CFTR/cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

Olacaftor（VX-440）是一种下一代校正器，在一项2期试验中进行了评估，该试验是随机、双盲、安慰剂和活性对照研究，旨在评估VX-440与特扎卡福和伊伐卡福三联使用在CF患者中的安全性和耐受性，这些CF患者是F508del突变和MF CFTR突变的杂合子，不太可能对特扎卡佛和/或伊伐卡佛治疗（F508del MF）有反应，或者是F508del突变的纯合子（ClinicalTrials.gov标识符：NCT02951195）[https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7088950/].

[1]. Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator. Patent US20160095858A1.

背景：囊性纤维化（CF）是一种常见的遗传性疾病，会缩短患者的寿命，其病因是囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）蛋白的变异。II类CFTR变异F508del是最常见的致病变异（在高达90%的CF患者中发现）。F508del变异导致CFTR蛋白功能缺失——缺陷蛋白在到达细胞膜之前就被降解，而细胞膜是CFTR蛋白发挥跨上皮盐转运功能所必需的部位。纠正性治疗有望使许多CF患者受益。本综述评估了单一矫正剂（单药治疗）以及矫正剂（最常用的是lumacaftor、tezacaftor、elexacaftor、VX-659、Olacaftor (VX-440) 或 VX-152）与增强剂（例如ivacaftor）的任意组合（双联和三联疗法）。
目标：评估CFTR矫正剂（无论是否联合增强剂）对携带II类CFTR突变（最常见的是F508del）的任何年龄段囊性纤维化患者（pwCF）的临床获益和危害的影响。
检索方法：我们检索了Cochrane囊性纤维化试验注册库（2022年11月28日）、相关文章的参考文献列表和在线试验注册库（2022年12月3日）。
纳入标准：比较携带II类CFTR突变的囊性纤维化患者使用CFTR矫正剂与对照组的随机对照试验（RCT）（平行设计）。
数据收集和分析：两位作者独立提取数据，评估偏倚风险并判断证据确定性（GRADE）；我们联系了研究人员以获取更多数据。
主要结果：我们纳入了 34 项 RCT（4781 名参与者），持续时间从 1 天到 48 周不等；两项 lumacaftor-ivacaftor 研究的扩展提供了额外的 96 周安全性数据（1029 名参与者）。我们评估了 8 项单药治疗 RCT（344 名参与者）（4PBA、CPX、lumacaftor、cavosonstat 和 FDL169）、16 项双药治疗 RCT（2627 名参与者）（lumacaftor-ivacaftor 或 tezacaftor-ivacaftor）和 11 项三药治疗 RCT（1804 名参与者）（elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor/deutivacaftor；VX-659-tezacaftor-ivacaftor/deutivacaftor；Olacaftor (VX-440)-tezacaftor-ivacaftor；VX-152-tezacaftor-ivacaftor）。 21项随机对照试验（RCT）的参与者基因型为F508del/F508del，7项RCT的参与者基因型为F508del/最小功能（MF），1项RCT的参与者基因型为F508del/门控基因型，1项RCT的参与者基因型为F508del/F508del或F508del/残余功能基因型，1项RCT的参与者基因型为F508del/门控基因型或F508del/残余功能基因型，3项RCT的参与者基因型为F508del/F508del或F508del/MF。不同比较的偏倚风险评估结果有所不同。由于年龄限制（例如仅限成人）或非标准设计（例如从单药治疗转换为联合治疗），16项RCT的结果可能不适用于所有囊性纤维化患者。单药治疗研究者报告未出现死亡病例，也未观察到具有临床意义的生活质量 (QoL) 改善。尚无充分证据确定其对肺功能的影响。没有安慰剂对照的单药治疗随机对照试验 (RCT) 显示轻度、中度或重度不良反应 (AE) 存在差异；由于不良反应种类繁多且受试者人数较少（均为 F508del/F508del 突变体），因此难以评估这些事件的临床意义。双药治疗方面，在 tezacaftor-ivacaftor 组中出现 1 例死亡（被认为与研究药物无关）。在所有时间点，与安慰剂相比，lumacaftor-ivacaftor 和 tezacaftor-ivacaftor 治疗组的生活质量评分（呼吸领域）均更优（中等确定性证据）。6 个月时，与安慰剂相比，所有双药联合治疗组的一秒用力呼气容积 (FEV1) 占预计值的百分比均有所改善（高至中等确定性证据）。更多囊性纤维化患者在使用lumacaftor-ivacaftor后报告出现早期短暂性呼吸困难（比值比 (OR) 2.05，99% 置信区间 (CI) 1.10 至 3.83；I² = 0%；2 项研究，739 名参与者；高质量证据）。在 120 周（初始研究期和随访期）内，每日两次服用 400 mg lumacaftor-ivacaftor 的患者（80 名参与者）收缩压升高 5.1 mmHg，舒张压升高 4.1 mmHg。tezacaftor-ivacaftor 的随机对照试验未报告这些不良反应。与安慰剂组相比，接受伊伐卡托联合其他疗法的囊性纤维化患者肺部急性加重率降低（所有证据均为中等确定性）：卢马卡托 600 mg（风险比 (HR) 0.70，95% 置信区间 0.57 至 0.87；I² = 0%；2 项研究，739 名参与者）；卢马卡托 400 mg（HR 0.61，95% 置信区间 0.49 至 0.76；I² = 0%；2 项研究，740 名参与者）；以及特扎卡托（HR 0.64，95% 置信区间 0.46 至 0.89；1 项研究，506 名参与者）。三联疗法：无研究报告死亡病例（高确定性证据）。所有其他证据的确定性均为低至中等。与对照组相比，三联疗法组患者在六个月时的生活质量呼吸领域评分可能有所改善（6 项研究）。三联疗法可能使FEV1占预计值的相对变化和绝对变化更大（所有组合均有四项研究）。对于接受elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor治疗的F508del/MF患者，其FEV1占预计值的绝对变化可能比安慰剂组更大（平均差异14.30，95% CI 12.76至15.84；1项研究，403名参与者；中等确定性证据），其他药物组合和基因型也得到了类似的结果。三联疗法组和对照组的不良事件发生率几乎没有差异（10项研究）。没有研究报告下次肺部急性加重的时间，但在接受 elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor 治疗的 F508del/F508del 患者中，4 周时发生肺部急性加重的比例较低（OR 0.17，99% CI 0.06 至 0.45；1 项研究，175 名参与者），24 周时发生肺部急性加重的比例也较低（OR 0.29，95% CI 0.14 至 0.60；1 项研究，405 名参与者）；其他三联疗法和基因型组合也观察到了类似的结果。
作者结论：对于 F508del/F508del 囊性纤维化患者，尚无充分证据表明矫正药物单药治疗具有临床意义的疗效。本综述中的其他数据降低了双联疗法的疗效证据；这些药物不再被视为标准疗法。在特殊情况下（例如，患者无法耐受三联疗法或因年龄原因），使用这些药物可能是合适的。两种双联疗法（lumacaftor-ivacaftor 和 tezacaftor-ivacaftor）均能带来类似的轻微改善，改善生活质量和呼吸功能，并降低肺部急性加重率。虽然生活质量和 FEV1 的疗效仍然优于双联疗法，但与我们之前的研究结果相比有所降低。Lumacaftor-ivacaftor 与早期短暂性呼吸困难和长期血压升高相关（tezacaftor-ivacaftor 未观察到此现象）。Tezacaftor-ivacaftor 的安全性更高，但缺乏 12 岁以下儿童的数据。在 12 岁以下儿童中，lumacaftor-ivacaftor 对呼吸功能有显著改善，且未发现明显的近期安全性问题，但在考虑使用 lumacaftor-ivacaftor 时，应权衡其在长期成人数据中观察到的血压升高和呼吸困难。三联疗法试验的数据表明，包括 FEV1 和生活质量在内的多个关键指标均有所改善。对于携带一个或两个F508del变异的12岁及以上囊性纤维化患者（pwCF），三联疗法（elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor/deutivacaftor；VX-659-tezacaftor-ivacaftor/deutivacaftor；Olacaftor (VX-440)-tezacaftor-ivacaftor；VX-152-tezacaftor-ivacaftor）的不良事件发生率可能差异很小或没有差异（中等确定性证据）。需要对12岁以下儿童和肺部疾病更严重的患者进行进一步的随机对照试验。参考文献：Cochrane Database Syst Rev. 2023 Nov 20;11(11):CD010966. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37983082/

C29H34FN3O4S

539.661369800568

539.225

C, 64.54; H, 6.35; F, 3.52; N, 7.79; O, 11.86; S, 5.94

1899111-41-1

Olacaftor;1897384-89-2

130203218

White to light yellow solid powder

6.3

97

1

7

8

38

902

1

S(C1C=CC=CC=1)(NC(C1=CC=C(C2C=C(C=C(C=2)OCC(C)C)F)N=C1N1C[C@H](C)CC1(C)C)=O)(=O)=O

NHOUNZMCSIHKHJ-HXUWFJFHSA-N

InChI=1S/C29H34FN3O4S/c1-19(2)18-37-23-14-21(13-22(30)15-23)26-12-11-25(27(31-26)33-17-20(3)16-29(33,4)5)28(34)32-38(35,36)24-9-7-6-8-10-24/h6-15,19-20H,16-18H2,1-5H3,(H,32,34)/t20-/m1/s1

N-(benzenesulfonyl)-6-[3-fluoro-5-(2-methylpropoxy)phenyl]-2-[(4R)-2,2,4-trimethylpyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide

(R)-Olacaftor; 1899111-41-1; SCHEMBL19097503; (R)-VX-440;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: 250 mg/mL (463.25 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。