NMDA Receptor

先前对Lanicemine和氯胺酮的研究表明，这两种化合物与NMDA通道孔内的位点结合具有低至中等亲和力，表现出很强的电压依赖性，并且缺乏NR2A和NR2B亚基选择性（表1）。然而，在稳态浓度下，氯胺酮在谷氨酸去除和重新施用后更容易被捕获在NMDA通道孔内（氯胺酮捕获率为86%，而Lanicemine的氯胺酮捕获率为54%）。在正常的锥体细胞驱动的突触传递条件下，低捕获理论上保留了使用依赖的通道块。因此，虽然NMDARs在中枢神经系统中普遍表达，但Lanicemine的低捕获特性可能会导致通道阻滞到大脑的那些元素，如皮质中间神经元，具有高水平的强亢活性。由于皮质中间神经元上NMDAR活性的选择性减少已被证明会增加自发性，因此高频（γ波段~ 40 Hz）脑电图（γ波段脑电图）可以作为NMDA通道阻滞剂，特别是Lanicemine的有用生物标志物。［１］

Lanicemine二盐酸盐在保持抗抑郁功效的同时几乎没有表现出拟精神病副作用[1]。除了激活负责产生伽马脑电图 (EEG) 的大脑回路外，二盐酸兰尼西明（3、10 或 30 mg/kg；腹腔注射）也会影响这些网络，而不会引起与氯胺酮相关的更广泛的系统级干扰[1]。

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通过定量脑电图（qEEG）客观调整低捕获NMDA通道阻滞剂AZD6765（拉尼西明）与氯胺酮的剂量匹配，我们证明了NMDA通道阻滞剂在产生抗抑郁疗效的同时，可不引发拟精神病和分离性副作用。此外，通过安慰剂对照数据，我们表明NMDA通道阻滞剂的抗抑郁反应可通过重复间歇给药得以维持。这些数据共同为开发基于谷氨酸能机制的新型难治性情绪障碍疗法提供了路径。[1]

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拉尼西明相对于氯胺酮在人体的EEG、生理及解离效应[1]
为验证氯胺酮与拉尼西明在临床前研究中观察到的差异化EEG/副作用特征是否适用于人类，我们在健康志愿者中开展了qEEG交叉研究。23名随机受试者中，14人接受75mg拉尼西明治疗，19人接受150mg拉尼西明，17人接受氯胺酮，15人接受安慰剂。研究因氯胺酮输注期间发生两起严重不良事件（体位性低血压所致晕厥）而提前终止。输注结束时，氯胺酮与拉尼西明均引起γ波段EEG显著增强，且150mg拉尼西明的基线校正γ-EEG与氯胺酮（0.5mg/kg）在统计学上无差异（图2左及右上）。此外，氯胺酮与150mg拉尼西明均显著降低前额叶θ-协调性（一种推定与早期抗抑郁治疗反应相关的EEG生物标志物）（图2左）。拉尼西明组未出现严重不良事件。

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Lanicemine/拉尼西明单次剂量（100mg）在难治性重度抑郁症（MDD）患者中的探索性安全性与疗效试验[1]
转化研究与前期临床前数据28表明，拉尼西明在75-150mg剂量范围内存在不引发拟精神病症状的治疗窗口。因此我们开展先导研究，评估该剂量范围（100mg）是否具备良好耐受性同时仍能产生抗抑郁信号。在IIA期单药治疗研究（研究1）中，34名难治性患者（平均HAM-D-17评分∼25；附表1）随机接受单次静脉输注拉尼西明100mg（n=16，男7/女9）或安慰剂（n=18，男7/女11）。

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拉尼西明/Lanicemine在中重度MDD且抗抑郁药治疗史不佳患者中的附加多剂量输注疗效试验[1]
基于研究1的探索性数据，我们设计了第二项II期研究（研究9），旨在评估3周内每周三次重复给药方案能否巩固并扩展单次给药观察到的治疗获益。在研究9中，我们考察了在现有抗抑郁治疗基础上联合拉尼西明重复给药对中重度MDD门诊患者（既往对多种抗抑郁药反应不佳）的症状改善作用。输注治疗3周后停止，并在后续5周未给药观察期内评估抗抑郁效应的持续性。

动物/疾病模型：雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠[1]
剂量：3、10或30 mg/kg
给药途径：腹腔注射(ip)
实验结果：自发性γ波段脑电图(EEG)出现明显的剂量依赖性升高，但只有氯胺酮引起的γ波变化与运动活性的增加紧密相关。

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氯胺酮和兰尼西明对啮齿动物模型脑电图的影响[1]
雄性Sprague-Dawley大鼠(n=6-9)被植入额叶和颞叶颅骨螺钉电极以进行连续脑电图记录，并训练其完成单音操作性辨别任务以获得食物奖励。在腹腔注射拉尼西明（3、10 或 30 mg kg−1）、氯胺酮（1、3、10 或 30 mg kg−1）或溶剂对照后，分别记录 30 分钟的脑电图并评估行为表现，共记录三个 30 分钟。使用 Neuralynx 采集的脑电图数据导入 NeuroExplorer Ver. 3.183 软件套件。对每个通道连续 10 秒的脑电图数据进行快速傅里叶变换，并计算 1 至 50 Hz 的脑电功率密度。

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拉尼西明人体研究[1]
所有人体研究均已获得各研究中心伦理委员会的批准，并按照源自《赫尔辛基宣言》和国际人用药品注册技术协调会 (ICH) E6 指南：良好临床实践的伦理原则进行。所有参与者在入组前均提供了书面知情同意书，并有权随时退出研究。

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兰尼西明相对于氯胺酮在人体中的脑电图、生理和分离效应（I期，D2285M00008/NCT01130909）[1]
一项针对健康受试者的I期随机、双盲、四周期交叉研究于2010年5月至2011年1月在法国的一个中心进行（D2285M00008/NCT01130909）。年龄在 30 至 45 岁之间、体重指数为 18 至 30 kg m−2、至少 4 周未吸烟、无临床相关急性或慢性疾病的男性，接受单次静脉注射（iv）拉尼西明 75 mg、拉尼西明 150 mg、氯胺酮 0.5 mg kg−1 或安慰剂。研究期间的洗脱期≥7天。

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一项针对难治性抑郁症患者的单剂量（100毫克）探索性安全性和有效性试验，评估了Lanicemine的疗效（IIA期，D6702C00001/NCT00491686）[1]
这项IIA期双盲随机研究（D6702C00001/NCT00491686；研究1）于2007年7月至2007年11月在美国的五个中心进行。研究包括一个筛选期（≤30天）、一个住院治疗期和治疗后7-10天的一次随访。符合以下条件的门诊患者（男性和女性）年龄在 21 至 65 岁之间，经 DSM-IV-TR 诊断为重度抑郁症 (MDD)，并经 MINI 评估确认，且既往对至少两种抗抑郁药反应不佳，基线汉密尔顿抑郁量表 (HAM-D-17) 评分 ≥ 20 分。排除标准包括：当前抑郁发作≤12 周或≥5 年；既往有除 MDD 以外的 DSM-IV 轴 I 障碍或严重的轴 II 障碍；在治疗开始前 7 天内使用过情绪稳定剂、其他抗精神病药或精神活性药物，或在治疗开始前 14 天内使用过氟西汀或单胺氧化酶抑制剂；以及存在其他临床相关疾病的证据。

兰尼西明 100 mg 或安慰剂（0.9% 生理盐水）以单次静脉输注（30 ml，60 分钟内输注完毕）的方式给药。主要疗效评价指标为蒙哥马利-奥斯伯格抑郁评定量表（MADRS）总分从基线到输注后 24 小时的变化。次要指标包括：其他预定时间点的 MADRS 总分变化；邦德-拉德视觉模拟量表；简明精神病评定量表；以及 CogState（CogState，墨尔本，澳大利亚）。安全性评估包括：不良事件、生命体征、体格检查、临床实验室检查和心电图。

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一项针对中重度抑郁症（MDD）且既往对抗抑郁药反应不佳患者的Lanicemine辅助治疗、多次输注疗效试验（IIB期，D6702C00009/NCT00781742）[1]
这项IIB期、双盲、随机、门诊研究（D6702C00009/NCT00781742；研究9）于2008年10月至2010年3月在美国30个中心进行。研究包括一个筛选期（≤30天）、一个为期3天的安慰剂导入期（患者接受一次单盲安慰剂输注（0.9%生理盐水））和一个为期3周的治疗期，随后是一个5 周无治疗随访。

患者按 1:1:1 的比例随机分配至兰尼西明 100 mg 组、兰尼西明 150 mg 组或安慰剂组（每周三次静脉输注），作为正在进行的精神药物治疗的辅助治疗，这些精神药物至少包含一种抗抑郁药。预先设定的主要疗效指标为从随机分组到第 3 周 MADRS 总分的变化。次要指标包括：其他预定评估时的 MADRS 评分变化；缓解（即 MADRS 评分 ≤ 10）；应答（即 MADRS 评分较基线降低 ≥ 50%）；汉密尔顿焦虑量表 (HAM-A；焦虑)；HAM-D-17 和 QIDS-SR-16（抑郁症状）；CGI-S 和临床总体印象改善量表 (CGI-I；总体改善)；以及生活质量享受和满意度问卷（Q-LES-Q；生活质量）。从基线（随机分组）到第 8 周，每周进行一次疗效评估。同时测量第 1 天的 QIDS-SR-16 评分变化和第 3 天的 MADRS 评分变化，以评估疗效起效时间。

在第 3 周，采用 LOCF 方法，在 ITT 分析集中比较了两个 Lanicemine 组和安慰剂组的 MADRS 总分和连续性次要疗效变量的基线变化。使用协方差分析模型，以基线 MADRS 总分作为协变量，以治疗、MDD 疾病严重程度和合并广泛性焦虑症状态作为固定效应，以合并中心作为随机效应。对于分类次要疗效变量，则使用包含治疗和基线的逻辑回归模型。

单剂量（100 mg）兰尼西明治疗难治性重度抑郁症患者的探索性安全性和有效性试验[1]
转化研究和既往临床前数据表明，兰尼西明在人体中具有75-150 mg剂量范围内的无精神活性治疗窗口。因此，我们开展了一项试点研究，以确定该剂量范围（100 mg）是否具有相对良好的耐受性，同时仍能提供抗抑郁信号。在一项IIA期单药治疗研究（研究1）中，34名难治性抑郁症患者（平均HAM-D-17评分约为25；见补充表1）被随机分配接受单次静脉输注100 mg兰尼西明（n=16（7名男性；9名女性））或安慰剂（n=18（7名男性；11名女性））。
兰尼西明 100 mg 的耐受性总体良好，最常见的不良事件是头晕（补充表 2）。兰尼西明 对简明精神病评定量表 (BPRS) 评估的精神病样症状（1 小时平均值±标准误：兰尼西明组 22.8±1.1，安慰剂组 23.9±1.2；4 小时平均值±标准误：兰尼西明组 23.1±1.2，安慰剂组 24.4±1.5）、CADSS 评估的分离症状（1 小时最小二乘均值 (LSM)±标准误：兰尼西明组 0.6 (0.59)，安慰剂组 -0.8 (0.55)）或 CogState 评估的认知功能（补充图 1 和 2）均无临床意义上的影响。
治疗期间未报告严重不良事件。在24小时时间点，我们未能观察到兰尼西明组与安慰剂组在MADRS评分变化方面存在统计学意义上的显著差异。然而，此时安慰剂效应显著（例如，MADRS评分变化14.2），使得兰尼西明组与安慰剂组之间数值上更大的变化（2.44，P=0.472）虽无统计学意义，但其意义难以解释。不过，我们观察到，在输注后1小时和72小时，兰尼西明组与安慰剂组的MADRS评分存在统计学意义上的显著差异（根据本探索性研究的预设标准）（分别为P=0.183和0.089）（补充图3）。此外，在4小时时，悲伤/快乐邦德-拉德视觉模拟量表（VAS）的变化也提示了抗抑郁样作用（P=0.137）。兰尼西明的抗抑郁作用在72小时达到峰值（MADRS评分较安慰剂组降低5.7分，P=0.089），并在单次静脉输注后10-13天内逐渐消退，但仍平均比基线水平低10分。
安全性评估包括安全性和耐受性评估、不良事件、瞳孔大小和眼震电图检查，以及使用27项临床医生管理的分离状态量表（CADSS）评估的主观分离效应。使用Metrovision MON 2008H在输注开始后25分钟测量视动参数，并在输注开始后8小时内的预设时间点评估CADSS。

[1]. Lanicemine: a low-trapping NMDA channel blocker produces sustained antidepressant efficacywith minimal psychotomimetic adverse effects. Mol Psychiatry. 2014 Sep;19(9):978-85.

兰尼西明已被用于研究抑郁症、重度抑郁症和难治性重度抑郁症的治疗和基础科学的临床试验中。

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人们对开发谷氨酸能药物，特别是NMDAR拮抗剂，用于治疗严重情绪障碍的兴趣正在迅速增长。⁵ 在此，我们报告了一种低捕获NMDA通道阻滞剂兰尼西明（100 mg）具有显著且持久的抗抑郁作用，且剂量下未出现氯胺酮所观察到的显著分离性副作用。目前已完成的兰尼西明研究涵盖了迄今为止接受NMDA通道阻滞剂治疗的最大规模的抑郁症患者群体（n>120），并对NMDAR拮抗剂能够独立于精神症状副作用发挥抗抑郁疗效的假设进行了严格的检验。其次，虽然研究 1 和 Zarate 等人发表的数据提供了支持单剂量兰尼西明抗抑郁作用的证据，但在研究 9 中并未观察到类似的单剂量趋势。鉴于研究 9（与研究 1 不同）是一项辅助治疗研究，且迄今为止大多数关于氯胺酮的报告也都是单药治疗研究，因此，伴随用药（即苯二氮卓类药物）在多大程度上会改变 NMDA 通道阻滞剂抗抑郁治疗效果的起效时间仍是一个悬而未决的问题。关于氯胺酮与抗抑郁药辅助治疗的初步报告也表明，其起效时间有所延迟。最后，虽然研究 9 提供的关于重复间歇给药的疗效和安全性的数据有限，但更好地描述和了解包括兰尼西明在内的 NMDA 通道阻滞剂的长期安全性和疗效特征至关重要。这些问题以及其他相关问题目前正在进行的研究中进行探讨（例如，研究 31：ClinicalTrials.gov 注册号：NCT01482221）。
兰尼西明是一种低NMDA通道阻滞剂，在患者研究中显示出抗抑郁作用，且在引起类似皮质激活变化的剂量下，其分离症状和精神病样症状少于氯胺酮。在临床研究中，兰尼西明疗效显著，且无明显的临床分离症状和精神病样副作用。这些数据与临床前和I期研究中观察到的药理学上疗效与精神病样副作用的分离相一致。重要的是，在一项针对中重度抑郁症患者的为期3周的安慰剂对照IIB期研究中，每隔3天重复输注兰尼西明（每次100或150毫克）可维持抗抑郁疗效，且无精神病样副作用。这些研究结果表明，NMDA通道阻滞剂可以在没有明显精神病样作用的情况下达到抗抑郁效果，并且重复给药后仍能维持疗效。目前正在进行的临床试验正在探索拉尼西明的潜在抗抑郁特性。[1]

C13H16CL2N2

271.19

270.069

C, 57.58; H, 5.95; Cl, 26.14; N, 10.33

153322-06-6

(Rac)-Lanicemine;61890-25-3;Lanicemine;153322-05-5

9795446

Off-white to light yellow solid powder

38.9

3

2

3

17

175

1

C1=CC=C(C=C1)[C@H](CC2=CC=CC=N2)N.Cl.Cl

KHJHFYAGQZYCLC-GXKRWWSZSA-N

InChI=1S/C13H14N2.2ClH/c14-13(11-6-2-1-3-7-11)10-12-8-4-5-9-15-12;;/h1-9,13H,10,14H2;2*1H/t13-;;/m0../s1

(1S)-1-phenyl-2-pyridin-2-ylethanamine;dihydrochloride

Lanicemine dihydrochloride; 153322-06-6; Lanicemine (dihydrochloride); AZD-6765 dihydrochloride; ARL-15896AR; FPL-15896AR; (1S)-1-phenyl-2-pyridin-2-ylethanamine;dihydrochloride; 59E712CNQR;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: 240 mg/mL (884.99 mM)
H2O: ≥ 100 mg/mL (368.75 mM)

配方 1 中的溶解度: 6 mg/mL (22.12 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 60.0 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 6 mg/mL (22.12 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 60.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 6 mg/mL (22.12 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 60.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 100 mg/mL (368.75 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。