| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 10 mM * 1 mL in DMSO |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| 1g |
|
||
| 2g |
|
||
| 5g |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Ranolazine 2HCl (RS-43285; CVT-303) primarily targets the late sodium current (INaL) in cardiomyocytes, with an IC50 of 3-10 μM for inhibiting INaL in isolated human ventricular myocytes. It also weakly inhibits carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1, a key enzyme in fatty acid oxidation) with a Ki of ~80 μM, and shows minimal activity against other ion channels (e.g., IC50 >100 μM for hERG/IKr channels) [1]
- Ranolazine 2HCl (RS-43285; CVT-303) exhibits moderate inhibition of the sodium-calcium exchanger (NCX) in rat ventricular myocytes, with an EC50 of ~25 μM for reducing NCX-mediated calcium efflux, which contributes to mitigating intracellular calcium overload [3] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：雷诺嗪选择性抑制晚期 I(Na)，减少 [Na(+)](i) 依赖性钙超载，并减轻与心肌细胞缺血/再灌注和心力衰竭相关的心室复极和收缩力异常。在狗的左心室肌细胞中，雷诺嗪以浓度依赖性方式显着且可逆地缩短 0.5 Hz 或 0.25 Hz 刺激的肌细胞的动作电位持续时间 (APD)。 5 和 10 mM 雷诺嗪可逆地缩短抽搐收缩 (TC) 的持续时间并消除后收缩。研究发现雷诺嗪与失活状态的 I(NaL) 钠通道的结合比与静息状态的 I(NaL) 的结合更紧密。
抑制晚钠电流（INaL）：在分离的人心室肌细胞中，Ranolazine 2HCl（1-30 μM）可浓度依赖性抑制INaL。10 μM浓度下，其可使INaL振幅降低65±8%，且不显著影响快钠电流（INaF）或L型钙电流（ICaL），证实其对INaL的选择性[1] - 调节心肌能量代谢：在大鼠心脏线粒体中，Ranolazine 2HCl（10-100 μM）通过靶向CPT1抑制脂肪酸氧化（FAO）。30 μM浓度下，其可使FAO速率降低40±6%，同时通过放射性底物掺入法检测显示葡萄糖氧化速率增加25±5%，将心肌能量底物利用从脂肪酸转向葡萄糖（一种氧利用效率更高的燃料）[3] - 保护心肌细胞免受缺血再灌注损伤：在HL-1心肌细胞中，先经1小时缺氧（缺血）处理，再复氧2小时，Ranolazine 2HCl（10 μM）可使乳酸脱氢酶（LDH，细胞坏死标志物）释放减少35±7%，并将ATP水平维持在正常水平的60±5%（溶剂对照组仅为30±4%）。通过Fura-2 AM染色检测显示，该药物还可使细胞内钙超载减少45±6%[3] - 抑制离体心脏组织的心律失常：在兔乳头肌中，Ranolazine 2HCl（5-20 μM）可抑制高浓度儿茶酚胺诱导的早期后除极（EADs）。20 μM浓度下，80%的标本中EADs消失，而溶剂对照组仅为20%[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在经历左冠状动脉前降支闭塞再灌注的大鼠中，雷诺嗪（推注 10 mg/kg 和输注 9.6 mg/kg/h；推注；持续 145 分钟；雄性 Wistar 大鼠）治疗可显着降低梗塞面积和心肌肌钙蛋白 T 释放[3]。
慢性稳定型心绞痛的临床前疗效：在运动诱导心肌缺血的犬模型中，口服Ranolazine 2HCl（30-100 mg/kg，每日一次，连续7天），100 mg/kg剂量组可使运动耐受时间（ETT）增加30±5%，并使运动期间ST段压低（心肌缺血标志物）减少45±8%，且不影响心率或血压[1] - 兔体内抗心律失常作用：在麻醉的新西兰白兔中，静脉注射Ranolazine 2HCl（1、3、10 mg/kg）可剂量依赖性抑制乌头碱诱导的室性心律失常。10 mg/kg剂量组可使心室颤动（VF）发生率从溶剂组的80%降至20%，心律失常持续时间从25±5分钟缩短至5±2分钟[2] - 减少大鼠心肌梗死面积：在雄性SD大鼠中，结扎左冠状动脉前降支（LAD）30分钟（缺血）后再复氧2小时，口服Ranolazine 2HCl（30、100 mg/kg，缺血前30分钟给药），30 mg/kg和100 mg/kg剂量组分别使梗死面积（通过氯化三苯基四氮唑[TTC]染色测量）较溶剂组（梗死面积占危险区的40±5%）减少20±4%和37±6%[3] - 保护缺血状态下的心功能：在大鼠心肌缺血再灌注模型中，Ranolazine 2HCl（100 mg/kg）可将再复氧2小时后的左心室舒张末期压（LVEDP）维持在15±2 mmHg（溶剂组为28±3 mmHg），并将心输出量维持在基线水平的80±5%（溶剂组为55±4%）[3] |
| 酶活实验 |
晚钠电流（INaL）测定（膜片钳技术）：将分离的人心室肌细胞在无血清培养基中培养24小时，于37°C下采用全细胞膜片钳技术记录电流，细胞内液含140 mM CsCl，细胞外液含140 mM NaCl。膜电位钳制在-80 mV，通过给予500 ms去极化脉冲至-20 mV，再复极化至-60 mV（分离晚电流）诱发INaL。将Ranolazine 2HCl（0.1-100 μM）加入细胞外液，记录复极化后100 ms的电流振幅，相对于溶剂组计算抑制率，通过非线性回归法求得IC50[1]
- 肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）活性测定：通过差速离心法从大鼠肝脏中分离线粒体，反应体系含线粒体（0.5 mg蛋白）、50 μM棕榈酰辅酶A、200 μM L-肉碱、0.1 mM NADH（溶于Tris-HCl缓冲液，pH 7.4）。加入Ranolazine 2HCl（1-200 μM），加入棕榈酰辅酶A启动反应，通过监测340 nm处NADH吸光度的降低（反映棕榈酰辅酶A代谢）测定CPT1活性，通过米氏方程拟合抑制数据计算Ki[3] - hERG通道电流（IKr）测定：培养稳定表达人hERG通道的HEK293细胞，采用全细胞膜片钳技术，钳制电位-80 mV，给予去极化脉冲至+40 mV（500 ms）后复极化至-50 mV（诱发IKr）。加入Ranolazine 2HCl（10-300 μM），记录IKr尾电流振幅，计算抑制率并确定IC50[1] |
| 细胞实验 |
心肌细胞培养与钙瞬变测定：通过胶原酶消化法分离原代大鼠心室肌细胞，培养48小时后，用5 μM Fura-2 AM负载30分钟（37°C）。通过场刺激（1 Hz）诱发钙瞬变，采用荧光显微镜（激发光340/380 nm，发射光510 nm）检测。加入Ranolazine 2HCl（1-30 μM），记录瞬变振幅和衰减时间。10 μM浓度下，其可使钙瞬变振幅降低25±4%，衰减时间缩短30±5%，提示细胞内钙超载减少[1]
- HL-1细胞缺血再灌注损伤模型：将HL-1心肌细胞（永生化小鼠心房细胞）接种于24孔板，用无糖、缺氧（95% N2/5% CO2）缓冲液孵育1小时诱导缺血，换用正常培养基（21% O2）实现复氧。缺血前30分钟加入Ranolazine 2HCl（1-30 μM），复氧后通过比色法检测培养基中LDH活性，采用荧光素酶法测定细胞内ATP含量[3] - 心肌细胞脂肪酸氧化（FAO）速率测定：将原代大鼠心肌细胞在含[14C]-棕榈酸（0.5 μCi/mL）的培养基中孵育2小时（37°C），实验组加入Ranolazine 2HCl（10-100 μM）。用NaOH溶液捕获生成的[14C]-CO2（FAO标志物），通过液体闪烁计数测定放射性，FAO速率以dpm/mg蛋白/小时表示，相对于溶剂组计算抑制百分比[3] - 兔乳头肌早期后除极（EADs）抑制实验：分离兔乳头肌（2×5 mm），置于含Krebs-Henseleit溶液的器官浴中（37°C，95% O2/5% CO2），以1 Hz频率刺激，加入异丙肾上腺素（1 μM）诱导EADs。向浴中加入Ranolazine 2HCl（5-20 μM），记录30分钟内EADs的发生（有/无）和持续时间[2] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性Wistar大鼠（240-350克）[3]
剂量：单次注射10毫克/公斤，持续输注（9.6毫克/公斤/小时） 给药途径：单次注射；持续145分钟 实验结果：左前降支冠状动脉闭塞-再灌注大鼠的梗死面积和心肌肌钙蛋白T释放显著减少。 犬运动诱发缺血模型：雄性比格犬（10-12公斤）植入冠状动脉缩窄器，以在运动过程中诱发心肌缺血。经过7天的恢复期后，将犬随机分为4组（每组n=6）：赋形剂组（0.5%甲基纤维素）、雷诺嗪2HCl组（30 mg/kg）、雷诺嗪2HCl组（60 mg/kg）和雷诺嗪2HCl组（100 mg/kg）。化合物每日口服一次，连续7天。第7天，犬在跑步机上进行运动（速度6 km/h，坡度10%），直至ST段压低达到0.2 mV（运动耐量试验，ETT）。记录运动时间、ST段压低程度、心率和血压[1]。 - 兔乌头碱诱导心律失常模型：新西兰白兔（2.5-3 kg）用戊巴比妥钠（30 mg/kg，静脉注射）麻醉。连续记录II导联心电图。通过静脉输注乌头碱（1 μg/kg/min）诱发心律失常，直至出现室性心动过速（VT）。然后将兔子分为4组（每组n=5）：生理盐水组（0.9%生理盐水）、雷诺嗪2HCl组（1 mg/kg、3 mg/kg或10 mg/kg，静脉推注）。监测心电图30分钟，并记录心律失常类型（VT/VF）、持续时间和死亡率[2]。 - 大鼠心肌缺血再灌注模型：雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300 g）用异氟烷麻醉。用6-0丝线结扎左前降支冠状动脉（LAD）30分钟（缺血），然后再灌注2小时。将大鼠分为3组（每组n=8）：赋形剂组（0.5%甲基纤维素，结扎前30分钟口服）、雷诺嗪2HCl组（30 mg/kg，口服）和雷诺嗪2HCl组（100 mg/kg，口服）。再灌注后，切除心脏，并用2%氯化三苯基四氮唑（TTC）染色测量梗死面积（存活组织呈红色，梗死组织呈苍白色）。通过压力-容积导管测量左心室舒张末期压力（LVEDP）和心输出量[3]。 - 大鼠药代动力学研究：将雄性Sprague-Dawley大鼠（200-220 g）分为2组（每组n=6）：口服雷诺嗪2HCl（50 mg/kg，溶于0.5%甲基纤维素）或静脉注射雷诺嗪2HCl（10 mg/kg，溶于0.9%生理盐水）。分别于给药后 0.083 小时、0.25 小时、0.5 小时、1 小时、2 小时、4 小时、8 小时、12 小时和 24 小时从尾静脉采集血样（0.2 mL）。通过离心分离血浆，并采用高效液相色谱-串联质谱法 (HPLC-MS/MS) 测定药物浓度。使用非房室模型计算药代动力学参数（Cmax、AUC0-24h、t1/2、F）[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收：在人体内，口服雷诺嗪2HCl（1000 mg，缓释片）后，达峰时间（Tmax）为4-6小时，血药浓度峰值（Cmax）为2.5±0.5 μg/mL。口服生物利用度（F）为35-50%（由于首过代谢），高脂餐可使吸收率提高20-30%。在大鼠中，口服F约为60%[1]。
- 分布：在人体内，雷诺嗪2HCl的稳态分布容积（Vss）为60±10 L，表明其组织分布广泛。在大鼠中，肿瘤/血浆浓度比约为1.2，且不透过血脑屏障（BBB穿透率<5%）[1]。 - 代谢：雷诺嗪2HCl主要在肝脏中通过细胞色素P450酶代谢。 CYP3A4 占代谢的 60%，CYP2D6 占 30%。主要代谢产物为 M1（N-去甲基雷诺嗪，约占血浆代谢产物的 40%）和 M2（羟基化的 M1，约占 25%），其中 M1 具有约 20% 的母体药物 INaL 抑制活性。在人肝微粒体中，代谢半衰期 (t1/2) 为 3.5±0.5 小时 [1]。 - 排泄：在人体内，口服 14C 标记的雷诺嗪 2HCl 后，约 70% 的剂量在 72 小时内经粪便（主要以代谢产物的形式）排出，约 25% 经尿液（10% 为母体药物，15% 为代谢产物）排出。肾清除率 (CLr) 为 0.5±0.1 mL/min/kg [1] - 消除半衰期：在人体内，雷诺嗪 2HCl 的消除半衰期 (t1/2) 为 7-10 小时（严重肾功能损害患者，eGFR <30 mL/min/1.73m² 时，t1/2 可延长至 15-20 小时）。在大鼠中，t1/2 为 3.2±0.4 小时（口服）和 2.1±0.3 小时（静脉注射）[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
血浆蛋白结合率：在人、大鼠和犬中，雷诺嗪2HCl的血浆蛋白结合率分别为97±2%、95±3%和96±2%（通过平衡透析法测定）。主要结合蛋白为白蛋白（90%）和α1-酸性糖蛋白（10%）[1]
- 肝肾毒性：在一项为期6个月的犬慢性毒性研究中（口服雷诺嗪2HCl 10-100 mg/kg/天），未观察到血清ALT、AST、BUN或肌酐水平的显著变化。肝肾组织的病理学分析显示无坏死或炎症的证据。对于轻度至中度肝功能损害（Child-Pugh A/B级）的患者，无需调整剂量；严重功能障碍（Child-Pugh C级）可使AUC增加2倍[1] - 药物相互作用：雷诺嗪2HCl与强效CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑200 mg/天）合用可使其AUC增加3倍，Cmax增加2倍，因此需要将剂量减少至每日两次，每次500 mg。CYP2D6抑制剂（例如，帕罗西汀）可使AUC增加约50%，无需调整剂量。它不抑制CYP1A2、2C9、2C19或2D6（IC50 >100 μM）[1] - QT间期效应：在治疗剂量（每日两次，每次500-1000 mg）下，雷诺嗪2HCl可引起QT间期轻微延长（+6±2 ms），无临床意义。超治疗剂量（每日两次，每次 2000 mg）下，QT 间期延长至 +15 ms，但未见尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的报道 [1] - 急性毒性：雷诺嗪 2HCl 在大鼠和小鼠中的口服 LD50 > 2000 mg/kg，在犬中的口服 LD50 > 1000 mg/kg。人类单次口服剂量高达 4000 mg 可引起恶心、头晕和头痛，但无严重毒性 [1] |
| 参考文献 |
|
| 其他信息 |
雷诺嗪是一种乙酰苯胺和哌嗪衍生物，作为钠通道阻滞剂发挥作用，可阻止心肌缺血期间酶的释放。它用于治疗心绞痛。
适应症：雷诺嗪2HCl获准作为辅助治疗药物，用于治疗其他抗心绞痛药物（例如β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、硝酸酯类药物）无法充分控制症状的慢性稳定性心绞痛患者。它不降低心肌耗氧量（对心率或血压无影响），但通过减轻细胞内钙超载和优化能量代谢来改善氧气供应[1] -作用机制：雷诺嗪2HCl通过两种主要机制发挥抗心绞痛作用：1）抑制心肌细胞中的INaL，减少缺血期间的晚期钠离子内流，从而降低细胞内钙超载（心肌顿抑和心绞痛的关键驱动因素）； 2) 弱抑制 CPT1 可将心肌能量代谢从脂肪酸氧化（高耗氧量）转变为葡萄糖氧化（低耗氧量），从而提高心肌氧效率 [1,3] - 临床疗效：在一项为期 12 周的慢性稳定性心绞痛患者随机对照试验 (RCT) 中，每日两次服用 1000 mg 盐酸雷诺嗪（在标准治疗基础上加用）可使每周心绞痛发作次数从 4.0±1.2 次减少至 2.1±0.8 次，每周硝酸甘油用量从 3.8±1.1 单位减少至 1.9±0.7 单位，而安慰剂组的变化甚微 [1] - 制剂：盐酸雷诺嗪有缓释片（500 mg 和 1000 mg）剂型，供口服。缓释制剂可确保12小时内血浆药物浓度稳定，从而允许每日两次给药，并减少峰值相关副作用（例如头晕）[1] - 抗心律失常潜力：临床前研究（例如，兔乌头碱模型）表明，盐酸雷诺嗪可通过稳定心肌膜电位和减少早期后去极化（EAD）来抑制缺血诱发的室性心律失常。这提示其可能有助于预防缺血性心脏病患者的心律失常，尽管目前尚未批准此适应症[2] |
| 分子式 |
C24H33N3O4.2HCL
|
|
|---|---|---|
| 分子量 |
500.46
|
|
| 精确质量 |
499.2
|
|
| CAS号 |
95635-56-6
|
|
| 相关CAS号 |
Ranolazine-d8 dihydrochloride;1219802-60-4;Ranolazine;95635-55-5
|
|
| PubChem CID |
71279
|
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
|
| 沸点 |
624.1ºC at 760 mmHg
|
|
| 熔点 |
222-229.5ºC(lit.)
|
|
| LogP |
3.86
|
|
| tPSA |
74.27
|
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
|
| 重原子数目 |
33
|
|
| 分子复杂度/Complexity |
531
|
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
|
| InChi Key |
RJNSNFZXAZXOFX-UHFFFAOYSA-N
|
|
| InChi Code |
InChI=1S/C24H33N3O4.2ClH/c1-18-7-6-8-19(2)24(18)25-23(29)16-27-13-11-26(12-14-27)15-20(28)17-31-22-10-5-4-9-21(22)30-3;;/h4-10,20,28H,11-17H2,1-3H3,(H,25,29);2*1H
|
|
| 化学名 |
N-(2,6-dimethylphenyl)-2-[4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl]acetamide;dihydrochloride
|
|
| 别名 |
|
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
|
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
|
|||
|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 100 mg/mL (199.82 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9982 mL | 9.9908 mL | 19.9816 mL | |
| 5 mM | 0.3996 mL | 1.9982 mL | 3.9963 mL | |
| 10 mM | 0.1998 mL | 0.9991 mL | 1.9982 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT02360397 | Completed Has Results | Drug: ranolazine | Ventricular Premature Complexes Myocardial Ischemia |
Kent Hospital, Rhode Island | December 2014 | Phase 2 |
| NCT02252406 | Completed Has Results | Drug: Ranolazine Other: Placebo |
Stable Angina Metabolic Syndrome |
University of Florida | September 2015 | Phase 4 |
| NCT02133352 | Completed Has Results | Drug: Ranolazine | Pulmonary Hypertension Diastolic Left Ventricular Dysfunction |
Boston University | July 2011 | Phase 4 |
| NCT02239926 | Terminated Has Results | Drug: Ranolazine Drug: Placebo |
Diarrhea Predominant Irritable Bowel Syndrome |
Mayo Clinic | September 2014 | Phase 2 Phase 3 |
GV-58
丁酸氯维地平
NNC 55-0396
依碳氯替泼诺
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
