β-adrenergic receptor (β-AR)

普萘洛尔（10-9 M-10-3 M；24 和 48 小时）：使用 10-4 M 普萘洛尔 24 小时和使用 10-9 M 普萘洛尔 48 小时后，可显着降低 HemSC 细胞增殖 [4]。普萘洛尔（10-7 M-10-3 M；24 和 48 小时）以剂量依赖性方式增加总 ERK1/2 水平，并在 10-5 M 浓度下振动激活 HemSC 中的 ERK1/2。 （50 μM–200 μM；24 小时）激活 caspase-3，增加由膜联蛋白 V 激活的 HemSC 活性，并快速引起 HemSC 炎症 [4]。

相对于媒介物处理的入口，普萘洛尔（粉剂；40 mg/kg；每日）显着减小血管直径并增加 IH Matrigel 入口中表达磷酸化 ERK1/2 的细胞数量 [4]。

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心得安对IH异种移植小鼠模型血管发育的影响 [4]
为了评估心得安对体内造血干细胞和IH发育的影响，我们采用了先前描述的小鼠模型[20]。在IH小鼠模型中，将在Matrigel中重悬的HemSCs植入免疫功能低下的小鼠皮下，IH血管的发育进展超过3周。小鼠每日给予心得安或对照药40 mg/kg。使用1/12的表面积转换因子[37-39]，小鼠每天接受3.3-4.8 mg/kg的人体等效剂量。通过多普勒超声测量，心得安处理小鼠的IH Matrigel植入物在植入后14天和21天的血流量与对照组相比有所减少(数据未显示；图7 a)。21天IH Matrigel植入物的组织学分析（图7B）表明，与载体处理的植入物相比，普pranolol不影响血管密度（图7C），但确实显著降低了血管直径（图7D）。心得安治疗组血管直径减小与多普勒可检测血流损失相关。心得安还显著增加了IH Matrigel植入物中表达磷酸化ERK1/2的细胞数量（图7E），这与我们的体外研究结果一致。因此，心得安改善了与MAPK通路激活相关的IH小鼠模型中的血管发育。[4]

Caspase-3检测[4]
将HemSCs接种于含20% FBS培养基的EGM-2中，静置4小时。在0.1% FBS的SFM中，浓度递增的propranolol/普萘洛尔处理HemSCs 24小时。收集蛋白裂解物，使用caspase-3人酶联免疫吸附测定试剂盒（caspase-3 Human ELISA Kit）定量caspase-3的活化。

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cAMP测定[4]
使用LANCE Ultra cAMP试剂盒测定HemSCs中的cAMP水平。将HemSCs洗涤并在提供的刺激缓冲液（Hanks平衡盐水溶液、牛血清白蛋白、异丁基甲基黄嘌呤、HEPES缓冲盐水溶液）中重悬，并在96孔板上播种（每孔1000粒）。然后用药物治疗这些细胞30分钟。加入示踪剂和抗光camp工作液，室温孵育1小时。时间分辨荧光共振能量转移信号使用EnVision多标签平板阅读器进行测定。使用标准曲线确定cAMP水平，并使用综合曲线拟合（非线性回归）和Prism对数据进行插值。每种条件一组三次，实验至少进行两次。图中给出了一个有代表性的实验。 为了确定βARs在HemSCs中是否与Gαs或Gαi偶联，我们用异丙肾上腺素（含或不含10 μM福斯可林）在6倍剂量范围内连续用水稀释30分钟。接下来，按照描述测量cAMP水平，以确定HemSCs中βARs是否与Gαs或Gαi偶联。

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ERK1/2 Western Blotting [4]
细胞在纤维连接蛋白包被的板上培养，用不同浓度的βAR拮抗剂处理，孵育30分钟。细胞在TENT缓冲液（50 mM Tris [pH 8.0], 2 mM EDTA, 150 mM NaCl, 1% Triton-X-100）中裂解，其中含有1% Halt蛋白酶抑制剂，1%磷酸酶抑制剂和0.5%正钒酸钠。对ERK1/2 （p44/42, 1:10 00）和pERK1/2 （P-p44/42, 1:50 00）进行Western blotting。将印迹剥离，然后检测α-微管蛋白（1:10 000），使蛋白负载正常化。实验至少进行了三次，并在图中给出了一个有代表性的实验。

蛋白质印迹分析[4]
细胞类型： HemSC 细胞
测试浓度： 10-7 M-10- 3 M
孵育持续时间：24 和 48 小时
实验结果：总 ERK1/2 水平以剂量依赖性方式增加。

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细胞增殖测定[4]
细胞类型： HemSC 细胞
测试浓度： 10-9 M-10-3 M
孵育持续时间：24和48小时
实验结果：HemSC增殖受到抑制。

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细胞凋亡分析 [4]
细胞类型： HemSC 细胞
测试浓度： 50 μM、100 μM 或 200 μM
孵育持续时间：24小时
实验结果：HemSC细胞死亡是通过凋亡途径诱导的。

动物/疾病模型： 婴儿血管瘤 (IH) 异种移植小鼠模型（HemSC 细胞）[4]
剂量： 40 mg/kg
给药途径： 口服；40 mg/kg；每日一次
实验结果： MAPK 通路激活可改善 IH 小鼠模型的血管发育。

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IH 小鼠模型 [4]
为了研究普萘洛尔对体内 HemSC 的影响，我们使用了之前描述的 IH 异种移植小鼠模型。简而言之，将 1.5 × 10⁶ 个 HemSC（n = 2）悬浮于 200 µL Corning Matrigel 基质中，皮下植入 6-8 周龄 NCrNude 免疫缺陷雌性小鼠的侧腹部。在进行IH异种移植当天，开始给予小鼠普萘洛尔（溶于饮用水中）。普萘洛尔用5%葡萄糖溶液（溶剂）稀释至270 µM，每日测量小鼠的摄入量以计算治疗剂量，平均每日剂量为40 mg/kg。在IH发育的第14天和第21天，使用VEVO 2100超声成像系统在多普勒模式下分析IH Matrigel植入物内的血流情况。小鼠用异氟烷麻醉，并仰卧固定。将探头置于植入物上的最大纵截面，对感兴趣区域进行全面扫描，以优化图像的空间分辨率，最大程度地保留细节。然后，以0.05 mm的均匀步长采集二维图像。使用VisualSonics公司提供的软件分析血流图像。21天后处死小鼠。将Matrigel植入物收集后，置于10%福尔马林溶液中，4℃固定过夜。随后对植入物进行脱水，并包埋于石蜡中进行组织学分析。每个植入物取3-4个高倍视野（HPF）进行血管密度和直径计数（每组n=4）。血管密度定义为每个高倍视野中血管的数量（无论纵向或轴向）。血管直径根据其方向进行测量。对于纵向血管，测量三个点的宽度并取平均值；对于横向（轴向）血管，仅测量一次。血管被定义为含有红细胞的管状结构。

吸收、分布和排泄
每日服用40mg、80mg、160mg和320mg剂量的患者，其血药浓度峰值（Cmax）分别为18±15ng/mL、52±51ng/mL、121±98ng/mL和245±110ng/mL。普萘洛尔的达峰时间（Tmax）约为2小时，但空腹患者的达峰时间可能在1至4小时之间。与食物同服普萘洛尔不会增加达峰时间 (Tmax)，但会增加生物利用度。
口服普萘洛尔后，91% 的药物以 12 种代谢物的形式从尿液中排出。
普萘洛尔的分布容积约为 4L/kg 或 320L。
90 天以下婴儿的普萘洛尔清除率为 2.7±0.03L/h/kg，90 天以上婴儿的清除率为 3.3±0.35L/h/kg。普萘洛尔的清除率与肝血流量呈线性关系。高血压成人的普萘洛尔清除率为 810mL/min。
代谢/代谢物
普萘洛尔可发生侧链氧化生成 α-萘酚乳酸，环氧化生成 4'-羟基普萘洛尔，或发生葡萄糖醛酸化生成普萘洛尔葡萄糖醛酸苷。它还可以发生N-去异丙基化反应，生成N-去异丙基普萘洛尔。17%的剂量发生葡萄糖醛酸化，42%发生环氧化反应。
普萘洛尔已知的代谢产物包括(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-[1-萘-1-氧基-3-(丙-2-基氨基)丙-2-基]氧杂氧烷-2-羧酸。

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生物半衰期
普萘洛尔的消除半衰期约为8小时。普萘洛尔的血浆半衰期为3至6小时。

肝毒性
服用普萘洛尔的患者中，血清转氨酶水平轻度至中度升高的发生率低于2%，且通常为短暂性且无症状，即使继续治疗也能恢复正常。尽管普萘洛尔应用广泛，但尚未有确凿证据表明其与临床上明显的肝损伤病例相关；少数已报道的病例通常发生在同时服用其他已知肝毒性药物的患者中，或仅表现为血清酶升高而无黄疸。
可能性评分：E（不太可能是临床上明显的肝损伤的原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
由于母乳中普萘洛尔的含量较低，婴儿摄入的量很少，预计不会对母乳喂养的婴儿造成任何不良影响。哺乳期研究未发现母乳喂养婴儿出现明确归因于普萘洛尔的不良反应。无需采取特殊预防措施。普萘洛尔已成功用于治疗哺乳期持续性乳房疼痛。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一项针对哺乳期服用β受体阻滞剂的母亲的研究发现，服用任何β受体阻滞剂的母亲出现不良反应的例数在数值上有所增加，但未达到统计学意义。尽管婴儿的年龄与对照组婴儿相匹配，但未说明受影响婴儿的年龄。在8名服用普萘洛尔的母亲中，1名报告其母乳喂养的婴儿出现嗜睡，但她同时也在服用其他未指明的降压药物。
法国药物警戒系统报告了一例2日龄母乳喂养婴儿出现心动过缓的病例。然而，报告中并未明确指出该母亲是否在临近分娩时服用过普萘洛尔，以及是否可能通过胎盘将药物传递给了婴儿。
一项针对服用β受体阻滞剂的孕妇的前瞻性研究要求母亲们填写一份关于产后母乳喂养及其母乳喂养婴儿任何副作用的问卷。16位母亲报告称在母乳喂养期间服用过普萘洛尔，但未报告具体剂量。3位母亲报告其婴儿出现低血糖，但“预后良好”；另有1位母亲报告其婴儿出现心动过缓，并在母乳喂养3周后停用普萘洛尔。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，尚未找到关于β受体阻滞剂或普萘洛尔在正常哺乳期影响的相关已发表信息。一项针对 6 名高泌乳素血症和溢乳患者的研究发现，使用普萘洛尔进行β-肾上腺素能阻滞后，血清泌乳素水平没有变化。
◈ 什么是普萘洛尔？
普萘洛尔是一种用于治疗高血压、某些心脏疾病、甲状腺功能亢进、震颤、青光眼和偏头痛的药物。它属于β受体阻滞剂类药物。普萘洛尔的一些商品名包括 Inderal®、InnoPran XL®、Detensol®、Novo-Pranol®、Deralin® 和 Cardinol®。有时，当人们发现自己怀孕时，她们会考虑改变服药方式，甚至完全停药。然而，在改变服药方式之前，务必咨询您的医疗保健提供者。您的医疗保健提供者可以与您讨论治疗您病情的好处以及怀孕期间疾病未治疗的风险。
◈ 我服用普萘洛尔。它会使我更难怀孕吗？
目前尚不清楚普萘洛尔是否会使怀孕更难。
◈ 服用普萘洛尔会增加流产的风险吗？
任何妊娠都可能发生流产，原因有很多。目前尚无研究表明普萘洛尔会增加流产的风险。
◈ 服用普萘洛尔会增加胎儿出生缺陷的风险吗？
每次妊娠开始时都有3-5%的胎儿出生缺陷风险。这被称为背景风险。目前尚不清楚普萘洛尔是否会在背景风险的基础上增加胎儿出生缺陷的风险。总体而言，关于孕期使用β受体阻滞剂的研究并未报告会增加出生缺陷的风险。
◈ 孕期服用普萘洛尔会增加其他妊娠相关问题的风险吗？
普萘洛尔与胎儿生长受限有关。然而，目前尚不清楚这是由药物本身、所治疗的疾病还是其他因素引起的。研究并未显示会增加其他妊娠相关问题的风险，例如早产（妊娠37周前分娩）。孕晚期使用普萘洛尔可能会导致胎儿出现药物作用于心脏、血管和代谢的症状。这些症状可能包括心率减慢和低血糖。并非所有接触过普萘洛尔的婴儿都会出现这些症状。告知您的医护人员您正在服用普萘洛尔非常重要，这样如果出现症状，您的宝宝才能得到最佳的护理。
◈ 孕期服用普萘洛尔会影响孩子未来的行为或学习吗？
目前尚无研究表明普萘洛尔是否会导致孩子出现行为或学习问题。
◈ 服用普萘洛尔期间哺乳：
普萘洛尔会少量进入母乳。研究表明，服用普萘洛尔的哺乳婴儿未出现不良健康反应。如果您怀疑宝宝出现嗜睡或喂养困难等症状，请联系宝宝的医护人员。请务必就所有母乳喂养相关问题咨询您的医疗保健提供者。
◈ 如果男性服用普萘洛尔，是否会影响生育能力或增加出生缺陷的风险？
普萘洛尔可能会导致一些男性出现勃起功能障碍 (ED)，这可能会使受孕更加困难。一般来说，父亲或精子捐赠者接触到的药物不太可能增加怀孕的风险。更多信息，请参阅 MotherToBaby 网站上的“父亲接触”情况说明书，网址为 https://mothertobaby.org/fact-sheets/paternal-exposures-pregnancy/。

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蛋白质结合
大约 90% 的普萘洛尔在血浆中与蛋白质结合。其他研究报告的范围为 85-96%。

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4946twomentTDLotoralt3200 ug/kg/2D-t内分泌：低血糖。《以色列医学科学杂志》，18(725)，1982 [PMID:7107213]
4946thumantTDLotoralt2300 ug/kg/Dt行为：幻觉、感知扭曲。《英国医学杂志》，1(1182)，1978 [PMID:638680]
4946tchildtLDLotoralt800 ug/kg/12Ht心脏：脉搏率增加，血压不下降；血管：自主神经功能障碍中未观察到血压下降；肺、胸腔或呼吸：急性肺水肿，《英国医学杂志》，2(254)，1978；4946t儿童tTDLotoralt400 mg/kgt行为：惊厥或对癫痫阈值的影响；心脏：心律失常（包括传导改变），《澳大利亚医学杂志》，1(82)，1981 [PMID:7231257]；4946tmantTDLotoralt8343 mg/kg/4Y-t内分泌：甲状腺功能亢进的证据，《内科医学档案》，143(2193)，1983 [PMID:6639243]

[1]. Distinct signaling profiles of beta1 and beta2 adrenergic receptor ligands toward adenylyl cyclase and mitogen-activated protein kinase reveals the pluridimensionality of efficacy. Mol Pharmacol. 2006 Nov;70(5):1575-84.

[2]. Evidence against beta-adrenoceptor blocking activity of diltiazem, a drug with calcium antagonist properties. Br J Pharmacol. 1980 Aug;69(4):669-73.

[3]. Propranolol. Profiles Drug Subst Excip Relat Methodol. 2017;42:287-338.

[4]. Propranolol Targets Hemangioma Stem Cells via cAMP and Mitogen-Activated Protein Kinase Regulation. Stem Cells Transl Med. 2016 Jan;5(1):45-55.

普萘洛尔是一种丙醇胺，其结构为丙-2-醇在1位被丙-2-氨基取代，在3位被萘-1-氧基取代。它具有多种药理作用，包括β-肾上腺素能拮抗剂、抗焦虑药、抗心律失常药、血管扩张剂、降压药、外源性物质、环境污染物以及人血清代谢物。它是一种仲胺、丙醇胺类化合物，属于萘类。其功能与1-萘酚相关。普萘洛尔是两种对映异构体的外消旋混合物，其中S(-)-对映异构体对β-肾上腺素能受体的结合亲和力约为S(-)-对映异构体的100倍。普萘洛尔用于治疗多种疾病，但最常用于治疗高血压。普萘洛尔于1967年11月13日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。
普萘洛尔是一种β-肾上腺素能阻滞剂。普萘洛尔的作用机制是作为β-肾上腺素能受体拮抗剂。
普萘洛尔是一种非选择性β-肾上腺素能受体阻滞剂（β受体阻滞剂），广泛用于治疗高血压、心律失常、心绞痛和甲状腺功能亢进。目前尚未有确凿证据表明普萘洛尔与临床上明显的肝损伤相关，因此常用于肝病和肝硬化患者。
有报道称，在三叶番荔枝（Asimina triloba）中也发现了普萘洛尔，并有相关数据。
普萘洛尔是一种合成的非选择性β-肾上腺素能受体阻滞剂，具有抗心绞痛、抗心律失常和降压作用。普萘洛尔竞争性拮抗β-肾上腺素能受体，从而产生负性变时性和变力性作用，导致心输出量降低。
普萘洛尔是一种广泛使用的非选择性β-肾上腺素能拮抗剂。它曾用于治疗心肌梗死、心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺功能亢进、偏头痛、嗜铬细胞瘤和焦虑症，但由于不良反应，它已被更新的药物所取代。
另见：盐酸普萘洛尔（有盐形式）。

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药物适应症
普萘洛尔适用于治疗高血压。普萘洛尔还适用于治疗冠状动脉粥样硬化引起的心绞痛、房颤、心肌梗死、偏头痛、特发性震颤、肥厚型主动脉瓣下狭窄、嗜铬细胞瘤和增生性婴儿血管瘤。
FDA标签
Hemangiol适用于治疗需要全身治疗的增生性婴儿血管瘤：，，，危及生命或功能的血管瘤，伴有疼痛和/或对简单伤口护理措施无反应的溃疡性血管瘤，有永久性瘢痕或毁容风险的血管瘤。，，，适用于5周至5个月大的婴儿。

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作用机制
普萘洛尔是一种非选择性β-肾上腺素能受体拮抗剂。阻断这些受体可导致血管收缩，抑制血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞碱性生长因子（bFGF）等血管生成因子，诱导内皮细胞凋亡，以及下调肾素-血管紧张素-醛固酮系统。

C16H21NO2

259.3434445858

259.157

C, 74.10; H, 8.16; N, 5.40; O, 12.34

525-66-6

Propranolol hydrochloride;318-98-9;Propranolol-d7;98897-23-5; 525-66-6

4946

White to off-white solid powder

1.093 g/cm3

434.9ºC at 760 mmHg

163-164ºC

216.8ºC

1.5500 (estimate)

2.968

41.49

2

3

6

19

257

0

CC(C)NCC(COC1=CC=CC2=CC=CC=C21)O

AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C16H21NO2/c1-12(2)17-10-14(18)11-19-16-9-5-7-13-6-3-4-8-15(13)16/h3-9,12,14,17-18H,10-11H2,1-2H3

1-naphthalen-1-yloxy-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol

propranolol; 525-66-6; Propanolol; beta-Propranolol; Betalong; Euprovasin; Proprasylyt; Reducor;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~385.59 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.64 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.64 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.64 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。