| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
KRas G12V
RMC-5127 targets the active, GTP-bound form of KRASG12V, a mutant isoform of the KRAS protein with a glycine-to-valine substitution at codon 12. Unlike traditional KRAS inhibitors that bind to the switch-II pocket of the inactive GDP-bound form, RMC-5127 employs a novel tri-complex mechanism: it first binds non-covalently to cyclophilin A (CypA), a peptidyl-prolyl isomerase, and this binary complex then engages active RASG12V to form a high-affinity tri-complex. This tri-complex formation sterically blocks the interaction between RASG12V and its downstream effectors including RAF, PI3K, and RALGDS, thereby inhibiting RAS-mediated signaling pathways. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在浓度范围为 10⁻¹¹ M 至 10⁻⁶ M 的细胞 NanoBRET 检测中，RMC-5127 能有效干扰 KRASG12V-RAF 相互作用。该化合物的 EC50 中位数为 2.1 nM，最大抑制率中位数为 93%，且其活性比野生型 K/N/HRAS 高 26 倍 [1]。
在 CAPAN-1 细胞（KRASG12V 突变体）中进一步研究了 RMC-5127 抑制 MAPK 信号通路的能力。在 10⁻¹² M 至 10⁻⁶ M 的浓度范围内，该化合物对 pERK 的抑制 IC50 为 0.6 nM，表明其具有强效的通路阻断作用 [1]。 在多种 KRASG12V 突变的人类癌细胞中，RMC-5127 持续抑制 RAS 通路信号传导，抑制细胞增殖能力，并促进细胞凋亡。在这些细胞系中，增殖抑制率的中位数达到 93%。相比之下，在表达野生型 K/N/HRAS 的癌细胞中仅观察到次最大抑制作用 [1]。 体外研究表明，RMC-5127 能有效抑制多种 KRAS G12V 依赖型人类癌细胞系。该药物通过形成三元复合物，在空间上阻断 RAS 与下游效应蛋白的结合，从而迅速消除 KRAS G12V(ON) 信号传导。具体而言，RMC-5127 可抑制 ERK 磷酸化，抑制 KRAS G12V 突变癌细胞的增殖，并诱导其凋亡。选择性分析表明，RMC-5127 对 KRAS G12V 突变癌细胞具有高度选择性，而对 K/N/HRAS 野生型癌细胞系仅表现出亚最大抑制作用。体外实验表明，RMC-5127 可抑制 RAS 通路活性，抑制多种 KRAS G12V 突变型人癌细胞的增殖，并诱导其凋亡。该化合物表现出突变选择性，对 K/N/HRAS 野生型癌细胞系仅表现出亚最大抑制作用。机制研究证实，RMC-5127 通过形成 CypA-RAS G12V 三元复合物来破坏 RAS 与效应蛋白的相互作用，从而降低下游信号蛋白（包括 ERK、AKT 和 S6）的磷酸化水平。该化合物对不同KRASG12V突变细胞系的效力因细胞环境和RAS通路依赖程度而异。与其他靶向药物或化疗药物联合使用可能显示出更高的疗效。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
当以 3 至 200 mg/kg 的剂量每日一次口服给药，持续长达 40 天时，RMC-5127 在皮下 NCI-H441 KRASG12V/WT 非小细胞肺癌异种移植瘤中表现出剂量依赖性的强效抗肿瘤活性。值得注意的是，在最高两个剂量水平（每日一次 100 mg/kg 和 200 mg/kg）下，肿瘤实现了完全或接近完全的消退 [1]。
单次口服给药（3–200 mg/kg）后，RMC-5127 在全身循环和肿瘤组织中的暴露量均呈剂量比例关系。药效学评估显示，通过抑制DUSP6 mRNA定量分析MAPK通路，得出PK/PD关系曲线的EC50值为157 nM [1]。 在未经处理的BALB/c小鼠中，连续7天每日一次口服RMC-5127（100 mg/kg），该化合物在脑实质中达到易于检测的浓度。末次给药后4小时，脑血浓度比为0.14 [1]。 在颅内NCI-H441-Luc KRASG12V/WT非小细胞肺癌异种移植模型中，每日一次口服RMC-5127（100-200 mg/kg），持续70天，可产生持续的抗肿瘤反应。尤其是在每日200 mg/kg剂量下观察到显著的肿瘤消退 [1]。在临床前动物模型中，RMC-5127 单药治疗可诱导多种 KRAS G12V 突变型癌症皮下异种移植模型（包括非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌）的肿瘤消退，且耐受性良好。重要的是，该化合物可穿透血脑屏障，在未接受过任何治疗的小鼠全脑中观察到剂量依赖性的药物暴露。在颅内 KRAS G12V 突变型肿瘤异种移植模型中，RMC-5127 在耐受性良好的剂量下表现出显著且持久的抗肿瘤活性，颅内肿瘤的药物暴露量与皮下肿瘤相当。此外，在同源小鼠模型中，RMC-5127 治疗可增加肿瘤内 T 细胞浸润，上调 MHC-I 表达，并与抗 PD-1 疗法协同作用，实现 100% 持久的完全缓解。体内研究表明，RMC-5127 在 KRASG12V 突变型癌症的临床前模型中具有抗肿瘤活性。口服该化合物可抑制非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌和结直肠癌异种移植模型中的肿瘤生长。该化合物具有脑穿透性，使其能够对抗颅内 KRASG12V 肿瘤，鉴于某些癌症易发生脑转移，这一特性尤为重要。RMC-5127 治疗可降低肿瘤组织中 RAS 通路的活性，表现为 ERK 和其他下游标志物的磷酸化水平降低。在有反应的模型中观察到了肿瘤消退和生存期延长。 |
| 酶活实验 |
体外酶/受体结合实验用于检测RMC-5127形成CypA-RASG12V三元复合物并抑制RAS-效应蛋白相互作用的能力。表面等离子共振(SPR)或生物层干涉(BLI)可用于实时测定RMC-5127、CypA和RASG12V之间的结合亲和力。三元复合物的形成可通过尺寸排阻色谱或免疫共沉淀进行验证。RAS-效应蛋白相互作用实验采用重组RAF-RBD（RAS结合域）的GST下拉法来评估RMC-5127存在下RAS-RAF结合的抑制情况。GTP结合实验用于测定RAS处于GTP结合（活性）状态的比例。对其他 RAS 同工酶（KRASG12D、KRASG12C、HRAS、NRAS）和其他 GTP 酶进行选择性分析，以确认突变体的选择性。
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| 细胞实验 |
RMC-5127 的体外细胞实验在 KRASG12V 突变癌细胞系中进行，包括肺癌、胰腺癌和结直肠癌来源的细胞系。细胞用递增浓度的 RMC-5127 处理 48-96 小时，并通过 CellTiter-Glo、MTT 或克隆形成实验检测细胞活力。RAS 通路活性通过 Western blot 检测磷酸化 ERK、AKT 和 S6 的表达，以及通过 qRT-PCR 检测下游靶基因的表达来评估。细胞凋亡通过 caspase-3/7 活性、Annexin V 染色或 PARP 裂解进行定量。细胞周期分析采用流式细胞术进行。与其他药物联合用药的研究评估了潜在的协同效应。增殖抑制的 IC50 值由剂量反应曲线确定。
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| 动物实验 |
动物模型：免疫缺陷小鼠（每个时间点 n=3）[1]
剂量：3 mg/kg；10 mg/kg；30 mg/kg；100 mg/kg；200 mg/kg 给药途径：口服；单次给药 结果：在血液和肿瘤组织中均观察到剂量依赖性暴露，且化合物在肿瘤中的清除速度比血液中慢。诱导了肿瘤中 DUSP6 mRNA 表达的剂量依赖性抑制，根据 PK/PD 关系曲线得出 EC50 为 157 nM。 动物模型：BALB/c 小鼠（未接受任何治疗，每个时间点 n=3）[1] 剂量：100 mg/kg 给药途径：口服；每日一次；连续7天 结果：末次给药后4小时，脑内总浓度达到568 nM，脑血浓度比为0.14。末次给药后24小时，脑内药物暴露量仍可测量，其浓度与荷瘤小鼠单次口服100 mg/kg后4小时的浓度相当。 RMC-5127的体内动物研究采用KRASG12V突变型人癌细胞系的小鼠异种移植模型进行。荷瘤小鼠通过灌胃给予不同剂量和给药方案的RMC-5127。通过卡尺测量监测肿瘤生长，并在终点收集肿瘤组织，通过Western blot或免疫组化进行RAS通路抑制（p-ERK、p-AKT、p-S6）的药效学分析。颅内肿瘤模型用于评估药物的脑渗透性和对脑转移瘤的疗效。药代动力学研究测量血浆和脑组织中的化合物浓度。同时监测体重、临床症状和器官重量，以进行安全性评估。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
RMC-5127 具有良好的口服活性和生物利用度。药代动力学研究显示，在未经治疗的小鼠中，RMC-5127 的全脑暴露量呈剂量依赖性，表明其能有效穿透血脑屏障——这对于治疗晚期脑转移癌患者至关重要。其分子量为 1062.33，分子式为 C57H75N9O9S。RMC-5127 已进入临床开发阶段，目前正在进行一项针对携带 KRAS G12V 突变的晚期实体瘤患者的 I/Ib 期临床试验，以评估其安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。RMC-5127 具有良好的口服生物利用度和药代动力学特性，包括良好的口服吸收和血脑屏障穿透性。口服给药后，该化合物可在血浆和脑组织中达到治疗浓度，支持其用于治疗全身性和颅内肿瘤。该化合物的半衰期、清除率和分布容积已在临床前动物模型中得到表征。该药物具有良好的脑渗透性，这是其关键区别因素，因为许多KRAS抑制剂无法有效穿过血脑屏障。该药物可能通过肝脏CYP450酶代谢，其药代动力学特征支持在临床前研究中采用每日一次或两次给药方案。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床前研究中，RMC-5127 在动物模型中表现出良好的耐受性。在各种异种移植模型中，有效治疗剂量范围内均未观察到显著毒性。根据供应商提供的安全数据表，该化合物仅供研究使用，不得用于人体。正在进行的 I 期临床试验将系统地评估其在人体中的安全性、剂量限制性毒性和不良事件特征。由于 RMC-5127 仍处于临床开发阶段，其完整的安全性特征仍需进一步研究。
RMC-5127 的毒理学数据主要来源于小鼠模型的临床前疗效研究。临床开发需要进行标准毒理学评估，包括啮齿类和非啮齿类动物的急性毒性和重复给药毒性、遗传毒性（Ames 试验、微核试验）、心血管安全性（hERG 试验、遥测试验）以及安全药理学研究。作为RAS通路抑制剂，潜在的靶向毒性包括皮疹、胃肠道反应和骨髓抑制，这些毒性常见于同样靶向RAS-MAPK通路的MEK和ERK抑制剂。此外，还需要评估与CypA抑制或与其他RAS亚型形成三元复合物相关的脱靶毒性。 |
| 参考文献 |
[1]. RMC-5127, a first-in-class, orally bioavailable mutant-selective RASG12V(ON) inhibitor is central nervous system (CNS)-penetrant and demonstrates anti-tumor activity in a preclinical intracranial xenograft model. Cancer Res (2024) 84 (6_Supplement): 3340.
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| 其他信息 |
RMC-5127是一种突变选择性三复合体抑制剂，针对GTP结合的KRASG12V，具有口服生物利用度和脑穿透性。其机制涉及与CypA结合形成二元复合体，进而与活性RASG12V结合，立体阻碍RAS-效应器相互作用。它正在针对包括非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌和颅内肿瘤在内的KRASG12V突变癌症进行临床前或早期临床开发。尚未报告任何监管批准。RMC-5127代表了一种针对KRAS突变癌症的新方法，具有选择性和脑穿透性方面的潜在优势。
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| 分子式 |
C57H75N9O9S
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|---|---|
| 分子量 |
1062.33
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| CAS号 |
3082166-76-2
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| 外观&性状 |
White to off-white solid
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| SMILES |
[H][C@@]12C(=O)OCC(C)(C)CC3C4=CC(=CC=C4N(C=3C3C=C(N4CCN(C5CC5)CC4)C=NC=3[C@@H](OC)C)CCOC3CCOCC3)C3=CSC(=N3)[C@@H](N3CC4(COC4)C3)[C@H](NC([C@@H]3[C@@H](C)CO3)=O)C(=O)N(C3CC1C3)N2
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| 别名 |
RMC-5127; RMC5127; 3056146-38-1; (2S,3S)-N-((64S,3S,4S)-12-(5-(4-Cyclopropylpiperazin-1-yl)-2-((S)-1-methoxyethyl)pyridin-3-yl)-10,10-dimethyl-5,7-dioxo-3-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)-11-(2-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)ethyl)-11H-8-oxa-62,63-diaza-2(4,2)-thiazola-1(5,3)-indola-6(2,4)-bicyclo[3.1.1]heptanacycloundecaphane-4-yl)-3-methyloxetane-2-carboxamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~94.13 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.35 mM)（饱和浓度未知） 于 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween-80 + 45% 生理盐水（按从左至右顺序逐一加入各助溶剂），澄清溶液。
配制示例：如需配制 1 mL 工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 母液加入 400 μL PEG300 中混匀；再向上述体系加入 50 μL Tween-80 并混匀；随后加入 450 μL 生理盐水定容至 1 mL。 生理盐水配制：将 0.9 g 氯化钠溶于 100 mL 双蒸水中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.35 mM)（饱和浓度未知） 于 10% DMSO + 90% 玉米油（按从左至右顺序逐一加入各助溶剂），澄清溶液。 配制示例：如需配制 1 mL 工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 母液加入 900 μL 玉米油中混匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.9413 mL | 4.7066 mL | 9.4133 mL | |
| 5 mM | 0.1883 mL | 0.9413 mL | 1.8827 mL | |
| 10 mM | 0.0941 mL | 0.4707 mL | 0.9413 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
BBO-11818
Degarelix acetate hydrate
DDO-2728
Vatalanib hydrochloride (Vatalanib hydrochloride; PTK787 hydrochloride; ZK-222584 hydrochloride; CGP-797870 hydrochloride)
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