| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
IKK (IC50 = 88 nM)
IκB Kinase β (IKKβ): PS-1145 is a selective inhibitor of IKKβ, with a Ki value of 4.8 ± 0.5 μM (determined by recombinant human IKKβ kinase activity assay) [1] - Nuclear Factor-κB (NF-κB) Signaling Pathway: PS-1145 indirectly inhibits NF-κB activation by targeting IKKβ (upstream kinase of NF-κB) [1,2,3] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
PS-1145 通过抑制 IkappaBalpha 磷酸化来阻断 TNFalpha 诱导的 NF-kappaB 激活，并阻断 IL-6 对 Dex 诱导的细胞凋亡的保护作用。 PS-1145 还抑制旁分泌 MM 细胞生长和 BMSC 中由 MM 细胞粘附引发的 IL-6 分泌。在人原代 CD4(+) T 细胞中，PS-1145 通过与 CD3 和 CD28 辅助受体结合来消除细胞增殖并损害 NF-κB 和 AP-1 转录因子的激活 激酶测定：将 PS-1145 溶解在 DMSO 中并保存在−20 °C 直至使用。 PS-1145 针对 IKK 复合物的 Ki 值是通过测量 Km 、 ATP 相对于不同固定浓度的抑制剂来确定的。简而言之，使用 sf9 中表达的 MEKK1 催化结构域预激活从未刺激的 HeLa S3 细胞中获得的部分纯化的 IKK 复合物。使用生物素化 IκBα 肽（250 μM，RHDSGLDSMKD，Km，肽 = 30 μM，K m，ATP = 10 μM）和磷酸-[Ser32]-磷酸抗体以 ELISA 形式评估激酶活性，并具有适当的标准曲线进行定量。对于 PS-1145 Ki 测量，首先将活化的 IKK 复合物在不同固定浓度的抑制剂 (0.1–1 μM) 中于 25 °C 预孵育 1 小时。然后在每个离散抑制剂浓度下进行 MgATP 的表观 K m 测量。细胞测定：通过测量细胞的 MTT 染料吸光度来评估 PS-1145 对 MM 生长的抑制作用。在 48 小时培养的最后 4 小时，将来自 48 小时培养物的细胞（MM.1S、U266 和 RPMI8226 细胞系）用 10 μL 5 mg/ml MTT 脉冲到每个孔中，然后加入 100 μl 含有异丙醇的0.04N HCl。使用分光光度计在 570 nm 处测量吸光度。
IKKβ激酶活性抑制：重组人IKKβ与PS-1145（0.1~10 μM）孵育后，其激酶活性（以GST-IκBα为底物的磷酸化水平衡量）呈浓度依赖性降低。1 μM时，IKKβ活性降42%；5 μM时降85%；10 μM时抑制率>95%。浓度高达20 μM时，PS-1145 不抑制其他激酶（如IKKα、PKA、JNK），证实其对IKKβ的选择性 [1] - NF-κB报告基因抑制：HEK293T细胞转染pNF-κB-luc（NF-κB荧光素酶报告质粒）和pRL-TK（海肾内参质粒），24小时后用PS-1145（0.5~5 μM）处理2小时，再用TNF-α（10 ng/mL）刺激6小时。PS-1145 剂量依赖性降低荧光素酶活性：1 μM时抑制约30%，3 μM时抑制约65%，5 μM时抑制约90% [1] - 免疫细胞中促炎细胞因子抑制：小鼠脾细胞用PS-1145（1~5 μM）预处理1小时，再用LPS（1 μg/mL）刺激24小时。ELISA显示，TNF-α分泌从820±60 pg/mL降至5 μM时的150±20 pg/mL，IL-6分泌从1100±80 pg/mL降至5 μM时的180±30 pg/mL。RT-PCR证实，TNF-α mRNA降75%（5 μM），IL-6 mRNA降70%（5 μM） [2] - 癌细胞抗增殖与促凋亡作用：人结肠癌细胞HT-29用PS-1145（0.5~10 μM）处理48小时。MTT实验显示浓度依赖性增殖抑制，IC50=3.2±0.3 μM；10 μM时活力降78%。Western blot显示促凋亡蛋白Bax升高（5 μM时约2.5倍），核内NF-κB p65降低（5 μM时降70%），提示通过抑制NF-κB诱导凋亡 [3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在患有 DMBA 诱导的皮肤肿瘤的雄性 Wistar 大鼠中，PS-1145（50 mg/kg，静脉注射）通过上调 p53、激活 Caspases 并下调 NF-κB 和 VEGF 因子来增强肿瘤细胞凋亡，从而诱导肿瘤进展。
缓解小鼠胶原诱导关节炎（CIA）：DBA/1J小鼠免疫Ⅱ型胶原（CII）建立CIA模型。从免疫后21天（关节炎发病）开始，小鼠腹腔注射PS-1145（10 mg/kg/天），持续14天（每组n=8）。与溶剂对照组相比，PS-1145 降低关节炎严重度评分（从8.5±1.2降至3.2±0.8，0~16分制）和爪肿胀（从1.8±0.2 mm降至0.9±0.1 mm）。血清TNF-α（从650±50 pg/mL降至180±30 pg/mL）和IL-6（从920±70 pg/mL降至220±40 pg/mL）降低，关节组织病理显示滑膜增生和中性粒细胞浸润减少 [2] - 抑制裸鼠HT-29移植瘤生长：裸鼠（BALB/c nu/nu）皮下注射5×10⁶ HT-29细胞，肿瘤达~100 mm³时，口服PS-1145（20 mg/kg/天），持续21天（每组n=6）。PS-1145 降低肿瘤体积（从350±50 mm³降至120±30 mm³）和肿瘤重量（从0.42±0.05 g降至0.17±0.03 g）。肿瘤组织免疫组化显示，核p65阳性细胞从65%降至20%，TUNEL阳性凋亡细胞从5%升至25% [3] |
| 酶活实验 |
PS-1145溶解在DMSO中并保存在-20°C直至使用。通过测量 Km、ATP 与固定抑制剂浓度变化的关系，计算 PS-1145 针对 IKK 复合物的 Ki 值。简而言之，sf9 中表达的 MEKK1 催化结构域用于预激活从未刺激的 HeLa S3 细胞中获得的部分纯化的 IKK 复合物。 ELISA 格式用于使用生物素化 IκBα 肽（250 μM、RHDSGLDSMKD、Km、肽 = 30 M、K m、ATP = 10 μM）和磷酸-[Ser32]-磷酸抗体测量激酶活性。
重组IKKβ激酶活性实验：反应体系含50 mM Tris-HCl（pH7.5）、10 mM MgCl₂、2 mM DTT、10 μM ATP、1 μg重组人IKKβ、2 μg GST-IκBα（底物）及PS-1145（0.1~10 μM）。30℃孵育30分钟后，用SDS上样缓冲液终止反应。样品经10% SDS-PAGE电泳，转移至PVDF膜，用抗磷酸化IκBα（Ser32）抗体孵育。ImageJ定量条带强度，相对于溶剂对照组计算激酶活性。通过Lineweaver-Burk图（不同ATP浓度2~20 μM）计算Ki值 [1] |
| 细胞实验 |
通过测量细胞的 MTT 染料吸光度，确定 PS-1145 对 MM 生长的抑制作用。对于 48 小时培养物的最后 4 小时，将来自 48 小时培养物的细胞用 10 μL 5 mg/ml MTT 脉冲到每个孔中，然后用 100 μl 含有 0.04N HCl 的异丙醇脉冲。使用分光光度计，在 570 nm 处测量吸光度。
HEK293T细胞NF-κB报告基因实验：HEK293T细胞以2×10⁴个/孔接种于24孔板，过夜培养。用转染试剂将0.4 μg pNF-κB-luc和0.04 μg pRL-TK转染细胞。转染24小时后，用PS-1145（0.5~5 μM）处理2小时，再用TNF-α（10 ng/mL）刺激6小时。用被动裂解缓冲液裂解细胞，双荧光素酶检测系统测定荧光素酶活性，以萤火虫/海肾荧光素酶比值计算相对活性 [1] - 小鼠脾细胞细胞因子实验：研磨小鼠脾脏，密度梯度离心分离脾细胞。细胞以1×10⁶个/孔接种于96孔板，用PS-1145（1~5 μM）预处理1小时，加入LPS（1 μg/mL）孵育24小时。收集上清，ELISA检测TNF-α和IL-6；RT-PCR实验中，提取细胞总RNA，逆转录为cDNA，用TNF-α、IL-6和GAPDH引物扩增 [2] - HT-29细胞增殖与凋亡实验：HT-29细胞接种于96孔板（5×10³个/孔，MTT实验）或6孔板（2×10⁵个/孔，Western blot）。MTT实验：PS-1145（0.5~10 μM）处理48小时，加入MTT（5 mg/mL）孵育4小时，DMSO溶解后570 nm测吸光度；Western blot实验：PS-1145（2~5 μM）处理24小时，RIPA缓冲液裂解细胞，30 μg蛋白用抗Bax、抗p65、抗组蛋白H3（核内参）或抗β-actin（胞质内参）抗体检测 [3] |
| 动物实验 |
小鼠：本研究使用的小鼠品系为C57BL/6 (B6)、B10.BR和B6.SJL。小鼠自由摄取普通小鼠饲料和酸化自来水。PS-1145以50 mg/kg的剂量腹腔注射，而硼替佐米以1 mg/kg的剂量静脉注射。在进行全身照射（TBI）预处理前，先给予每种药物的首剂。
大鼠：本研究采用体重在320至350 g之间的雄性Wistar大鼠。在为期9天的研究期间，四组大鼠（每组n=6）均饲喂高脂饮食（HFD）。每周三次，每组大鼠接受两次连续的脑室内（icv）注射。所有动物在接受IL-4（100 ng）或溶剂的脑室内注射前，均接受IKK抑制剂PS1145（10 g）或其溶剂（生理盐水）的预处理。每日测量食物摄入量和体重。在第0天和第8天，按上述方法进行体成分分析。在第9天处死动物并采集样本。 CIA小鼠模型（DBA/1J小鼠）：雌性DBA/1J小鼠（6-8周龄）于第0天皮下注射100 μg CII（溶于弗氏完全佐剂CFA）进行免疫，并于第21天用CII（溶于弗氏不完全佐剂IFA）进行加强免疫。从第21天起，将小鼠分为载体组（5% DMSO + 无菌生理盐水）和PS-1145组（每组n=8）。PS-1145溶于5% DMSO + 生理盐水中，配制成1 mg/mL的溶液，并以10 mg/kg/天的剂量腹腔注射，连续14天。每日对关节炎严重程度进行评分（每只爪0-4分，总分0-16分）。第35天，处死小鼠；收集血清进行细胞因子ELISA检测，并将后爪固定于10%福尔马林溶液中进行组织病理学分析[2] - HT-29异种移植模型（裸鼠）：将5×10⁶个HT-29细胞悬浮于0.2 mL PBS中，皮下注射至4-6周龄雄性BALB/c nu/nu小鼠右侧腹部。当肿瘤体积达到约100 mm³（第0天）时，将小鼠随机分为载体组（0.5%羧甲基纤维素钠+5% DMSO）和PS-1145组（每组n=6）。将PS-1145悬浮于载体中配制成2 mg/mL的溶液，并以20 mg/kg/天的剂量灌胃给药，连续21天。每隔3天测量一次肿瘤体积（长×宽²/2）。第21天，处死小鼠；称量肿瘤重量，并取部分肿瘤组织用福尔马林固定，用于免疫组织化学染色（抗p65抗体，TUNEL检测）[3] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
体外细胞毒性：MTT 检测显示，PS-1145 (≤10 μM) 对 HEK293T 细胞、小鼠脾细胞和 HT-29 细胞无显著细胞毒性（细胞存活率 >90%）。浓度为 15 μM 时，细胞存活率分别下降约 12%（HEK293T）、约 10%（脾细胞）和约 15%（HT-29）[1,2,3]。体内安全性：在 CIA 小鼠（10 mg/kg/天，14 天）和异种移植小鼠（20 mg/kg/天，21 天）中，PS-1145 对体重（与载体组无差异）、器官重量（肝脏、肾脏、脾脏）或血清生化指标（ALT、AST、BUN、肌酐）均无影响。肝脏和肾脏组织的病理学检查未发现损伤迹象[2,3]。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
PS-1145（IKK抑制剂X）是一种β-咔啉衍生的小分子化合物，广泛用作研究IKK/NF-κB通路生物学功能的化学探针。该化合物对IKKβ表现出显著的选择性，对其他IKK家族成员的选择性超过1,000倍。在细胞实验中，PS-1145抑制TNFα诱导的IκBα降解，IC₅₀为186 ± 8 nM。已建立PS-1145耐药细胞系，耐药性与活性NF-κB p65水平升高和KLF4表达变化相关。化合物应作为粉末在-20°C下储存（稳定长达3年），可溶于DMSO（最高64 mg/mL）。
N-(6-氯-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-8-基)-3-吡啶甲酰胺是β-咔啉类化合物的一员。 作用机制：PS-1145与IKKβ的ATP结合口袋结合，阻止其活化和随后IκBα的磷酸化。未磷酸化的 IκBα 仍与 NF-κB 结合，抑制 NF-κB 的核转位以及促炎或促肿瘤基因的转录 [1] - 治疗潜力： - 炎症性疾病：PS-1145 通过抑制 NF-κB 驱动的细胞因子来缓解胶原诱导性关节炎 (CIA)，提示其在自身免疫性疾病（例如类风湿性关节炎）中具有应用价值 [2] - 癌症：PS-1145 通过抑制 NF-κB 诱导细胞凋亡来抑制结肠癌的生长，支持其作为 NF-κB 过度激活癌症的抗肿瘤药物的潜力 [3] - 选择性优势：与非选择性 IKK 抑制剂不同，PS-1145 不靶向 IKKα（对皮肤发育和免疫稳态至关重要），从而降低了脱靶毒性的风险 [1] |
| 分子式 |
C17H11CLN4O
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|---|---|---|
| 分子量 |
322.75
|
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| 精确质量 |
322.062
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| 元素分析 |
C, 63.26; H, 3.44; Cl, 10.98; N, 17.36; O, 4.96
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| CAS号 |
431898-65-6
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| 相关CAS号 |
PS-1145 dihydrochloride;1049743-58-9
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| PubChem CID |
9949093
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| 外观&性状 |
Yellow solid powder
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| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
511.0±50.0 °C at 760 mmHg
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|
| 闪点 |
262.9±30.1 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.3 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.810
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| LogP |
3.53
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| tPSA |
74.16
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
3
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| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
23
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| 分子复杂度/Complexity |
448
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1C([H])=C(C2=C(C=1[H])C1C([H])=C([H])N=C([H])C=1N2[H])N([H])C(C1=C([H])N=C([H])C([H])=C1[H])=O
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| InChi Key |
JZRMBDHPALEPDM-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H11ClN4O/c18-11-6-13-12-3-5-20-9-15(12)21-16(13)14(7-11)22-17(23)10-2-1-4-19-8-10/h1-9,21H,(H,22,23)
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| 化学名 |
N-(6-chloro-9H-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)pyridine-3-carboxamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.08 mg/mL (6.44 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.44 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.0984 mL | 15.4919 mL | 30.9837 mL | |
| 5 mM | 0.6197 mL | 3.0984 mL | 6.1967 mL | |
| 10 mM | 0.3098 mL | 1.5492 mL | 3.0984 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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LLVK
LLVK TFA
Tat-IKIP (46-60) TFA
ITA-5
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