(1S,2S)-ML-SI3 ((+)-trans-ML-SI3)

别名: (1S,2S)-ML-SI3; CHEMBL4856175; 2563870-87-9; N-{(1S,2S)-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]cyclohexyl}benzenesulfonamide; N-[(1S,2S)-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]cyclohexyl]benzenesulfonamide; DTXSID801336630; BDBM50569843; DA-48624;
目录号: V70122 纯度: =99.54%
(1S,2S)-ML-SI3 是 ML-SI3 的反式异构体,是 TRPML 抑制剂。
(1S,2S)-ML-SI3 ((+)-trans-ML-SI3) CAS号: 2563870-87-9
产品类别: TRP Channel
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
1mg
5mg
10mg
Other Sizes

Other Forms of (1S,2S)-ML-SI3 ((+)-trans-ML-SI3):

  • (1R,2R)-ML-SI3
  • (rel)-ML-SI3 (trans-ML-SI3)
  • ML-SI3
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纯度/质量控制文件

纯度: =99.54%

产品描述
(1S,2S)-ML-SI3 是 ML-SI3 的反式异构体,是一种 TRPML 抑制剂。其 (-)-对映体是 TRPML1 和 TRPML 的强效抑制剂(IC50=1.6 μM/2.3 μM),也是 TRPML3 的弱效抑制剂(IC50=12.5 μM);而其 (+)-对映体是 TRPML1 的抑制剂(IC50=5.9 μM),同时也是 TRPML2 和 TRPML3 的激活剂。
(1S,2S)-ML-SI3,也称为 (+)-反式-ML-SI3,是一种合成的小分子调节剂,靶向瞬时受体电位粘脂蛋白 (TRPML) 亚家族的非选择性阳离子通道。该化合物分子量为429.58,分子式为C23H31N3O3S,是ML-SI3的反式异构体,对TRPML亚型均表现出立体选择性活性。它是研究TRPML通道生理和病理生理作用的重要化学工具,TRPML通道参与溶酶体和内体功能。TRPML1基因突变与神经退行性溶酶体贮积症IV型相关。该化合物仅供研究使用,不得用于人类治疗。
生物活性&实验参考方法
靶点
IC50: 1.6 μM (TRPML1), 2.3 μM (TRPML2), 12.5 (TRPML3) for the (-)-isome of (1S,2S)-ML-SI3; 5.9 μM (TRPML1) for the (+)-enantiomer[1]
(1S,2S)-ML-SI3 targets all three isoforms of the TRPML channel family: TRPML1, TRPML2, and TRPML3. The compound exhibits differential activity depending on the enantiomer. The (-)-enantiomer of (1S,2S)-ML-SI3 is a potent inhibitor of TRPML1 and TRPML2 with IC50 values of 1.6 μM and 2.3 μM, respectively, and shows weaker inhibition of TRPML3 with an IC50 of 12.5 μM. In contrast, the (+)-enantiomer (which is (1S,2S)-ML-SI3 itself) inhibits TRPML1 with an IC50 of 5.9 μM and serves as an activator of TRPML2 and TRPML3 with EC50 values of 2.7 μM and 10.8 μM, respectively.
体外研究 (In Vitro)
非选择性阳离子通道TRPML亚家族成员(TRPML1-3)参与调控重要的溶酶体和内体功能,TRPML1基因突变与神经退行性溶酶体贮积症IV型相关。为了深入研究TRPML的功能和(病理)生理作用,迫切需要膜渗透性化学工具。然而,迄今为止,仅有两种TRPML抑制剂ML-SI1和ML-SI3被报道,但其立体化学细节尚不明确。本研究实现了这两种抑制剂的全合成。ML-SI1仅以不可分离的非对映异构体外消旋混合物的形式获得,且其抑制活性依赖于激活剂。ML-SI3更具应用前景,因此未对ML-SI1进行进一步研究。对于 ML-SI3,我们通过立体选择性合成证实,反式异构体的活性显著高于顺式异构体。分离反式-ML-SI3 的对映异构体进一步表明,(-)-异构体是 TRPML1 和 TRPML2 的强效抑制剂(IC50 值分别为 1.6 和 2.3 μM),也是 TRPML3 的弱抑制剂(IC50 值为 12.5 μM);而 (+)-对映异构体是 TRPML1 的抑制剂(IC50 值为 5.9 μM),但却是 TRPML2 和 TRPML3 的激活剂。因此,与外消旋体相比,纯的 (-)-反式-ML-SI3 更适合作为研究 TRPML1 和 TRPML2 的化学工具。对 ML-SI3 的 12 种类似物的分析首次揭示了该化学类型的构效关系,并表明 N-芳基哌嗪和磺酰胺部分均可耐受多种修饰。ML-SI3 的一种芳香族类似物表现出有趣的选择性特征(TRPML1 的强抑制剂和 TRPML2 的强激活剂)。[1]体外研究证实,(1S,2S)-ML-SI3 是 ML-SI3 的反式异构体,以立体选择性活性靶向 TRPML 通道。 (-)-对映体是TRPML1和TRPML2的强效抑制剂(IC50分别为1.6 μM和2.3 μM),也是TRPML3的弱效抑制剂(IC50 = 12.5 μM);而(+)-对映体则抑制TRPML1(IC50 = 5.9 μM),但能激活TRPML2和TRPML3。TRPML通道参与溶酶体和内体功能的调控。由于迄今为止仅报道了两种TRPML抑制剂(ML-SI1和ML-SI3),因此该化合物是一种用于研究TRPML功能的宝贵的膜渗透性化学工具。
体内研究 (In Vivo)
(1S,2S)-ML-SI3 的体内研究在公开文献中仍然有限,因为该化合物主要用作体外表征 TRPML 通道功能的研究工具。该化合物通过立体选择性合成开发,证实反式异构体的活性显著高于顺式异构体。鉴于其作为 TRPML 调节剂的作用以及 TRPML1 突变与 IV 型粘脂病的相关性,该化合物可能具有用于溶酶体贮积症体内研究的潜力,但尚未有具体的动物模型研究报道。需要进一步的体内研究来确定其药代动力学和药效学特征。
酶活实验
对于TRPML通道结合实验,首先制备表达重组TRPML通道的细胞膜,然后将其与放射性标记的配体或荧光探针在不同浓度的(1S,2S)-ML-SI3存在下孵育。使用过量的未标记参考化合物测定非特异性结合。在适宜温度(通常为4-25°C,30-60分钟)下孵育后,通过快速玻璃纤维滤膜过滤或离心分离结合的和游离的配体。洗涤、干燥滤膜,并通过液体闪烁计数或酶标仪测量荧光强度来测定放射性。使用非线性回归分析,根据剂量-反应曲线计算IC50和EC50值。所有实验均进行三次重复,并设置适当的溶剂对照。
细胞实验
对于体外细胞实验,表达TRPML通道的细胞(例如,转染了TRPML1、TRPML2或TRPML3的HEK293细胞)在标准条件下(37°C,5% CO2)于合适的培养基中培养。将细胞接种于多孔板中,并使其过夜贴壁。(1S,2S)-ML-SI3溶解于DMSO中,并用培养基稀释至所需浓度(通常为nM至μM)。用该化合物处理细胞特定时间。通过使用荧光钙指示剂(例如,Fura-2或Fluo-4)测量细胞内钙离子流或通过电生理膜片钳记录来评估TRPML通道活性。每个浓度均在重复孔中进行测试,并包含适当的溶剂对照和阳性对照(例如,已知的TRPML激动剂/拮抗剂)。
动物实验
目前文献中尚未发表关于(1S,2S)-ML-SI3体内动物研究的具体方案。该化合物主要用作体外表征TRPML通道功能的研究工具。对于类似的TRPML调节剂的体内给药,通常将化合物配制成合适的溶剂(例如DMSO/PEG300/生理盐水混合物),并通过腹腔注射(ip)或静脉注射(iv)给药。给药方案因研究目的而异。在预定的时间点采集血样,用于LC-MS/MS药代动力学分析。组织分布和靶点结合情况可在死后进行评估。所有操作均须遵守机构动物护理和使用委员会的指导原则。
药代性质 (ADME/PK)
公开资料中关于 (1S,2S)-ML-SI3 的详细药代动力学数据报道较少。该化合物的分子量为 429.58,分子式为 C23H31N3O3S,CAS 编号为 2563870-87-9。储存建议:粉末在 -20°C 下可保存长达 3 年;溶剂在 -80°C 下可保存长达 1 年。溶解度信息表明该化合物可能溶于 DMSO 和其他有机溶剂。作为一种具有膜渗透性的 TRPML 小分子调节剂,预计其具有良好的生物利用度,但现有文献中尚未报道半衰期、清除率、分布容积和口服生物利用度等具体参数。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
根据现有安全信息,(1S,2S)-ML-SI3 仅供研究用途,不得用于人体治疗。处理该化合物时,应遵循标准实验室安全预防措施,包括使用适当的个人防护装备(手套、实验服、护目镜)。应在通风良好的区域操作该化合物,最好在通风橱内进行。避免产生粉尘和吸入。如接触皮肤,请用大量肥皂和水清洗。如接触眼睛,请用清水小心冲洗几分钟。该化合物不适用于人体,目前尚无临床毒性数据。公开资料中尚未提供该化合物的具体 GHS 危害分类信息。
参考文献

[1]. Chemical and pharmacological characterization of the TRPML calcium channel blockers ML-SI1 and ML-SI3. Eur J Med Chem. 2021 Jan 15;210:112966.

其他信息
越来越多的证据表明,自噬功能受损在心肌缺血/再灌注(I/R)损伤中发挥着关键作用。然而,缺血/再灌注损伤后心肌细胞自噬功能障碍的潜在机制仍不清楚。因此,目前尚无针对自噬的有效治疗方法来预防心肌I/R损伤。本研究使用体外和体内I/R模型,分别将新生大鼠心室肌细胞暴露于缺氧/再氧合,并对小鼠进行I/R处理,以监测心肌细胞中的自噬通量。我们观察到I/R损伤在体外和体内模型中均损害了心肌细胞的自噬通量。下调溶酶体阳离子通道TRPML1显著恢复了缺血/再灌注(I/R)引起的心肌自噬通量阻滞,表明TRPML1直接参与了I/R损伤心肌细胞中自噬通量的阻滞。在机制上,缺血/再灌注后,活性氧(ROS)水平升高,随后激活TRPML1,诱导溶酶体锌释放到细胞质中,最终阻碍心肌细胞的自噬通量。这可以通过破坏自噬体与溶酶体的融合来实现。因此,TRPML1诱导的心肌细胞自噬通量抑制破坏了线粒体的更新,导致受损线粒体的积累和进一步的活性氧(ROS)释放,最终导致心肌细胞死亡。更重要的是,通过药理和遗传手段抑制TRPML1通道可以显著减少小鼠缺血/再灌注(I/R)损伤的梗死面积,并通过恢复受损的心肌细胞自噬来挽救心脏功能。总之,我们的研究表明,ROS的升高导致TRPML1的激活,进而抑制缺血/再灌注损伤中的心肌细胞自噬,并通过破坏线粒体的更新直接导致心肌细胞死亡。因此,靶向TRPML1代表了一种预防心肌缺血/再灌注损伤的新型治疗策略。基础心脏病研究。2022年4月7日;117(1):20。\n(1S,2S)-ML-SI3 ((+)-trans-ML-SI3) 是ML-SI3的反式异构体和TRPML抑制剂。该化合物通过立体选择性合成开发,以研究TRPML调节的立体化学要求。该(-)对映体是TRPML1和TRPML2的强抑制剂(IC50 = 1.6 μM和2.3 μM),而对TRPML3的抑制作用较弱(IC50 = 12.5 μM);而(+)对映体抑制TRPML1(IC50 = 5.9 μM),但激活TRPML2和TRPML3。TRPML通道参与溶酶体和内涵体功能的调节,TRPML1的突变与粘液脂肪沉积症IV型相关。该化合物仅供研究使用,未报告临床开发或监管批准。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C23H31N3O3S
分子量
429.58
精确质量
429.21
元素分析
C, 64.31; H, 7.27; N, 9.78; O, 11.17; S, 7.46
CAS号
2563870-87-9
相关CAS号
(1R,2R)-ML-SI3;2418594-00-8;(rel)-ML-SI3;2108567-79-7;ML-SI3;891016-02-7
PubChem CID
94784693
外观&性状
White to off-white solid powder
密度
1.3±0.1 g/cm3
沸点
589.3±60.0 °C at 760 mmHg
闪点
310.2±32.9 °C
蒸汽压
0.0±1.7 mmHg at 25°C
折射率
1.629
LogP
3.8
tPSA
70.3Ų
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
6
可旋转键数目(RBC)
6
重原子数目
30
分子复杂度/Complexity
624
定义原子立体中心数目
2
SMILES
S(C1C=CC=CC=1)(N[C@H]1CCCC[C@@H]1N1CCN(C2C=CC=CC=2OC)CC1)(=O)=O
InChi Key
OVTXOMMQHRIKGL-SFTDATJTSA-N
InChi Code
InChI=1S/C23H31N3O3S/c1-29-23-14-8-7-13-22(23)26-17-15-25(16-18-26)21-12-6-5-11-20(21)24-30(27,28)19-9-3-2-4-10-19/h2-4,7-10,13-14,20-21,24H,5-6,11-12,15-18H2,1H3/t20-,21-/m0/s1
化学名
N-[(1S,2S)-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]cyclohexyl]benzenesulfonamide
别名
(1S,2S)-ML-SI3; CHEMBL4856175; 2563870-87-9; N-{(1S,2S)-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]cyclohexyl}benzenesulfonamide; N-[(1S,2S)-2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]cyclohexyl]benzenesulfonamide; DTXSID801336630; BDBM50569843; DA-48624;
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意: 本产品在运输和储存过程中需避光。
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 100 mg/mL (232.79 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中,混匀;然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80,混匀;加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备:将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中,得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中,混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备(4°C,1 周):将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中,得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。


请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.3279 mL 11.6393 mL 23.2786 mL
5 mM 0.4656 mL 2.3279 mL 4.6557 mL
10 mM 0.2328 mL 1.1639 mL 2.3279 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
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+

计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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