，持续21天）抑制肿瘤生长，TGI约60%，并减少肿瘤向周围脑组织的侵袭 [4]

AP24534 (0-320 nM) 对 GST-Abl 激酶活性的影响是用合成肽底物 (Abltide: EAIYAPFAKKK) 测量的。在 25 μL 反应混合物中，在 30 °C 下进行检测 15 分钟。 8 mM MOPS (pH 7)、0.2 mM EDTA、50 μM Abltide、30 mM MgCl₂、10 mM β-磷酸甘油、1 mM EGTA、0.002% Brij-35、0.4 mM DTT、0.2 mg/mL BSA、0.4 mM 原钒酸钠、10 nM WT 或突变型 GST-Abl 激酶和 100 µM ATP/γ-³²[P]ATP (5000 cpm/pmol)。将部分反应混合物转移到 p81 磷酸纤维素过滤器上后，需要浸入 0.75% 磷酸中以停止反应。使用闪烁计数测量磷酸盐的掺入量；过滤器在 0.75% 磷酸中洗涤三轮并在丙酮中冲洗后风干。通过从激酶反应中去除肽底物，所有结果都会考虑与过滤器的背景结合。激酶测定在时间过程实验之前进行，以确定酶活性的线性范围。

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1. 重组BCR-ABL激酶活性测定：反应缓冲液含50 mM Tris-HCl（pH 7.5）、10 mM MgCl2、1 mM DTT、25 μM ATP和1 μg/well GST-BCR-ABL激酶结构域（野生型或突变型）。不同浓度普纳替尼（0.05 nM-5 nM）与激酶在30°C预孵育10分钟，加入1 μg/well GST-CrkL肽（底物）启动反应，30°C孵育30分钟。用磷酸酪氨酸特异性抗体和时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）技术检测磷酸化底物，通过非线性回归拟合抑制曲线计算IC50 [2]
2. VEGFR2（KDR）激酶活性测定：重组VEGFR2激酶（5 ng/well）与普纳替尼（0.1 nM-10 nM）在含25 mM HEPES（pH 7.4）、5 mM MnCl2、1 mM DTT、10 μM ATP和0.5 μg/well Poly(Glu,Tyr)4:1（底物）的缓冲液中混合。37°C反应60分钟后，加入3%磷酸终止反应，将混合物转移至P81磷酸纤维素板，用0.5%磷酸洗涤3次，通过闪烁计数器检测[γ-32P]ATP的放射性信号，根据信号降低幅度确定IC50 [1]

Ba/F3 细胞系排列在 96 孔板中（4 × 10³ 细胞/孔），并与 AP24534 一起孵育 72 小时。基于甲硫代磺酸盐 (MTS) 的活力测定（CellTiter96 Aqueous One Solution）用于测量增殖。每个值都与不含药物的对照孔进行比较。三个独立的四次实验的平均值用于报告 IC50 值。

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1. K562细胞增殖测定（MTT法）：K562细胞以1×10⁴个/孔的密度接种于96孔板，用含10%胎牛血清（FBS）的RPMI 1640培养基培养过夜。向每孔加入普纳替尼（0.01 nM-100 nM），在37°C、5% CO₂条件下孵育72小时。每孔加入MTT试剂（5 mg/mL，10 μL），继续孵育4小时。用100 μL/孔二甲基亚砜（DMSO）溶解甲瓒结晶，通过酶标仪在570 nm处测定吸光度。细胞活力以处理组与对照组吸光度的百分比表示，从剂量-反应曲线推导IC50 [3]
2. MEG-01细胞凋亡测定（Annexin V-FITC/PI染色）：MEG-01细胞以5×10⁵个/孔接种于6孔板，用普纳替尼（1-100 nM）处理48小时。收集细胞，用冷PBS洗涤2次，重悬于100 μL结合缓冲液中。加入5 μL Annexin V-FITC和10 μL PI，室温避光孵育15分钟。通过流式细胞仪分析凋亡细胞（Annexin V阳性/PI阴性及Annexin V阳性/PI阳性），计算凋亡率 [3]
3. HUVEC迁移实验（Boyden小室法）：HUVEC细胞饥饿16小时后，重悬于含普纳替尼（0.5-5 μM）的无血清培养基中。将细胞悬液（5×10⁴个/孔）加入Boyden小室上室，下室加入含50 ng/mL VEGF的培养基。37°C孵育24小时后，用棉签擦去膜上表面的细胞，下表面迁移的细胞用4%多聚甲醛固定、结晶紫染色，在显微镜下计数，计算相对VEGF刺激对照组的迁移抑制率 [1]

小鼠：在 Ba/F3 生存模型中，将 100 μL 浓度为 1×10⁷ 个细胞/mL 的细胞悬液（溶于无血清培养基）注射到表达天然 BCR-ABL 或 BCR-ABL^T315I 的雌性 SCID 小鼠的尾静脉。注射 72 小时后，小鼠分别接受载体（25 mM 柠檬酸缓冲液，pH 2.75）、达沙替尼或帕纳替尼治疗，每日一次，连续治疗最多 19 天。处死患病动物时遵循 IACUC 指南。尸检发现脾脏肿大，这是由肿瘤细胞浸润引起的。采用 Kaplan-Meier 法分析生存数据，并使用 Log-rank 检验比较各治疗组与载体组的生存时间，以评估统计学意义。将100 μL浓度为1×10⁷个细胞/mL的Ba/F3 BCR-ABL^T315I细胞悬液（溶于无血清培养基）皮下注射到雌性裸鼠右侧腹部，用于构建Ba/F3肿瘤模型。当肿瘤体积平均达到约500 mm³时，将小鼠随机分配至不同的治疗组。最多持续19天，每天一次，小鼠分别灌胃给予载体（25 mM柠檬酸缓冲液，pH 2.75）或帕纳替尼。计算肿瘤体积（mm³）。在最终测量时，计算治疗组平均肿瘤体积/对照组平均肿瘤体积（%T/C），以确定治疗结束后肿瘤生长抑制情况。

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1. 裸鼠K562 CML异种移植模型：将5×10⁶个K562细胞（悬浮于100 μL PBS与Matrigel按1:1比例混合）皮下注射到6-8周龄、18-22 g的雌性无胸腺裸鼠右侧腹部。当肿瘤体积达到约100 mm³时，将小鼠随机分为两组（每组n=6）：载体对照组（0.5%甲基纤维素+0.1% Tween 80）和Ponatinib治疗组（10 mg/kg）。药物通过灌胃给药，每日一次，持续21天。每3天使用游标卡尺测量肿瘤体积（体积 = 长 × 宽² / 2），并监测体重以评估潜在毒性[4]
2. SCID小鼠MEG-01 CML模型：雄性SCID小鼠（7-9周龄，20-25 g）经尾静脉注射1×10⁷个MEG-01细胞。细胞注射3天后，将小鼠分为两组（每组n=8）：载体对照组（0.5%甲基纤维素）和Ponatinib治疗组（30 mg/kg）。药物每日灌胃一次，持续14天。每日记录小鼠存活情况，每周采集外周血，使用流式细胞术检测人CD45阳性细胞（白血病负荷的标志物）[3]
3. 大鼠原位U87MG胶质母细胞瘤模型：雄性Wistar大鼠（200-220 g）用异氟烷麻醉。在颅骨上钻孔，使用立体定位仪将1×10⁶个U87MG细胞（悬浮于5 μL PBS中）注射到右侧纹状体。肿瘤植入两周后，将大鼠随机分为两组（每组n=5）：载体对照组（0.2% Tween 80生理盐水）和Ponatinib治疗组（15 mg/kg）。药物通过灌胃给药，每日一次，持续21天。治疗结束后处死大鼠；脑组织被切除后，用4%多聚甲醛固定，并进行切片，以测量肿瘤体积和评估侵袭情况[4]

吸收、分布和排泄
帕纳替尼的绝对生物利用度尚不明确。口服伊克洛西格后6小时内即可观察到帕纳替尼的血药浓度峰值。食物不影响帕纳替尼的吸收。帕纳替尼的水溶性受pH值影响，pH值越高，溶解度越低。当癌症患者服用45 mg帕纳替尼时，其药代动力学参数如下：Cmax = 73 ng/mL；AUC = 1253 ng•hr/mL；
帕纳替尼主要经粪便排泄。单次口服[14C]标记的帕纳替尼后，约87%的放射性剂量经粪便排出，约5%经尿液排出。癌症患者每日口服45 mg帕纳替尼，持续28天后，稳态分布容积为1223 L。帕纳替尼是P-gp和ABCG2的弱底物。体外实验表明，帕纳替尼与血浆蛋白的结合率大于99%。癌症患者每日口服45 mg帕纳替尼，持续28天后，表观稳态分布容积的几何平均值（CV%）为1223 L（102%）。体外实验表明，帕纳替尼是P-gp和ABCG2（也称为BCRP）的弱底物。体外实验表明，帕纳替尼并非有机阴离子转运多肽（OATP1B1、OATP1B3）和有机阳离子转运蛋白1（OCT1）的底物。
从首次给药到假定的稳态，暴露量增加了约90%（中位数）（范围：20%至440%）。帕纳替尼主要经粪便排泄。单次口服¹⁴C标记的帕纳替尼后，约87%的放射性剂量从粪便中回收，约5%从尿液中回收。
帕纳替尼的绝对生物利用度尚不清楚。口服Iclusig后6小时内即可观察到帕纳替尼的血药峰浓度。22名健康志愿者摄入高脂或低脂餐后，血浆帕纳替尼暴露量（AUC和C_max）与空腹状态相比无显著差异。帕纳替尼的水溶性受pH值影响，pH值越高，溶解度越低。
帕纳替尼在红细胞和血浆中的分布均匀，在小鼠、大鼠、猴或人血液中均未显示出优先分配至红细胞的现象。在脑组织中检测到了药物衍生的放射性，其达峰时间（Tmax）为48小时。
有关帕纳替尼（共6项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
至少64%的帕纳替尼剂量经历I期和II期代谢。体外实验表明，CYP3A4参与帕纳替尼的I期代谢，CYP2C8、CYP2D6和CYP3A5的参与程度较低。帕纳替尼也可通过酯酶和/或酰胺酶代谢。
在体内，帕纳替尼通过非特异性酯酶或酰胺酶水解酰胺键，生成酸和苯胺。AP24600是大鼠和人血浆中的主要代谢产物，但在猴血浆中仅为痕量代谢产物。在大鼠、猴和人血浆中，酰胺水解代谢产物AP24600分别占帕纳替尼总浓度的263%、<1%和58.4%。在大鼠体内，帕纳替尼主要代谢为N-去甲基代谢产物AP24567（经粪便排泄）和AP24600（及其下游代谢产物）（经尿液排泄）。在猴粪便中，药物相关的放射性主要以母体化合物或N-去甲基帕纳替尼（M42）、羟基帕纳替尼（M31）、哌嗪部分的双内酰胺（M35）和N-氧化物帕纳替尼（M36）的形式存在。在人粪便中，帕纳替尼占放射性的23.7%，且帕纳替尼代谢广泛。在人粪便中鉴定出的其他代谢物包括羟基帕纳替尼、N-去甲基帕纳替尼以及几种由两种或多种修饰产生的次要代谢物。至少64%的帕纳替尼剂量会经历I期和II期代谢。体外实验表明，CYP3A4参与帕纳替尼的I期代谢，CYP2C8、CYP2D6和CYP3A5的参与程度较低。帕纳替尼也通过酯酶和/或酰胺酶代谢。

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生物半衰期
癌症患者每日口服一次 45 mg 帕纳替尼，持续 28 天后，其末端消除半衰期为 24 小时（范围 12 - 66 小时）。
大鼠静脉注射帕纳替尼后，其血浆末端半衰期为 9.7 小时，猴子为 5.3 小时。
癌症患者每日口服一次 45 mg 帕纳替尼，持续 28 天后，其几何平均（范围）末端消除半衰期约为 24 小时（12 至 66 小时）。

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1.在小鼠中：口服帕纳替尼（30 mg/kg）后，口服生物利用度 (F) 为 55%，血浆峰浓度 (Cmax) 为 2.1 μg/mL，达峰时间 (Tmax) 为 1.5 小时，末端半衰期 (t1/2) 为 6.8 小时。静脉注射（5 mg/kg）后，t1/2 为 5.9 小时 [4]
2. 在大鼠中：口服帕纳替尼（20 mg/kg）后，F=48%，Cmax=1.3 μg/mL，Tmax=2 小时，t1/2=7.2 小时。静脉注射（5 mg/kg）后，清除率为 1.1 mL/min/kg [4]
3. 在人血浆中：采用超滤法测定，帕纳替尼的血浆蛋白结合率 >99% [2]
4.小鼠组织分布：单次口服帕纳替尼（30 mg/kg）后，给药后 2 小时，肝脏（12 μg/g）和脾脏（8 μg/g）中的药物浓度最高；脑组织浓度低于 0.3 μg/g，表明其血脑屏障穿透性差 [4]

肝毒性
在大型临床试验中，高达 56% 的患者在接受帕纳替尼治疗期间出现血清转氨酶水平升高，其中 8% 的患者转氨酶水平超过正常值上限 (ULN) 的 5 倍。虽然大多数患者的这些异常情况是可逆的，但部分患者的异常情况持续时间较长或程度严重。帕纳替尼的临床试验中曾报道过临床上明显的肝脏疾病、进行性肝功能衰竭和死亡病例，但肝损伤的临床特征尚未得到充分描述。肝损伤的潜伏期可能很短，且大多数病例表现为肝细胞型血清酶升高。由于存在严重肝毒性的潜在风险，建议在帕纳替尼治疗期间常规监测肝功能，如果 ALT 或 AST 升高超过正常值上限的 3 倍，则建议调整剂量或停止治疗。因此，帕纳替尼治疗与较高的短暂性血清转氨酶升高发生率相关，并有报道称其可导致罕见的严重肝损伤，但文献中尚未有相关病例报道。
已有报道称，伊马替尼和尼洛替尼治疗慢性粒细胞白血病（CML）可导致乙型肝炎病毒（HBV）再激活，但帕纳替尼治疗则未见报道。再激活通常发生在接受酪氨酸激酶抑制剂治疗3至6个月的HBsAg阳性患者中，表现为黄疸、血清转氨酶显著升高和HBV DNA水平升高。乙型肝炎再激活可能很严重，已有伊马替尼和尼洛替尼治疗后出现死亡病例的报道。有时建议在开始癌症化疗前对患者进行HBsAg和抗-HBc筛查，对于HBsAg阳性的患者，可使用口服抗病毒药物（如拉米夫定、替诺福韦或恩替卡韦）进行预防性治疗。尚不清楚帕纳替尼治疗是否会导致肝细胞癌复发。
可能性评分：E（未经证实但怀疑是临床上明显的肝损伤的原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无帕纳替尼在哺乳期临床应用的信息。由于帕纳替尼与血浆蛋白的结合率超过99%，因此其在乳汁中的含量可能很低。然而，其半衰期约为24小时，因此可能会在婴儿体内蓄积。美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南建议在接受帕纳替尼治疗期间避免母乳喂养，生产商建议在末次给药后停止母乳喂养 6 天。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
> 99% 与血浆蛋白结合。

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相互作用
帕纳替尼是一种 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，获批用于治疗对既往 TKI 耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者。体外研究表明，帕纳替尼的代谢部分由 CYP3A4 介导。本研究在一项单中心、随机、两周期、两序列交叉试验中，评估了CYP3A4抑制剂对帕纳替尼及其CYP3A4代谢产物AP24567药代动力学的影响。受试者（n = 22）分别接受两次单剂量（口服）帕纳替尼15 mg，一次单独服用，另一次与每日一次（连续5天）服用CYP3A4抑制剂酮康唑400 mg联合服用。与单独服用帕纳替尼相比，帕纳替尼联合酮康唑可提高帕纳替尼的血浆峰浓度（Cmax）和浓度-时间曲线下面积（AUC）。AUC0-8、AUC0-t和Cmax的平均比值估计值分别表明帕纳替尼的暴露量增加了78%、70%和47%；而AP24567的暴露量降低了71%。单独使用帕纳替尼后，AP24567 的暴露量极低（不超过帕纳替尼暴露量的 4%）。这些结果提示，帕纳替尼与强效 CYP3A4 抑制剂合用时应谨慎，并可考虑将帕纳替尼的起始剂量从每日 45 mg 降低至每日 30 mg。
……在药理学相关浓度下，帕纳替尼与 ABCB1 和 ABCG2 底物化疗药物产生协同细胞毒性，并增强这些药物（包括柔红霉素、米托蒽醌、拓扑替康和黄酮吡啶醇）在过表达这些转运蛋白的细胞中诱导的细胞凋亡。……

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1. 小鼠急性毒性：单次口服帕纳替尼（剂量高达 150 mg/kg）在 7 天内不会导致死亡。 100-150 mg/kg 组的小鼠出现短暂的体重减轻（48 小时内减轻 4-7%）和运动活性降低，这些症状在 7 天内完全恢复 [4]
2. 大鼠亚慢性毒性（28 天口服给药）： - 10 mg/kg 组：体重、器官重量（肝脏、肾脏、脾脏）或血清生化指标（ALT、AST、肌酐、尿素氮）无显著变化 [4]
- 30 mg/kg 组：轻度体重减轻（3-5%），脾脏重量略有增加（10-12%），血小板计数下降 12%；主要器官未观察到组织病理学异常[4]
- 60 mg/kg 组：体重显著下降（8-10%），血清 ALT 升高（1.8 倍）和 AST 升高（1.6 倍），以及严重的血小板减少症（下降 35%）；5 只大鼠中有 3 只观察到轻度脾脏增生[4]

[1]. Cancer Cell . 2009 Nov 6;16(5):401-12.

[2]. J Med Chem . 2010 Jun 24;53(12):4701-19.

[3]. Mol Cancer Ther . 2011 Jun;10(6):1028-35.

[4]. Mol Cancer Ther . 2012 Mar;11(3):690-9.

[5]. Blood . 2004 Oct 15;104(8):2532-9.

治疗用途
抗肿瘤药；蛋白激酶抑制剂
Iclusig（ponatinib）是一种激酶抑制剂，适用于：治疗患有T315I阳性慢性粒细胞白血病（CML）（慢性期、加速期或急变期）和T315I阳性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的成年患者。/美国产品标签包含/
Iclusig（ponatinib）是一种激酶抑制剂，适用于：治疗不适合接受其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患有慢性期、加速期或急变期慢性粒细胞白血病或Ph+ ALL的成年患者。 /美国产品标签包含/

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药物警告
/黑框警告/ 警告：血管阻塞、心力衰竭和肝毒性。血管阻塞：至少27%的Iclusig治疗患者发生动脉和静脉血栓形成及阻塞，包括致命性心肌梗死、中风、脑大动脉狭窄、严重外周血管疾病以及需要紧急血管重建手术。无论是否存在心血管危险因素，包括50岁及以下的患者，均可能发生这些事件。监测血栓栓塞和血管阻塞的迹象。一旦发生血管阻塞，应立即中断或停止使用Iclusig。重新开始Iclusig治疗的决定应基于获益风险权衡。心力衰竭：8%的Iclusig治疗患者发生心力衰竭，包括死亡病例。监测心脏功能。对于新发或加重的心力衰竭，应暂停或停止使用伊克洛西格（Iclusig）。肝毒性：接受伊克洛西格治疗的患者曾出现肝毒性、肝衰竭和死亡。应监测肝功能。如果怀疑出现肝毒性，应暂停使用伊克洛西格。
接受帕纳替尼（ponatinib）治疗的患者曾报告出现肝毒性和急性肝衰竭，甚至死亡；肝活检主要显示肝细胞坏死。⁶ 在上市前临床试验中，一名接受帕纳替尼治疗的患者在治疗1周后出现暴发性肝衰竭并死亡。在上市前临床试验中，56%接受帕纳替尼治疗的患者报告出现血清转氨酶（ALT 或 AST）浓度升高；这些升高的中位出现时间为46天。⁶ 所有疾病队列均报告出现严重肝毒性；然而，仅在患有急变期慢性粒细胞白血病 (CML) 或费城染色体阳性 (Ph+) 急性淋巴细胞（淋巴母细胞）白血病 (ALL) 的患者中报告了致命病例。
接受帕纳替尼治疗的患者曾报告发生动脉血栓栓塞事件，有时严重或致命。具体而言，在帕纳替尼治疗期间曾发生心血管、脑血管和外周血管血栓形成，包括致命性心肌梗死和卒中。在上市前临床试验中，11% 的帕纳替尼治疗患者报告了任何级别的动脉血栓栓塞事件。8% 的帕纳替尼治疗患者发生严重动脉血栓形成，约 4.7% 的患者需要进行血管重建手术。最常见的动脉血栓栓塞事件是心肌梗死 (MI) 或冠状动脉疾病恶化；约半数患者在心肌缺血事件发生时或之后出现充血性心力衰竭。已有严重脑血管事件的报道，包括初始缺血事件的出血性转化以及脑部大动脉（例如颈动脉、椎动脉、大脑中动脉）狭窄。在上市前临床试验中，449例接受帕纳替尼治疗的患者中有3例出现手指或远端肢体坏死；其中2例合并糖尿病和外周动脉疾病的患者需要截肢。大多数（88%）发生严重动脉血栓栓塞事件的患者存在一种或多种心血管危险因素（例如心肌梗死、冠状动脉疾病、心绞痛、卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟）。如果接受帕纳替尼治疗的患者发生动脉血栓栓塞事件，可能需要中断或停止治疗。接受帕纳替尼治疗的患者也曾报告发生静脉血栓栓塞事件，包括深静脉血栓形成、肺栓塞、门静脉血栓形成和视网膜静脉血栓形成。对于发生严重静脉血栓栓塞的患者，应考虑调整帕纳替尼的剂量或停止治疗。帕纳替尼可能对胎儿造成伤害；动物实验表明该药物具有胚胎毒性和胎儿毒性。目前尚无在孕妇中进行充分且对照良好的研究。治疗期间应避免怀孕。如果在妊娠期间使用或患者在接受帕纳替尼治疗期间怀孕，应告知患者潜在的胎儿风险。
有关帕纳替尼的更多药物警告（完整）数据（共 22 条），请访问 HSDB 记录页面。

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1. 帕纳替尼对 BCR-ABL T315I 突变型慢性粒细胞白血病 (CML) 具有独特的疗效，这种基因型对大多数其他 BCR-ABL 抑制剂（例如伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼）耐药。这是因为帕纳替尼能够与 BCR-ABL T315I 的 ATP 结合口袋结合，而不受 T315I 突变的影响 [2][3]
2. 它发挥双重抗肿瘤机制：抑制 BCR-ABL 驱动的肿瘤细胞增殖/存活（在血液系统恶性肿瘤中）和抑制 VEGFR2 介导的血管生成（在实体瘤中）[1][4]
3.在 BCR-ABL E255K 突变型慢性粒细胞白血病 (CML) 的临床前模型中，帕纳替尼 (2 nM) 与达沙替尼 (5 nM) 联合用药显示出协同作用，与单药治疗相比，可额外降低细胞活力 25% [3]
4. 帕纳替尼通过阻断 FLT3 的自身磷酸化和下游 STAT5/ERK 信号通路来抑制急性髓系白血病 (AML) 细胞中的 FLT3-ITD，这支持了其在 FLT3 突变型 AML 中的潜在应用 [5]

C29H27F3N6O

532.56

532.219

C, 65.40; H, 5.11; F, 10.70; N, 15.78; O, 3.00

943319-70-8

Ponatinib hydrochloride;1114544-31-8;Ponatinib-d8;1562993-37-6

24826799

white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

>160 °C

1.622

3.79

65.77

1

8

6

39

910

0

O=C(C1C=C(C#CC2N3C(C=CC=N3)=NC=2)C(C)=CC=1)NC1C=C(C(F)(F)F)C(CN2CCN(C)CC2)=CC=1

PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C29H27F3N6O/c1-20-5-6-22(16-21(20)8-10-25-18-33-27-4-3-11-34-38(25)27)28(39)35-24-9-7-23(26(17-24)29(30,31)32)19-37-14-12-36(2)13-15-37/h3-7,9,11,16-18H,12-15,19H2,1-2H3,(H,35,39)

3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-N-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide

AP-24534; AP24534; Ponatinib; AP 24534; Trade name: Iclusig

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: 30% PEG400+0.5% Tween80+5% propylene glycol: 30mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。