dTAGV-1 TFA

别名: dTAGV-1 TFA; 2624313-15-9; dTAGV-1 (TFA);

目录号: V82345 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

dTAGV-1 TFA 是突变型 FKBP12F36V 融合蛋白的有效且特异性的降解剂。

dTAGV-1 TFA CAS号: 2624313-15-9
产品类别: E3 Ligase Ligand-Linker Conjugates

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Science Adv 2025, 11(33):eadr5199.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

产品描述
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产品描述

dTAGV-1 TFA 是突变型 FKBP12F36V 融合蛋白的有效且特异性的降解剂。 dTAGV-1 TFA 可诱导 FKBP12F36V-Nluc 在体内降解。

生物活性&实验参考方法

靶点	VHL; FKBP12F36V fusion protein
体外研究 (In Vitro)	在 293FT 细胞中，dTAGV-1（0.1 nM-10 μM；24 h）TFA 会导致 FKBP12F36V-Nluc 强烈降解，但对 FKBP12WT-Nluc 没有影响[1]。 THAL-SNS-032 与 dTAGV-1（125-2000 nM；24 h）TFA 共同处理会导致 CDK9 和 LACZ-FKBP12F36V 显着降解[1]。 dTAGV-1（500 nM；1–24 小时）TFA 导致 pERK1/2 和 KRASG12V 快速降解[1]。在尤文肉瘤中，dTAGV-1（50-5000 nM；24 小时）TFA 促进 EWS/FLI 降解[1]。
体内研究 (In Vivo)	dTAGV-1（35 mg/kg；腹膜内注射，每天一次，持续 4 天）在小鼠中，TFA 会导致 FKBP12F36V-Nluc 降解[1]。小鼠中 TFA 半衰期（T1/2=3.64 和 4.4 h）、Cmax（595 和 2123 ng/mL）以及高暴露量（AUCinf = 3136 和 18517 h·ng/mL）均受 dTAGV-1 影响（ 2-10 毫克/千克；腹膜内注射) TFA[1]。小鼠的半衰期 (T1/2=3.02 h)、Cmax (7780 ng/mL) 和大暴露量 (AUCinf = 3329 h·ng/mL) 均受到 dTAGV-1 (2 mg/kg; iv) TFA 的影响[1]。
酶活实验	FKBP12WT和FKBP12F36V双荧光素酶测定[1] 采用293FT FKBP12WT-Nluc和FKBP12F36V-Nluc细胞进行双荧光素酶检测6。简而言之，将细胞以每孔2000个细胞的速度，在20µL合适的培养基中，在384孔的白色培养板中，粘附过夜，并使用Janus Workstation引脚工具添加100 nL化合物，在37℃下放置24 h。为了评估Fluc信号，将板置于室温，加入20µL Dual-Glo Reagent 10 min，在Envision 2104平板读取仪上测量发光。随后，加入20µL Dual-Glo Stop & Glo Reagent，静置10 min，再次测量发光，捕捉Nluc信号。使用GraphPad PRISM v8分析和绘制Nluc/Fluc信号的dmso归一化比率。
细胞实验	细胞活力分析[1] 使用CellTiter-Glo 检测2d贴壁或超低贴壁3d球体的细胞活力。在Envision 2104平板阅读器和Fluostar Omega阅读器上测量发光，并使用GraphPad PRISM v8分析数据。使用CellTiter-Glo进行协同评估，并对参考文献34中描述的方案进行以下修改。简而言之，将EWS502细胞以每孔1000个细胞的速度，在50µL合适的培养基中，在384孔的白色培养板中粘附过夜，并使用Janus Workstation引脚工具添加100 nL化合物，放置72小时。加入10µL CellTiter-glo测定细胞活力，室温孵育15分钟。在Envision 2104平板阅读器上测量发光，使用GraphPad PRISM v8对数据进行分析。
动物实验	动物/疾病模型：将 MV4;11 luc-FKBP12F36V 细胞移植到 8 周龄免疫缺陷雌性小鼠体内[1] 剂量： 35 mg/kg 给药途径：腹腔注射，每日一次，连续 4 天实验结果：首次和第三次给药后 4 小时观察到生物发光信号显著下降。最后一次给药后 28 小时降解明显。动物研究：化合物制剂 [1] 用于腹腔注射的 dTAG-13 和 dTAGV-1 的制剂方法是：先将其溶解于 DMSO 中，然后用 20% 溶剂：0.9% 无菌生理盐水 (w:v) 稀释，最终制剂中含有 5% DMSO。 dTAG-13 和 dTAGV-1 的最大溶解度分别为 35 mg kg⁻¹ 和 40 mg kg⁻¹。制剂在室温下可稳定保存 7 天。用于静脉注射时，dTAG-13 和 dTAGV-1 的配制方法为：先将其溶解于 DMSO 中，然后用 5% 溶菌酶：0.9% 无菌生理盐水（w/v）稀释，最终制剂中含有 5% DMSO。动物研究：药代动力学 (PK) 评价 [1] 在 8 周龄 C57BL/6J 雄性小鼠中评估了药代动力学，分别在 0.08、0.25、0.5、1、2、4、6 和 8 小时（2 mg kg−1 dTAG-13 经尾静脉静脉注射 (IV)、10 mg kg−1 dTAG-13 经腹腔注射 (IP) 和 2 mg kg−1 dTAGV-1 经尾静脉静脉注射给药）以及 0.25、0.5、1、2、4、6、8、24 和 48 小时（2 mg kg−1 dTAGV-1 经腹腔注射给药和 10 mg kg−1 dTAGV-1 经腹腔注射给药）采集血液样本。通过离心法制备血浆，并采用 LC-MS/MS 法测定血浆浓度，质谱跃迁为 49600à340 AMU。使用 Phoenix WinNonlin 计算 PK 参数，以确定血浆峰浓度 (Cmax)、口服生物利用度 (%F)、暴露量 (AUC)、半衰期 (t1/2)、清除率 (CL) 和分布容积 (Vd)。
药代性质 (ADME/PK)	为了验证dTAGV-1在体内的适用性，我们对dTAGV-1在小鼠体内的药代动力学(PK)和药效学(PD)进行了表征。与dTAG-13相比，dTAGV-1表现出更优的性质，其半衰期更长（T1/2分别为4.43 h和2.41 h），腹腔注射10 mg kg−1剂量后，药物暴露量更高（AUCinf分别为18,517 h ng mL−1和6140 h ng mL−1）（补充表1）。为了报告dTAG分子的药效学特征，我们采用了MV4;11荧光素酶-FKBP12F36V (luc-FKBP12F36V)细胞，该细胞系能够对小鼠体内dTAG分子给药后的生物发光信号进行无创监测⁶。在尾静脉注射MV4;11 luc-FKBP12F36V细胞并建立白血病负荷后，我们在分别给予载体、35 mg kg−1 dTAG-13或35 mg kg−1 dTAGV-1后4小时进行每日生物发光测量。首次给予dTAGV-1后4小时，生物发光信号显著降低（图2d和补充图3）。在三次给予dTAG-13或dTAGV-1后4小时，均观察到生物发光信号的持续降低。与dTAG-13相比，dTAGV-1的降解持续时间更长，在最后一次给药后28小时仍可观察到降解。这些结果支持将dTAGV-1作为一种高效且选择性的分子，用于评估体外和体内靶向特异性降解。[1]
参考文献	[1]. Rapid and direct control of target protein levels with VHL-recruiting dTAG molecules. Nat Commun. 2020 Sep 18;11(1):4687.
其他信息	化学生物学策略，例如降解标签（dTAG）系统，可直接扰乱蛋白质稳态，与基因方法相比具有时间优势，并且比小分子抑制剂具有更高的选择性。我们描述了dTAGV-1，一种特异性VHL募集dTAG分子，可快速降解FKBP12F36V标记的蛋白质。dTAGV-1克服了先前报道的CRBN募集dTAG分子降解难降解癌基因的局限性，支持联合降解剂研究，并有助于在细胞和小鼠中研究蛋白质功能。[1] 我们报道了dTAGV-1，一种高效且特异性VHL募集的FKBP12F36V标记蛋白质降解剂。dTAGV-1具有更优的药代动力学/药效学特性，可作为体内应用的优化工具。通过对PDAC模型中突变型KRAS降解的评估，我们发现CRBN或VHL均可被协同利用，以缓解由该癌蛋白协调的异常信号传导。相反，我们观察到这些E3泛素连接酶复合物降解EWS/FLI的能力存在情境差异。这与我们最近的报告一致，该报告显示，在HCT116细胞中，dTAGV-1能够有效降解核心介导亚基（MED14），而CRBN募集的dTAG分子在该细胞中无效。我们观察到，MED14的快速降解会阻断谱系特异性转录回路。总之，我们的研究支持使用dTAGV-1来克服dTAG系统目前的局限性，从而能够评估难以被CRBN募集的dTAG分子降解的融合蛋白的直接效应。 [1] 我们利用dTAGV-1研究EWS/FLI，结果表明VHL介导的EWS/FLI降解能够快速改变下游靶蛋白的表达，并导致尤文氏肉瘤细胞出现明显的生长缺陷，从而为研究EWS/FLI缺失的直接后果提供了一个强有力的模型系统。该数据支持使用直接作用的异双功能降解剂或分子胶来靶向降解EWS/FLI可能是一种可行的策略，并揭示了与BET溴结构域降解剂联合使用的潜在策略。本研究提供的dTAG分子及其配对对照将有助于评估针对更广泛靶点的精确翻译后蛋白去除的功能后果。dTAG系统能够快速调控蛋白丰度，并可作为一种多功能策略，用于确定靶向降解是否是针对特定靶点在体外和体内进行药物开发的有效方法。[1]

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C70H91F3N6O16S
分子量	1361.56
精确质量	1360.616
CAS号	2624313-15-9
相关CAS号	2624313-15-9 (dTAGV-1 TFA); 2624313-16-0 (dTAGV-1 hydrochloride); 2451573-87-6 (dTAGV-1-NEG)
PubChem CID	154828675
外观&性状	White to light brown solid powder
tPSA	308
氢键供体(HBD)数目	5
氢键受体(HBA)数目	21
可旋转键数目(RBC)	32
重原子数目	96
分子复杂度/Complexity	2290
定义原子立体中心数目	7
SMILES	CC[C@@H](C1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O[C@H](CCC3=CC(=C(C=C3)OC)OC)C4=CC=CC=C4OCC(=O)NCCCCCCC(=O)N[C@H](C(=O)N5C[C@@H](C[C@H]5C(=O)N[C@@H](C)C6=CC=C(C=C6)C7=C(N=CS7)C)O)C(C)(C)C.C(=O)(C(F)(F)F)O
InChi Key	KSEWNBIDXKMTNT-LNVAYBNASA-N
InChi Code	InChI=1S/C68H90N6O14S.C2HF3O2/c1-12-49(47-36-57(84-9)61(86-11)58(37-47)85-10)65(79)73-34-20-18-22-51(73)67(81)88-54(31-25-44-26-32-55(82-7)56(35-44)83-8)50-21-16-17-23-53(50)87-40-60(77)69-33-19-14-13-15-24-59(76)72-63(68(4,5)6)66(80)74-39-48(75)38-52(74)64(78)71-42(2)45-27-29-46(30-28-45)62-43(3)70-41-89-62;3-2(4,5)1(6)7/h16-17,21,23,26-30,32,35-37,41-42,48-49,51-52,54,63,75H,12-15,18-20,22,24-25,31,33-34,38-40H2,1-11H3,(H,69,77)(H,71,78)(H,72,76);(H,6,7)/t42-,48+,49-,51-,52-,54+,63+;/m0./s1
化学名	[(1R)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-[2-[2-[[7-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-7-oxoheptyl]amino]-2-oxoethoxy]phenyl]propyl] (2S)-1-[(2S)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butanoyl]piperidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid
别名	dTAGV-1 TFA; 2624313-15-9; dTAGV-1 (TFA);
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意：请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO :~37.5 mg/mL (~27.54 mM)
溶解度 (体内实验)	配方 1 中的溶解度: ≥ 3.75 mg/mL (2.75 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 37.5 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。配方 2 中的溶解度:* ≥ 3.75 mg/mL (2.75 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 37.5 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

溶解度 (体外实验)

DMSO :~37.5 mg/mL (~27.54 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 3.75 mg/mL (2.75 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 37.5 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 3.75 mg/mL (2.75 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 37.5 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	0.7345 mL	3.6723 mL	7.3445 mL
	5 mM	0.1469 mL	0.7345 mL	1.4689 mL
	10 mM	0.0734 mL	0.3672 mL	0.7345 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。