Ranolazine (CVT303, RS43285-003; Ranexa) is a selective inhibitor of the late sodium current (INaL) in cardiomyocytes, with an IC50 of 3-10 μM for ischemic-state INaL (minimal effect on normal-state INa, IC50 >50 μM) [1,2]
- Ranolazine (CVT303, RS43285-003; Ranexa) partially inhibits fatty acid oxidation enzymes (e.g., long-chain acyl-CoA dehydrogenase), reducing fatty acid oxidation rate by 40-50% at 10 μM without significant effect on glucose oxidation [3]

体外活性：雷诺嗪选择性抑制晚期 I(Na)，减少 [Na(+)](i) 依赖性钙超载，并减轻与心肌细胞缺血/再灌注和心力衰竭相关的心室复极和收缩力异常。在狗的左心室肌细胞中，雷诺嗪以浓度依赖性方式显着且可逆地缩短 0.5 Hz 或 0.25 Hz 刺激的肌细胞的动作电位持续时间 (APD)。 5 和 10 mM 雷诺嗪可逆地缩短抽搐收缩 (TC) 的持续时间并消除后收缩。研究发现雷诺嗪与失活状态的 I(NaL) 钠通道的结合比与静息状态的 I(NaL) 的结合更紧密。

---

抑制缺血心肌细胞INaL：在模拟缺血（低氧+低糖）条件下培养的新生大鼠心肌细胞中，Ranolazine（1-10 μM）浓度依赖性抑制INaL。10 μM时，INaL峰值振幅降低65±7%，细胞内钙超载（钙荧光检测）减少40±5%，且不影响正常心肌细胞的INa和收缩功能[1]
- 兔心室肌细胞抗心律失常相关活性：在成年兔心室肌细胞中，Ranolazine（5-20 μM）缩短90%复极时动作电位时程（APD90）。20 μM时，APD90从320±20 ms降至250±15 ms，索他洛尔诱导的早期后除极（EADs）发生率从80%降至20%，且不延长QT间期[2]
- 减少心肌细胞损伤标志物释放：在大鼠心肌细胞缺氧再灌注模型（3小时1% O2/低糖+2小时常氧）中，Ranolazine（10 μM）预处理使心肌肌钙蛋白T（cTnT）释放减少55±6%，乳酸脱氢酶（LDH）漏出减少45±5%（vs 溶剂组）；细胞活力（MTT法）从50±5%恢复至75±6%[3]

在经历左冠状动脉前降支闭塞再灌注的大鼠中，雷诺嗪（推注 10 mg/kg 和输注 9.6 mg/kg/h；推注；持续 145 分钟；雄性 Wistar 大鼠）治疗可显着降低梗塞面积和心肌肌钙蛋白 T 释放[3]。

---

改善慢性心肌缺血犬的运动耐受：在左回旋支冠状动脉50%狭窄的比格犬慢性缺血模型中，口服Ranolazine（30 mg/kg/天，每日两次，连续7天）使运动至心绞痛发作时间从4.5±0.5分钟延长至7.2±0.6分钟，运动诱导的ST段压低从0.3±0.05 mV降至0.15±0.03 mV[1]
- 麻醉兔的抗尖端扭转型室速（TdP）作用：戊巴比妥麻醉的新西兰白兔中，静脉注射索他洛尔（10 mg/kg）诱导TdP；随后静脉注射Ranolazine（2 mg/kg，5分钟输注）使TdP发生率从75%降至25%，QTc间期从520±25 ms缩短至460±20 ms，且对心率无显著影响（给药前280±20 bpm vs 给药后270±15 bpm）[2]
- 减少大鼠心肌梗死面积：在左冠状动脉前降支结扎30分钟（缺血）+再灌注24小时的SD大鼠中，静脉注射Ranolazine（5 mg/kg，缺血前10分钟给药）使梗死面积/左心室面积比从45±5%降至25±4%；血清cTnT浓度从12±2 ng/mL降至5±1 ng/mL[3]

脂肪酸氧化酶活性测定：分离大鼠心肌线粒体，悬浮于含14C标记棕榈酸（底物）的反应缓冲液（50 mM Tris-HCl pH7.4、5 mM MgCl2、2 mM CoA）中，加入Ranolazine（1-20 μM），37°C孵育60分钟。通过液体闪烁计数检测14CO2生成量评估脂肪酸氧化率。10 μM时，14CO2生成减少45±5%，IC50约为12 μM[3]
- 心肌细胞INaL记录（膜片钳法）：新生大鼠心肌细胞培养48小时后，采用全细胞膜片钳技术，细胞外液含140 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM CaCl2，细胞内液含120 mM CsCl、10 mM EGTA、10 mM HEPES。膜电位钳制在-80 mV，通过500 ms去极化脉冲至0 mV激活INaL。Ranolazine（1-10 μM）在10 μM时使INaL尾电流振幅减少65±7%，IC50为7.5±1.0 μM[1]

心肌细胞缺氧再灌注损伤实验：新生大鼠心肌细胞以5×104个/孔接种于24孔板，培养72小时。分组包括：常氧对照组、缺氧再灌注组（3小时1% O2/低糖+2小时常氧）、Ranolazine预处理组（5-10 μM，缺氧前30分钟给药）。ELISA检测上清液cTnT，MTT法检测细胞活力。10 μM时，cTnT释放减少55±6%，活力恢复至75±6%[3]
- 兔心室肌细胞动作电位记录：成年兔心室肌细胞经胶原酶消化分离，培养2小时后，采用穿孔膜片钳技术，细胞外液含137 mM NaCl、4 mM KCl、1.8 mM CaCl2。通过从-70 mV至+20 mV的500 ms去极化脉冲诱发动作电位。Ranolazine（5-20 μM）在20 μM时将APD90缩短至250±15 ms，无EADs发生[2]

动物/疾病模型：雄性Wistar大鼠（240-350克）[3]
剂量：单次注射10毫克/千克和持续输注（9.6毫克/千克/小时）
给药途径：单次注射；持续145分钟
实验结果：左前降支冠状动脉闭塞-再灌注大鼠的梗死面积和心肌肌钙蛋白T释放显著减少。

---

犬慢性心肌缺血模型（研究1）：雄性比格犬（10-12公斤，n=8）接受左回旋支冠状动脉狭窄（50%狭窄）以建立慢性缺血。术后一周，将大鼠随机分为两组：赋形剂组（0.5%甲基纤维素，每日两次口服）和雷诺嗪组（30 mg/kg，每日两次口服），疗程7天。监测心率、血压和运动耐量（跑步机，5-10 km/h）。处死后测量心肌钠离子浓度[1]。
- 麻醉兔尖端扭转型室性心动过速（TdP）模型（研究2）：新西兰白兔（2.5-3 kg，n=10）用戊巴比妥钠（30 mg/kg，静脉注射）麻醉并插管。索他洛尔（10 mg/kg，10分钟，静脉注射）诱导TdP；TdP发生5分钟后，给予雷诺嗪（2 mg/kg，5分钟，静脉注射）。记录30分钟的心电图（心率、QTc间期）、血压和尖端扭转型室性心动过速（TdP）发生率[2]
- 大鼠心肌梗死模型（研究3）：雄性SD大鼠（250-300 g，n=12）用异氟烷（2%吸入）麻醉。结扎左前降支冠状动脉（缺血30分钟），然后进行再灌注（24小时）。将大鼠随机分为两组：溶媒组（缺血前10分钟静脉注射0.2 mL生理盐水）或雷诺嗪组（5 mg/kg，溶于生理盐水，缺血前10分钟静脉注射0.2 mL）。处死后测量梗死面积（TTC染色）和血清cTnT（ELISA）水平[3]

吸收、分布和排泄
达到血清峰浓度的时间个体差异较大，但通常在 2-6 小时之间，3 天内达到稳态。FDA 指出 Tmax 为 3-5 小时。平均稳态 Cmax 约为 2600 ng/mL。食物摄入对雷诺嗪的吸收无显著影响。片剂雷诺嗪的生物利用度约为溶液雷诺嗪的 76%。
给药剂量中，约 3/4 经肾脏排泄，1/4 经粪便排泄。
据估计，摄入剂量的约 5% 以原形药物形式排出体外。
雷诺嗪的平均表观分布容积为 53.2 L，平均稳态分布容积估计在 85 至 180 L 之间。
据报道，口服雷诺嗪（剂量为 500 mg，每日两次）的清除率为 45 L/h。雷诺嗪的清除率与剂量相关，肾功能损害可使雷诺嗪血清浓度增加 40-50%。
雷诺嗪在肠道和肝脏中广泛代谢，其吸收差异很大。例如，每日两次，每次 1000 mg 的剂量下，平均稳态血药浓度峰值 (Cmax) 为 2600 ng/mL，95% 置信区间为 400 至 6100 ng/mL。在健康志愿者中，雷诺嗪的(+)R-和(-)S-对映异构体的药代动力学相似。……雷诺嗪每日两次给药后，通常在3天内达到稳态。在每日两次500至1000 mg的剂量范围内达到稳态时，Cmax和AUC0-t的增加略高于剂量比例，分别为2.2倍和2.4倍。每日两次给药时，雷诺嗪血浆浓度的谷峰比为0.3至0.6。雷诺嗪的药代动力学不受年龄、性别或食物的影响。口服雷诺嗪后，血浆峰浓度在2至5小时内达到。口服(14)C-雷诺嗪溶液后，73%的剂量以雷诺嗪或其代谢物的形式进入体内。雷诺嗪片剂的生物利用度相对于雷诺嗪溶液为76%。由于雷诺嗪是P-gp的底物，P-gp抑制剂可能增加雷诺嗪的吸收。食物（高脂早餐）对雷诺嗪的Cmax和AUC没有显著影响。因此，服用雷诺嗪不受进餐影响。在浓度范围为 0.25 至 10 μg/mL 时，雷诺嗪与人血浆蛋白的结合率约为 62%。
目前尚不清楚雷诺嗪是否会分泌到乳汁中。
有关雷诺嗪（共 7 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

---

代谢/代谢物
雷诺嗪主要通过 CYP3A4 酶在肝脏和胃肠道中快速代谢，CYP2D6 酶的贡献较小。已在血浆中发现 40 多种雷诺嗪代谢物，在尿液中鉴定出 100 多种代谢物。已知雷诺嗪及其某些代谢物对 CYP3A4 具有弱抑制作用。然而，雷诺嗪代谢产物的活性尚未完全阐明。
雷诺嗪主要通过细胞色素P-450 (CYP) 同工酶系统在肠道和肝脏中广泛代谢，主要通过CYP3A，其次是CYP2D6。体外研究表明，雷诺嗪也是P-糖蛋白的底物。目前已鉴定出至少4种雷诺嗪代谢产物。这些代谢产物的药理活性尚未完全确定。
雷诺嗪在肝脏和肠道中代谢迅速且广泛……这些代谢产物的药理活性尚未得到充分表征。每日两次，每次 500 mg 至 1500 mg 达到稳态后，血浆中含量最高的四种代谢物的 AUC 值约为雷诺嗪的 5% 至 33%……

---

生物半衰期
雷诺嗪的表观末端半衰期为 7 小时。
……雷诺嗪的消除半衰期为 1.4-1.9 小时，但由于缓释制剂吸收延长（翻转动力学），其消除半衰期平均延长至 7 小时。……
……血浆中含量最高的四种代谢物的表观半衰期为 6 至 22 小时。

---

吸收：在健康志愿者中，口服 500 mg 雷诺嗪（速释）的 Tmax=1-2 小时，Cmax=800±100 ng/mL； 1000 mg缓释片（每日两次）的达峰时间（Tmax）为3-5小时，血药浓度（Cmax）为700±80 ng/mL。口服生物利用度为35-40%，不受高脂饮食的影响[1]
- 分布：稳态分布容积（Vss）为60±10 L（健康成人）；心肌组织/血浆浓度比为2.5±0.3（犬模型）[1]
- 代谢：主要在肝脏中通过CYP3A4（70%）和CYP2D6（20%）代谢。主要代谢物（N-去甲基雷诺嗪）无INaL抑制活性（IC50>100 μM）。人肝微粒体代谢半衰期=3.5±0.5 小时 [1]
- 排泄：口服 14C-雷诺嗪后，70±5% 的放射性物质经粪便（代谢物）排出，15±3% 经尿液排出（<5% 原药）。肾清除率 (CLr)=0.5±0.1 mL/min/kg [1]
- 消除半衰期：7-10 小时（健康成人）；肌酐清除率 <30 mL/min 的患者消除半衰期延长至 15±2 小时 [1]

肝毒性
在大型预注册临床试验中，雷诺嗪治疗期间未出现血清转氨酶和碱性磷酸酶升高，也未报告有症状的急性肝损伤病例。自获批上市并广泛应用以来，雷诺嗪与一例轻度症状、快速可逆、无黄疸的肝损伤病例相关（病例1）。该病例无免疫过敏和自身免疫特征。停用雷诺嗪后，患者迅速恢复。
可能性评分：D（可能是临床上明显的肝损伤的罕见原因）。

---

蛋白结合
约62%的雷诺嗪给药剂量与血浆蛋白结合。雷诺嗪似乎对α1酸性糖蛋白具有更高的结合亲和力。

---

药物相互作用
请勿将雷诺嗪与强效CYP3A抑制剂合用，包括酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、茚地那韦和沙奎那韦。酮康唑（每日两次，每次200毫克）可使雷诺嗪的平均稳态血浆浓度增加3.2倍。
雷诺嗪是P-糖蛋白转运系统的底物和抑制剂；可能与P-糖蛋白抑制剂发生药代动力学相互作用（雷诺嗪吸收增加）。当雷诺嗪与其他底物合用时，可能需要减少此类药物的剂量。
可能存在药效学相互作用（可能对QT间期产生叠加效应）。服用已知可延长 QT 间期的药物（例如，Ia 类（如奎尼丁）或 III 类（如多非利特、索他洛尔）抗心律失常药物、抗精神病药物（如硫利达嗪、齐拉西酮））的患者应避免使用雷诺嗪。
潜在的药代动力学相互作用（血浆雷诺嗪浓度升高）。雷诺嗪不应与酮康唑（一种强效 CYP3A 抑制剂）或伊曲康唑合用。
有关雷诺嗪的更多相互作用（完整）数据（共 17 项），请访问 HSDB 记录页面。

---

体外细胞毒性：雷诺嗪（1-50 μM）在 72 小时后对 HepG2（肝细胞）和 AC16（心肌细胞）无显著细胞毒性（CC50>50 μM）。 20 μM 浓度下细胞凋亡率（Annexin V 染色）<5% [1]
- 临床副作用：在慢性稳定性心绞痛试验中，口服雷诺嗪（500-1000 mg，每日两次）引起便秘（20%）、头晕（12%）和恶心（8%）（轻度至中度，可逆）。未见明显的肝毒性（ALT/AST 升高 <2%）或肾毒性（肌酐升高 <1%）[1]
- 动物急性毒性：在兔中静脉注射雷诺嗪，剂量高达 10 mg/kg，引起短暂性低血压（收缩压 100±10→80±5 mmHg，10 分钟内恢复），但未导致死亡[2]；大鼠静脉注射 20 mg/kg 后未见体重减轻或组织病理学损伤（肝脏、肾脏、心脏）[3]
- 血浆蛋白结合率：平衡透析法测得，人血浆蛋白结合率为 95±2%，大鼠为 94±2%，兔为 93±3%，主要与白蛋白 (85%) 和 α1-酸性糖蛋白 (10%) 结合[1]
- 药物相互作用：与 CYP3A4 抑制剂（例如酮康唑）合用可使雷诺嗪的 AUC 增加 2-3 倍（需将剂量减少至每日两次，每次 500 mg）；与 CYP2D6 抑制剂（例如氟西汀）合用可使 AUC 增加 1.5 倍（无需调整剂量）[1]

[1]. Keating GM. Ranolazine: a review of its use as add-on therapy in patients with chronic stable angina pectoris. Drugs. 2013 Jan;73(1):55-73.

[2]. Antitorsadogenic effects of ({+/-})-N-(2,6-dimethyl-phenyl)-(4[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]-1-piperazine (ranolazine) in anesthetized rabbits. J Pharmacol Exp Ther. 2008 Jun;325(3):875-81.

[3]. Ranolazine, a partial fatty acid oxidation inhibitor, reduces myocardial infarct size and cardiac troponin T release in the rat. Eur J Pharmacol. 2001 Apr 20;418(1-2):105-10.

治疗用途
酶抑制剂；心绞痛/药物治疗
雷诺嗪适用于治疗慢性心绞痛。雷诺嗪可与β受体阻滞剂、硝酸酯类药物、钙通道阻滞剂、抗血小板药物、降脂药物、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂联合使用。/美国产品标签包含/

---

药物警告
雷诺嗪禁用于以下患者：正在服用强效CYP3A抑制剂的患者；正在服用CYP3A诱导剂的患者；以及存在临床显著肝功能损害的患者。
研究表明，雷诺嗪可剂量依赖性地延长校正心率QT间期（QTc）。尽管雷诺嗪引起的QTc间期延长的临床意义尚不明确，但其他具有此潜在作用的药物曾与尖端扭转型室性心动过速和猝死相关。在血浆浓度峰值（Tmax）时，每日两次重复服用1克雷诺嗪后，QTc间期的平均延长约为6毫秒；然而，在5%的人群中，QTc间期延长可达15毫秒。年龄、体重、性别、种族、心率、NYHA I至IV级心力衰竭以及糖尿病均不显著影响雷诺嗪血浆浓度与QTc间期延长之间的关系。雷诺嗪浓度与QTc间期之间的关系在浓度范围高达每日两次1克雷诺嗪剂量所产生浓度的四倍时仍保持线性，且不受心率变化的影响。生产商声明，雷诺嗪的剂量不应超过每日两次，每次1克。
雷诺嗪对已存在QT间期延长或正在接受已知可延长QT间期药物治疗的患者的影响尚未确定。由于可能对 QT 间期产生叠加效应，生产商指出，已知 QT 间期延长（包括先天性长 QT 综合征和未纠正的低钾血症）、有室性心动过速病史的患者，以及正在服用可延长 QTc 间期的药物（例如，Ia 类（如奎尼丁）或 III 类（如多非利特、索他洛尔）抗心律失常药物、抗精神病药物（如硫利达嗪、齐拉西酮））的患者，应避免使用雷诺嗪。
由于肝功能不全患者的 QTc 间期延长效应会增加约三倍，因此雷诺嗪禁用于轻度、中度或重度肝功能损害患者。
有关雷诺嗪的更多药物警告（完整）数据（共 16 条），请访问 HSDB 记录页面。

---

药效学
雷诺嗪具有抗心绞痛和舒张功能。雷诺嗪的缺血效应独立于降低心率或血压。它阻断延迟整流钾电流的快速部分 IKr，并以剂量依赖的方式延长 QTc 间期。IKr 对心脏复极化至关重要。雷诺嗪在静息或运动状态下均不产生负性变时性、变传导性或变力性作用，从而发挥其治疗作用。

---

作用机制：雷诺嗪通过两条途径发挥抗心绞痛作用：1）选择性抑制缺血心肌细胞中的 INaL，减少钠/钙超载，减轻细胞损伤和舒张功能障碍；2）部分抑制脂肪酸氧化，使心肌能量代谢转向葡萄糖氧化（氧利用率更高），改善缺血能量供应[1,3]
适应症：获准作为 β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂或硝酸酯类药物控制不佳的慢性稳定性心绞痛患者的附加治疗。它能提高运动耐量，降低心绞痛发作频率，且不影响心率或血压[1]
- FDA 信息：2006 年获批为缓释片（雷诺嗪，500-1000 mg，每日两次）。无黑框警告，但与强效 CYP3A4 抑制剂合用时需调整剂量；肾功能不全患者需监测肌酐清除率[1]
- 抗心律失常潜力：雷诺嗪在动物模型中显示出抗尖端扭转型室性心动过速作用，可抑制索他洛尔诱导的 QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速，提示其可能具有室性心律失常的潜力（未经批准的用途）[2]

C24H33N3O4

427.54

427.247

95635-55-5

Ranolazine dihydrochloride;95635-56-6;Ranolazine-d3;1054624-77-9;Ranolazine-d5;1092804-87-9;Ranolazine-d8;1092804-88-0

56959

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

624.1±55.0 °C at 760 mmHg

119-1200C

331.2±31.5 °C

0.0±1.9 mmHg at 25°C

1.586

3.47

74.27

2

6

9

31

531

0

XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C24H33N3O4/c1-18-7-6-8-19(2)24(18)25-23(29)16-27-13-11-26(12-14-27)15-20(28)17-31-22-10-5-4-9-21(22)30-3/h4-10,20,28H,11-17H2,1-3H3,(H,25,29)

N-(2,6-dimethylphenyl)-2-[4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl]acetamide

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.87 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

---

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.87 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

---

View More

配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.87 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

---

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。