CGRP receptor ( Ki = 0.027 nM )
Rimegepant hemisulfate (BMS-927711, BHV-3000) is a potent, competitive, and selective antagonist of the human calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor with ki of 0.027 nM.
Rimegepant targets the calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor, a G protein-coupled receptor that plays a key role in the pathophysiology of migraine. CGRP is a neuropeptide released from trigeminal nerve endings during migraine attacks, causing vasodilation and neurogenic inflammation. By competitively antagonizing the CGRP receptor with high affinity (Ki = 0.027 nM), Rimegepant blocks CGRP-mediated signaling, thereby alleviating migraine pain and associated symptoms. The compound is highly selective for the CGRP receptor over other related receptors.

瑞美吉泮半硫酸盐（BMS-927711，BHV-3000）是一种强效、竞争性且选择性的人降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂，其Ki值为0.027 nM。

---

BMS-927711对人CGRP受体表现出强效的结合亲和力，Ki值为0.027 ± 0.009 nM，该值是通过抑制¹²⁵I-CGRP与SK-N-MC细胞膜的结合而测定的。[1]
在SK-N-MC细胞的功能性分析中，BMS-927711抑制CGRP刺激的cAMP生成，IC50值为0.14 ± 0.01 nM，表现为完全竞争性拮抗剂。[1]
该化合物对……的抑制作用较弱。 BMS-927711 对八种重组人 CYP 同工酶均表现出良好的抑制活性，除 CYP3A4（IC50 = 17 μM）外，其余所有同工酶的 IC50 值均 ≥20 μM。[1]
在 45 项受体、离子通道结合和酶活性测定中，BMS-927711 未表现出明显的脱靶效应。[1]
体外心血管安全性评估显示，在 10 μM 和 30 μM 浓度下，BMS-927711 对 HEK-293 细胞中表达的 hERG 钾通道 α 亚基的抑制率低于 30%，并且对这些细胞中表达的 L 型钠通道或钙通道没有显著影响。[1]
在一项探索性 Ames 研究中，该化合物未显示出致突变性。[1]
在平行人工膜渗透性测定 (PAMPA) 中，BMS-927711 具有良好的渗透性，其值在 pH 5.5 和 7.4 时，其吸收速率分别为 190 和 320 nm/s。[1]
BMS-927711 的晶体溶解度为 50 μg/mL。[1]
BMS-927711 的人血浆蛋白游离分数 (fu) 为 6.9%。[1]
BMS-927711 的人肝微粒体稳定性半衰期 (HLM T1/2) 为 83 分钟。[1]
体外实验表明，利美吉泮对人 CGRP 受体具有强效且选择性的拮抗作用，其 Ki 值为 0.027 nM，IC₅₀ 值为 0.14 nM。受体结合实验证实，利美吉泮竞争性抑制 CGRP 与受体的结合。功能性检测（测量 cAMP 积累，CGRP 受体激活的下游指标）证实，利美吉泮是一种完全拮抗剂，可阻断 CGRP 诱导的信号传导。该化合物对 CGRP 受体具有高度选择性，优于其他 G 蛋白偶联受体、离子通道和转运蛋白。

体内疗效[1]
我们实验室开发了一种新型的非侵入性狨猴恢复模型，用于评估CGRP受体拮抗剂的体内疗效。该模型利用激光多普勒血流仪测量面部血流，以此作为颅内动脉直径的替代指标。简而言之，我们对狨猴进行麻醉，并通过静脉注射hαCGRP（10 μg/kg）增加其面部血流，每次注射间隔45分钟（-30、15、60和105分钟）。在0分钟时皮下注射拮抗剂，并通过激光多普勒血流仪测量其对hαCGRP诱导的面部血流变化的影响。在该模型中，化合物8（硫酸利美吉泮，又名BMS-927711）皮下注射后可抑制hαCGRP诱导的狨猴面部血流增加。与给药前 hCGRP 对照组（-30 分钟）相比，皮下注射化合物 8（7 mg/kg）后 15、60 和 105 分钟，均观察到 CGRP 诱导的面部血流效应受到显著抑制（>50%）（图 2）。比较给药后 15 分钟的活性与暴露量，发现血浆浓度约为 400 nM 时即可达到显著的体内疗效（>65% 抑制）。相比之下，在该模型中，化合物 5 的血浆浓度需高于 1000 nM 才能达到类似的疗效。化合物 8 的抑制峰值非常强，给药后 60 和 105 分钟达到 75–80%，相应的血浆浓度略低于 800 nM（图 3）。

---

体内药代动力学[1]
化合物 8 在大鼠（FPO = 45%）和食蟹猴（溶液形式的 FPO = 67%）中均表现出良好的口服生物利用度。当以结晶物质的游离碱混悬液给药时，化合物 8 在猴子中的口服生物利用度仍然良好，为 48%。

---

在一个评估 CGRP 受体拮抗剂疗效的新型非侵入性狨猴恢复模型中，皮下注射 BMS-927711（7 mg/kg）可显著抑制人 αCGRP (hαCGRP) 诱导的面部血流量增加。与给药前 CGRP 对照组相比，给药后 15、60 和 105 分钟均观察到显著（>50%）的抑制作用。给药后 60 和 105 分钟的抑制率峰值达到 75-80%。给药后 15 分钟，血浆浓度约为 400 nM 与显著的体内疗效（>65% 的抑制）相关。[1]

---

在体内，Rimegepant 在偏头痛的临床前模型和急性偏头痛治疗的临床试验中均显示出疗效。口服 Rimegepant 可快速且持续地缓解偏头痛疼痛及相关症状。在关键性临床试验中，Rimegepant 在给药后 2 小时，在缓解疼痛和消除最困扰症状方面均优于安慰剂。该化合物的疗效呈剂量依赖性，并与 CGRP 受体占有率相关。 2020 年，Rimegepant 被 FDA 批准为 Nurtec ODT，用于治疗急性偏头痛。

[125I]CGRP 结合竞争实验：[1]
采用放射性配体竞争实验测定化合物 8 抑制放射性标记的人 α-CGRP ([125I]CGRP) 与人 CGRP 受体结合的能力。以内源性表达 CGRP 受体的人神经母细胞瘤 SK-N-MC 细胞作为 CGRP 受体来源（Aiyar 等，2001）。首先将化合物 8 溶解于 100% DMSO 中并进行系列稀释。然后将化合物进一步稀释 25 倍于测定缓冲液（50 mM Tris-Cl pH 7.5、5 mM MgCl2、0.005% Triton X-100），并取 50 µl 转移至 96 孔测定板中。将[125I]CGRP用测定缓冲液稀释至72 pM，取50 µl加入每个孔中（测定中最终浓度为18 pM，Kd=27.7 pM）。将SK-N-MC膜沉淀解冻，用含新鲜0.1%哺乳动物蛋白酶抑制剂混合物的测定缓冲液稀释，并匀浆。取100 µl匀浆液（5至10 µg蛋白）加入每个孔中。将测定板在室温（25 °C）下孵育2小时。立即加入过量的冷洗涤缓冲液（50 mM Tris-Cl，pH 7.5，0.1% BSA）终止反应，然后用预先浸泡在0.5% PEI中的玻璃纤维滤膜过滤。非特异性结合定义为在1 µM β-CGRP存在下的结合。使用γ闪烁计数器测量蛋白结合的放射性。 IC50 定义为抑制 50% 放射性配体结合所需的化合物浓度。

---

其他物种的 CGRP 受体结合[1]
S6 8 针对狨猴（普通狨猴 (Callithrix jacchus)）的 CGRP 受体进行了效力测试。采用放射性配体结合试验评估其活性：以每种物种 50 µg 脑匀浆作为受体来源，15 pM [125I]CGRP 作为放射性配体。

---

使用人重组酶抑制 CYP 酶[1]
使用 3-氰基-7-乙氧基香豆素（CYP1A2 和 CYP2C19）、7-甲氧基-4-三氟甲基香豆素（CYP2C9）或 3-[2-(N,N-二乙基-N-甲基氨基)乙基]-7-甲氧基-4-甲基香豆素（CYP2D6）作为模型底物，测定了测试化合物对杆状病毒感染昆虫细胞微粒体中 cDNA 衍生 CYP 酶的抑制能力。CYP3A4 则使用两种底物 7-苄氧基-4-三氟甲基香豆素 (BFC) 和苯甲酰试卤灵进行测试。测定了每种酶的测试化合物的半数抑制浓度 (IC50)。除BFC外（其浓度低于表观Km），每种模型底物的单一浓度均接近表观Km值。将底物与10种不同浓度的目标化合物（浓度范围为2 nM至40 µM）在0.2% (v/v) DMSO溶液中孵育。通过检测7-羟基-3-氰基香豆素、3-[2-(N,N-二乙氨基)乙基]-7-羟基-4-甲基香豆素、7-羟基-4-三氟甲基香豆素或试卤灵代谢物的生成量来评估模型底物的代谢情况，并采用荧光检测法进行测定。所有实验均在384孔微孔板中进行，总体积为30 µl。将含有 cDNA 衍生 CYP 酶的杆状病毒感染昆虫细胞制备的微粒体与 Rimegepant 进行孵育，孵育时间为 45 分钟（CYP3A4 BFC 测定为 20 分钟），并使用 NADPH 生成系统。

---

Rimegepant 的体外酶/受体结合测定采用放射性配体竞争结合法，使用表达重组人 CGRP 受体的细胞膜制备物。标准方案使用放射性标记的 CGRP 肽或选择性拮抗剂作为示踪剂。将膜制备物与不同浓度的 Rimegepant 孵育，并通过过滤分离结合的放射性。在过量未标记 CGRP 存在下测定非特异性结合。结合亲和力 (Ki) 值由置换曲线计算得出。针对其他受体的选择性分析证实了靶点特异性。

SK-N-MC CGRP 细胞/功能分析 [1]
CGRP 受体复合物与 Gαs 类 G 蛋白偶联。CGRP 与该复合物结合后，通过 Gαs 依赖性激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷 (cAMP)。本研究通过检测化合物 8 抑制贴壁 SK-N-S5 MC 细胞中 CGRP 刺激的 cAMP 生成的能力，评估其作为人 CGRP 受体信号通路抑制剂的活性。将 SK-N-MC 细胞与不同浓度的化合物 8 或溶剂预孵育 15 分钟。加入激动剂（300 pM αCGRP，EC50 = 26.7 + 2.7 pM，n=3），并在室温下孵育 30 分钟。裂解细胞后，使用基于 HTRF 的 cAMP 检测试剂盒进行评估。 IC50 值定义为抑制 300 pM CGRP 刺激的 cAMP 生成 50% 所需的化合物浓度。

---

渗透性和 P-糖蛋白相互作用 [1]
化合物 8 的渗透性通过非细胞平行人工膜渗透性测定 (PAMPA) 以及细胞 Caco-2 细胞模型进行评估。PAMPA 渗透性研究在室温下进行，使用 100 µM 的化合物 8，pH 分别为 5.5 和 7.4，反应时间为 4 小时，采用 pION© 脂质溶液。所有研究均重复三次（即每种化合物 3 个孔），结果以 nm/秒为单位报告平均值。Caco-2 细胞研究采用培养约 21 天的单层细胞进行。化合物 8 的双向渗透性研究在 3.7 至 100 µM 的浓度范围内进行，pH 为 7.4。在 P-gp 抑制剂（两侧均为 20 µM 酮康唑和 20 µM 环孢素）存在下，还对 8（3 µM，pH 7.4）进行了后续双向研究。为了评估化合物 8（初始浓度 10 µM）对 P-gp 底物 [³H]-地高辛（初始浓度 5 µM）跨 Caco-2 细胞膜转运的抑制作用，我们研究了化合物 8 对 P-gp 的潜在抑制作用。

---

通过测量 ¹²⁵I-CGRP 与内源性表达该受体的 SK-N-MC 细胞膜结合的抑制情况，确定了化合物 8 与人 CGRP 受体的结合亲和力。[1]
通过测量 CGRP 刺激的 SK-N-MC 细胞中 cAMP 生成的抑制情况，确定了化合物 8 对受体的功能性拮抗作用。[1]

---

利美吉泮的体外细胞试验使用表达该受体的细胞系（例如 SK-N-MC 细胞）来测量其对 CGRP 受体的功能性拮抗作用。主要的功能性读数是 cAMP 的积累，可通过 ELISA、HTRF 或 AlphaScreen 在 CGRP 刺激后进行测量。细胞预先用不同浓度的瑞美吉泮处理，然后用EC₈₀浓度的CGRP刺激，并测定cAMP生成的抑制情况。绘制浓度-反应曲线以确定拮抗作用的IC₅₀值。也可采用β-arrestin募集实验。

瑞美吉泮半硫酸盐（BMS927711 半硫酸盐）在狨猴面部血流中的体内疗效[1]
为了评估体内疗效和作用持续时间，在给药前 30 分钟（-0.5 小时）静脉注射 hαCGRP（10 µg/kg）以诱导面部血流增加。在给药时（0 分钟）给予待研究的 CGRP 拮抗剂化合物，并在给药后每隔 45 分钟给予一次 hαCGRP 刺激，持续约 2 小时（分别在给药后 0.25、1 和 1.75 小时收集数据）。在每次给药后给予 hαCGRP 之前采集血浆样本，以确定在 hαCGRP 激动剂刺激时体内拮抗剂的浓度。每种拮抗剂均以一系列剂量给药，以确定无效应剂量、首次显著效应剂量和最大峰值效应剂量。在本研究中，8 [瑞美吉泮半硫酸盐 (BMS927711 半硫酸盐)] 的给药剂量为 0.3 至 7 mg/kg，皮下注射。最高剂量（8 [瑞美吉泮半硫酸盐 (BMS927711 半硫酸盐)] 为 7 mg/kg）代表在溶解度限制内可递送的最大剂量，并受限于不会干扰基线面部血流的载体体积。测试结束后，将动物放回运输笼，并放置在温度可控的表面上，以保持动物温暖，直至其完全清醒并能自由活动。动物可在 14-21 天的休息和洗脱期后再次进行测试。

---

体内方法 – 大鼠和食蟹猴的药代动力学 [1]
在下述大鼠和猴子研究中，8 [瑞美吉泮半硫酸盐 (BMS927711 半硫酸盐)] 以聚乙二醇 400 (PEG-400)/乙醇 (90:10, v/v) 溶液的形式静脉给药。8 [瑞美吉泮半硫酸盐 (BMS927711 半硫酸盐)] 的药代动力学研究采用雄性 Sprague-Dawley 大鼠 (250-350 g)。从颈静脉采集血样 (约 0.3 mL) 至含 K3EDTA 的试管中，然后在 4°C 下离心 (1500-2000 xg) 以获得血浆，并将血浆储存在 -20°C 直至进行 LC/MS/MS 分析。在一项使用化合物 8 [瑞美吉泮半硫酸盐 (BMS927711 半硫酸盐)] 的口服生物利用度研究中，两组动物（每组 3 只）分别通过颈静脉插管静脉注射（1 mg/kg）或灌胃给予该化合物溶液（10 mg/kg，用于禁食大鼠）。灌胃溶液中含有溶于 PEG-400/水 (90:10, v/v) 的瑞美吉泮半硫酸盐 (BMS927711 半硫酸盐)。分别于给药前以及给药后 0.03 和 0.17 小时（仅限静脉注射）、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8 和 24 小时采集系列血样。通过在 4°C 下离心（1500-2000 xg）获得的血浆样本，储存在 -20°C 直至分析。

---

食蟹猴[1]
在雄性食蟹猴中，采用交叉设计研究评估了化合物 8 的药代动力学。经过一夜禁食（仅口服），3 只动物（5.4 至 6.3 kg）通过股静脉静脉输注（1 mg/kg，5 分钟内）和口服灌胃给予8 [Rimegepant hemisulfate (BMS927711 hemisulfate)]，给药方式为溶液（10 mg/kg 溶于 79.8% PEG400；20% N-甲基吡咯烷酮；0.2% Tween 80）或结晶游离碱悬浮液（10 mg/kg 悬浮于 98.95% 水；1% 聚维酮 K-30；0.05% 多库酯钠中），两次给药之间至少间隔 2 周的洗脱期。在给药前以及给药后0.083、0.17（仅限静脉注射）、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8和24小时，从股动脉采集系列血样（约0.3 mL），并在4°C下以1500-2000 xg离心以获得血浆。样品储存在-20°C直至进行LC/MS/MS分析。

---

为了评估狨猴体内的疗效，采用了一种新型的非侵入性恢复模型。狨猴被麻醉。通过静脉注射hαCGRP（10 µg/kg），以增加面部血流量，每次注射间隔45分钟（相对于拮抗剂给药时间点为-30、15、60和105分钟），共注射四次。测试拮抗剂BMS-927711于0分钟时皮下注射(SC)。采用激光多普勒血流仪测量拮抗剂对hαCGRP诱导的面部血流变化的影响。[1]

---

在啮齿动物模型中开展了Rimegepant的体内动物研究，以评估其抗偏头痛疗效和CGRP受体占有率。该化合物经口服给药，并在CGRP诱导的血管舒张或三叉神经刺激模型中评估其疗效。药效学研究测量相关组织中CGRP受体的占有率。药代动力学研究将血浆浓度与疗效相关联。这些研究支持了Rimegepant用于治疗偏头痛的临床开发和FDA批准。

吸收、分布和排泄
瑞替马泮半硫酸盐的绝对口服生物利用度约为64%。口服速溶片后，血浆峰浓度（Tmax）在1.5小时达到。与高脂餐同服时，Tmax延迟1小时，Cmax降低42-53%，AUC降低32-38%。这些药代动力学差异的临床意义尚不明确。在健康受试者中，口服放射性标记的瑞替马泮半硫酸盐后，78%的放射性物质从粪便中回收，24%从尿液中回收。未代谢的母体药物是两种制剂的主要成分，分别占回收剂量的42%和51%。稳态时，分布容积约为 120 L。代谢/代谢物：瑞美帕姆半硫酸盐主要由 CYP3A4 代谢，CYP2C9 的代谢活性较弱。瑞美帕姆半硫酸盐的具体代谢物尚未鉴定，且在血浆中未检测到主要代谢物。约 77% 的给药剂量以原形排出，提示代谢可能是药物清除的次要途径。

---

生物半衰期
健康受试者的消除半衰期约为 11 小时。

---

BMS-927711在大鼠（Fpo = 45%）和食蟹猴（溶液给药时 Fpo = 67%）中均显示出良好的口服生物利用度。[1]
当以结晶物质的游离碱混悬液给药时，猴子的口服生物利用度仍保持在 48% 的良好水平。 [1]在狨猴模型中，皮下注射7 mg/kg BMS-927711后，给药后15分钟血浆浓度约为400 nM，给药后60分钟和105分钟血浆浓度略低于800 nM。[1]初步的I期人体药代动力学结果与临床前人体药代动力学预测结果吻合良好，预计有效暴露水平为75 mg剂量。[1]Rimegepant具有良好的口服生物利用度和药代动力学特性，适合每日一次或按需给药。口服后，该化合物吸收迅速，达峰时间（Tmax）约为1-2小时。其末端半衰期支持每日一次给药。瑞美吉泮主要通过细胞色素P450酶代谢，代谢产物经尿液和粪便排出。半硫酸盐制剂（Nurtec ODT）为口腔崩解片，可快速吸收。

肝毒性
在一项针对数千名患者的利他平半硫酸盐预注册对照试验中，仅有少数患者（1%至2%）出现轻度至中度血清转氨酶升高，总体发生率与安慰剂组相似。在对照试验或后续常规使用中，均未报告利他平引起临床上明显的肝损伤。相比之下，替格列汀（一种最初用于治疗偏头痛的口服CGRP受体拮抗剂）在研发过程中因多名患者出现临床上明显的肝损伤而被放弃。这些肝损伤的特征是血清转氨酶水平显著升高，并在开始治疗后2至4周内出现疲劳、恶心和腹部不适等症状，停药后症状迅速缓解。利他平半硫酸盐未报告类似事件。概率评分：E（不太可能是引起临床上明显的急性肝损伤的原因）。

---

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于利他米平硫酸盐在哺乳期临床应用的信息。然而，其在母乳中的浓度极低，预计不会对母乳喂养的婴儿产生任何不良影响。如果较大婴儿的母亲需要服用利他米平硫酸盐，这并非停止母乳喂养的理由，但在获得更多数据之前，对于哺乳新生儿或早产儿的母亲，可能更倾向于选择其他药物。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

---

蛋白结合
利他米平硫酸盐的血浆蛋白结合率约为96%。与硫酸利他平结合的特定蛋白质尚不明确。

---

在提名前和IND前毒理学研究中，BMS-927711展现出良好的预测毒理学特征，支持其被选入临床开发。[1]
在初步的I期人体研究中，剂量高达600 mg时未观察到显著不良反应。[1]

---

作为FDA批准的一部分，利美吉泮已在临床前和临床毒理学研究中进行了广泛的评估。在临床试验中，该化合物总体耐受性良好。常见不良反应包括轻度至中度的恶心。在治疗剂量下，未报告显著的心血管、肝毒性或神经毒性作用。临床前毒理学研究评估了急性毒性和重复给药毒性、遗传毒性、生殖毒性和致癌性。该化合物在急性偏头痛治疗中显示出良好的安全性。

[1]. J Med Chem . 2012 Dec 13;55(23):10644-51.

瑞美格潘半硫酸盐是由Biohaven制药开发的口服CGRP受体拮抗剂。2020年2月27日获美国FDA批准用于急性偏头痛治疗，2022年4月获欧盟委员会批准用于偏头痛的治疗和预防。虽然已有多种CGRP及其受体的注射型拮抗剂获批用于偏头痛治疗（如依伦单抗、弗雷曼单抗、加尔卡单抗），但瑞美格潘半硫酸盐和乌布瑞潘是2021年阿托格潘获批前唯一两种具有口服生物利用度的CGRP拮抗剂。目前偏头痛的标准治疗为三叉神经血管收缩剂（如舒马曲坦）用于急性发作；但因其血管收缩作用，禁用于已有脑血管和心血管疾病的患者。CGRP通路拮抗剂因不表现出血管收缩作用，成为偏头痛治疗的有吸引力的靶点，使其对标准治疗禁忌患者更安全。瑞美格潘半硫酸盐是一种降钙素基因相关肽受体拮抗剂。瑞美格潘半硫酸盐的作用机制为降钙素基因相关肽受体拮抗剂。瑞美格潘半硫酸盐是一种小分子降钙素基因相关肽（CGRP）受体抑制剂，阻断CGRP的作用。CGRP是一种强效血管舒张剂，被认为在偏头痛中发挥作用。瑞美格潘半硫酸盐获批用于急性偏头痛发作的治疗。临床试验中，瑞美格潘半硫酸盐总体耐受良好，治疗期间仅有极少数短暂的血清转氨酶升高，且无临床表现的肝损伤病例报告。另见：瑞美格潘半硫酸盐（活性成分）。

---

药物适应症
瑞美格潘半硫酸盐适用于成人有无先兆的急性偏头痛治疗。瑞美格潘半硫酸盐亦适用于成人间歇性偏头痛的预防。
Vydura适用于成人有无先兆的急性偏头痛治疗；以及每月至少4次发作的成人间歇性偏头痛的预防治疗。偏头痛的治疗
偏头痛的预防

---

作用机制
目前公认的偏头痛病理生理理论认为，中央神经系统，特别是三叉神经节的功能障碍是该疾病的根本原因。三叉神经节的激活会刺激投射到脊髓的三叉神经传入纤维，并与各种颅内和颅外的疼痛感知结构（如硬膜）突触。疼痛信号随后通过二级上行神经元进一步传递到脑干、下丘脑和丘脑核，从那里传递到多个皮层区域（如听皮层、视觉皮层和运动皮层）。三叉神经节似乎通过激活血管周围纤维和释放与疼痛产生相关的分子（如降钙素基因相关肽（CGRP））来放大和延续偏头痛疼痛。CGPR的α亚型在初级感觉神经元中表达，是一种强效的血管扩张剂，与偏头痛的发病机制密切相关——在偏头痛发作期间，CGRP水平急剧上升，经过曲普坦治疗后恢复正常，静脉注射CGRP已被证明会在偏头痛患者中诱发类似偏头痛的头痛。除了其血管扩张特性外，CGRP似乎还是一种促痛因子，调节神经元的兴奋性以促进疼痛反应。瑞美吉普坦半硫酸盐是一种降钙素基因相关肽受体拮抗剂——它与降钙素基因相关肽（CGRP）竞争性结合这些受体，从而阻断CGRP的作用及其放大和加重偏头痛的能力，最终终止头痛。

---

药效学
瑞美吉普坦半硫酸盐通过抑制与偏头痛病理生理相关的促痛分子的活性来帮助终止偏头痛。
它旨在作为偏头痛的治疗，因此具有相对快速的起效时间。大多数疗效试验在2小时内评估疗效。对于轻度、中度或重度肾功能不全以及轻度或中度肝功能不全的患者，无需调整剂量。在临床试验中，重度肝功能不全患者（即Child-Pugh C）的血浆浓度显著升高，因此应避免在此类患者中使用。临床研究中已报告过过敏反应，患者应被告知这种可能性。如果发生过敏反应，应立即停止使用重组肽半硫酸盐。BMS-927711（在文献中也称为化合物8）是一种强效的口服小分子降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂，最初用于治疗急性偏头痛。[1]
它是基于领先化合物（BMS-846372）设计的，通过引入一个初级胺基团来改善水溶性，同时保持其效力和渗透性。[1]
初级胺基团的存在显著改善了水溶性（50 µg/mL），而不影响双层膜的渗透性，从而增强了ADME特性。 [1]
该化合物表现出非常好的代谢稳定性、可接受的CYP抑制特征以及良好的动物药代动力学。 [1]
BMS-927711于[日期缺失]进入了针对偏头痛的第二阶段临床试验。出版日期。 [1]

---

瑞美戈潘半硫酸盐（Nurtec ODT）是一种高效、选择性、口服生物利用度高的CGRP受体拮抗剂，已于2020年获得FDA批准用于急性偏头痛治疗。其对人类CGRP受体的Ki值为0.027 nM，IC₅₀为0.14 nM。该化合物以处方药形式提供，作为口腔崩解片。作为CGRP拮抗剂类别的一部分，它在偏头痛治疗中代表了一个重要的进展。正在进行的研究探索其在偏头痛预防和其他适应症中的潜力。

C28H28F2N6O3

583.607

1642783-82-1

1642783-82-1; 1642783-82-1 (0.5 sulfate); 1374024-48-2 (0.5 sulfate 1.5 hydrate); 2377164-85-5 (0.5 sulfate 3 hydrate); 1289023-67-1Rimegepant (BMS927711)

Typically exists as solids at room temperature

KRNAOFGYEFKHPB-ANJVHQHFSA-N

InChI=1S/C28H28F2N6O3/c29-20-6-1-4-17(23(20)30)18-8-9-22(25-19(24(18)31)5-2-12-32-25)39-28(38)35-14-10-16(11-15-35)36-21-7-3-13-33-26(21)34-27(36)37/h1-7,12-13,16,18,22,24H,8-11,14-15,31H2,(H,33,34,37)/t18-,22+,24-/m0/s1

[(5S,6S,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyridin-9-yl] 4-(2-oxo-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)piperidine-1-carboxylate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

5%DMSO + Corn oil: 5.0mg/ml (9.35mM) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。