mTOR (IC50 = 0.1 nM); Microbial Metabolite; Autophagy; Human Endogenous Metabolite
Rapamycin (Sirolimus; AY22989) is a specific inhibitor of the mammalian target of rapamycin (mTOR) kinase, with an IC50 value of approximately 0.1-0.5 nM for mTORC1 inhibition [1][3][4].

Rapamycin (Sirolimus; AY22989)抑制 HEK293 细胞中的内源性 mTOR 活性，IC50 约为 0.1 nM，比 iRap 和 AP21967 更有效，IC50 分别为约 5 nM 和约 10 nM。 [1] Rapamycin (Sirolimus; AY22989)/雷帕霉素治疗会导致酿酒酵母中严重的 G1/S 细胞周期停滞，并将翻译起始抑制至低于对照的 20% 水平。 [2] 雷帕霉素对 U373-MG 细胞几乎没有活性，IC50 > 25 M，尽管对 mTOR 信号传导的抑制具有类似的影响。 Rapamycin 以剂量依赖性方式显着降低 T98G 和 U87-MG 的细胞活力。通过抑制 mTOR 的活性，雷帕霉素 (100 nM) 会导致雷帕霉素敏感的 U87-MG 和 T98G 细胞发生 G1 期阻滞和自噬，但不会导致细胞凋亡。 [3]

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用免疫抑制剂Rapamycin (Sirolimus; AY22989)/雷帕霉素处理或耗尽雷帕霉素TOR1和TOR2靶点的酿酒酵母细胞在细胞周期的早期G1期停止生长。TOR功能的丧失还会导致翻译起始的早期抑制，并诱导饥饿细胞进入静止期（G0）的其他一些生理变化。G1细胞周期蛋白mRNA的翻译控制通过替换UBI4 5'先导区而改变（UBI4通常在饥饿条件下被翻译），抑制雷帕霉素诱导的G1阻滞并给予饥饿敏感性。这些结果表明，翻译起始的阻滞是TOR功能丧失的直接后果，也是G1停滞的原因。我们提出，tor，两个相关的磷脂酰肌醇激酶同源物，是激活eif - 4e依赖性蛋白合成的新信号通路的一部分，因此，在对营养可用性的反应中，G1进程。这种途径可能构成一个检查点，在缺乏营养的情况下阻止早期G1进展和生长。[2]

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哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B （Akt）信号通路的下游效应分子，是恶性胶质瘤细胞增殖的中枢调节剂。因此，靶向mTOR信号被认为是治疗恶性胶质瘤的一种很有前景的方法。然而，选择性mTOR抑制剂Rapamycin (Sirolimus; AY22989)/雷帕霉素对恶性胶质瘤细胞的细胞毒性作用机制尚不清楚。因此，本研究的目的是阐明雷帕霉素如何对恶性胶质瘤细胞发挥其细胞毒性作用。我们发现雷帕霉素通过抑制mTOR的功能诱导雷帕霉素敏感的恶性胶质瘤U87-MG和T98G细胞自噬，而不是凋亡。相比之下，在雷帕霉素耐药的U373-MG细胞中，雷帕霉素的抑制作用很小，尽管mTOR下游分子p70S6激酶的磷酸化被显著抑制。有趣的是，PI3K抑制剂LY294002和Akt抑制剂UCN-01（7-羟基脲孢素）均通过刺激诱导自噬，使U87-MG和T98G细胞以及U373-MG细胞对雷帕霉素增敏。在肿瘤细胞中强制表达活性Akt抑制LY294002或UCN-01的联合作用，而Akt的显性阴性表达则足以增加肿瘤细胞对雷帕霉素的敏感性。

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- 胶质瘤细胞自噬诱导：在恶性胶质瘤细胞系（如U87-MG）中，雷帕霉素 (10 nM) 诱导自噬，表现为LC3-II蛋白水平升高和自噬体形成。与磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3K) 抑制剂（如LY294002, 10 μM）联合处理可协同增强雷帕霉素诱导的自噬，导致细胞活力较单药治疗显著降低 [3]。
- mTORC1抑制：雷帕霉素 (0.1-10 nM) 在体外有效抑制mTORC1活性，表现为多种细胞类型中下游靶点（如S6K1和4E-BP1）的磷酸化水平降低 [1][3][4]。

体内Rapamycin (Sirolimus; AY22989)/雷帕霉素治疗可特异性阻断 mTOR 下游的靶点，例如 p70S6K 的磷酸化和激活以及 PHAS-1/4E-BP1 对 eIF4E 的抑制作用的释放，从而完全阻断跖肌重量的肥大性增加和纤维尺寸。[4]短期雷帕霉素治疗，即使是最低剂量 0.16 mg/kg，也会导致 p70S6K 活性的深度抑制，这与 Eker 肾肿瘤的肿瘤细胞死亡和坏死增加相关。 [5] 通过降低 VEGF 产生并阻止 VEGF 诱导的内皮细胞信号传导，雷帕霉素可抑制 CT-26 异种移植模型中的血管生成和转移性肿瘤生长。 [6] 4 mg/kg/天的雷帕霉素治疗可显着降低 C6 异种移植物中的肿瘤血管通透性和肿瘤生长。 [7]

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骨骼肌通过调节纤维大小的未知机制来适应工作负荷的变化。Akt/mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）和钙调磷酸酶/NFAT（活化T细胞核因子）这两种信号通路在体内骨骼肌肥大和萎缩模型中参与肌肉肥大的作用基于体外研究结果。Akt/mTOR通路在肌肉肥大时上调，在肌肉萎缩时下调。此外，Rapamycin (Sirolimus; AY22989)/雷帕霉素是一种选择性mTOR阻滞剂，在所有模型中都能阻断肥厚，而不引起对照肌肉萎缩。相比之下，钙调神经磷酸酶途径在体内肥厚过程中不被激活，钙调神经磷酸酶抑制剂、环孢素A和FK506并没有钝化肥厚。最后，遗传激活Akt/mTOR通路足以在体内引起肥大并防止萎缩，而遗传阻断该通路则会阻断体内肥大。我们得出的结论是，Akt/mTOR通路及其下游靶点p70S6K和phase -1/ 4e - bp1的激活是调控骨骼肌纤维大小的必要条件，Akt/mTOR通路的激活可以对抗废用引起的肌肉萎缩。

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小鼠肌肉萎缩预防：在 hindlimb unloading 诱导的小鼠肌肉萎缩模型中，雷帕霉素（1 mg/kg/ 天，腹腔注射）处理 14 天显著防止肌肉萎缩。与溶媒处理对照组相比，处理组小鼠的胫前肌和腓肠肌重量增加 20-30%，横截面积增大 15-25%。此外，处理后肌肉中萎缩相关基因（Atrogin-1 和 MuRF-1）的表达降低 40-50% [4]。
骨骼肌肥大调控：在 IGF-1 诱导的小鼠骨骼肌肥大模型中，雷帕霉素（1 mg/kg/ 天，腹腔注射）处理 7 天可抑制肥大反应，与单独 IGF-1 处理相比，肌肉质量增加减少 25-35%。这与肌肉组织中 S6K1 和 4E-BP1 的磷酸化水平降低相关 [4]。

HEK293 细胞以 2-2.5×105 个细胞/孔铺在 12 孔板中，并在 DMEM 中血清饥饿 24 小时。Rapamycin (Sirolimus; AY22989)/雷帕霉素 (0.05–50 nM) 在 37 °C 下以递增浓度给予细胞 15 分钟。在 37°C 下花费 30 分钟添加终浓度为 20% 的血清。细胞裂解物在裂解后通过 SDS-PAGE 分离。将已解析的蛋白质转移到聚偏二氟乙烯膜上，并使用对 p70 S6 激酶的 Thr-389 具有磷酸特异性的一抗进行免疫印迹。使用 ImageQuant 和 KaleidaGr 进行数据分析。[1]

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雷帕霉素/Rapamycin (Sirolimus; AY22989)是一种免疫抑制药物，同时结合12 kda的FK506-和雷帕霉素结合蛋白（FKBP12，或FKBP）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）激酶的FKBP-雷帕霉素结合（FRB）结构域。所得到的三元配合物已被用于有条件地干扰蛋白质功能，其中一种方法涉及通过其错定位干扰感兴趣的蛋白质。我们合成了两个在FRB结合界面C-16位置具有大取代基的雷帕霉素衍生物，并使用酵母的三杂交实验对这些衍生物进行了FRB突变体文库的筛选。几种FRB突变体对一种雷帕霉素衍生物有反应，其中20种突变体在哺乳动物细胞中得到进一步表征。将对配体反应最灵敏的突变体与黄色荧光蛋白融合，并测量存在和不存在配体时的荧光水平，以确定融合蛋白的稳定性。在没有雷帕霉素衍生物的情况下，野生型和突变型FRB结构域的表达水平很低，而在配体处理后，表达水平上升到10倍。对合成的雷帕霉素衍生物进行定量质谱分析，发现其中一种化合物含有污染雷帕霉素。此外，未受污染的类似物保留了抑制mTOR的能力，尽管相对于雷帕霉素的效力有所减弱。在使用这些系统时，应考虑野生型FRB和FRB突变体所显示的配体依赖性稳定性以及雷帕霉素衍生物的抑制潜力和纯度，这是潜在的混淆实验变量。［1］

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mTOR激酶活性测定：将重组mTOR激酶与ATP和合成肽底物在雷帕霉素 (0.01-100 nM) 存在下孵育。反应通过加入SDS-PAGE上样缓冲液终止，磷酸化产物用磷酸特异性抗体通过免疫印迹检测。雷帕霉素 抑制mTOR激酶活性的IC50为0.1-0.5 nM [1][3][4]。

将细胞暴露于不同浓度的Rapamycin (Sirolimus; AY22989)/雷帕霉素中 72 小时。为了评估细胞活力，通过胰蛋白酶消化收集细胞，用台盼蓝染色，并对每孔中的活细胞进行计数。为了测定细胞周期，将细胞用胰蛋白酶消化，用 70% 乙醇固定，并使用流式细胞术试剂套件用碘化丙啶染色。使用 FACScan 流式细胞仪和 CellQuest 软件分析样品的 DNA 含量。对于细胞凋亡检测，使用 ApopTag 细胞凋亡检测试剂盒通过末端脱氧核苷酸转移酶介导的 dUTP 缺口末端标记 (TUNEL) 技术对细胞进行染色。为了检测酸性囊泡细胞器 (AVO) 的发育，将细胞用吖啶橙 (1 μg/mL) 染色 15 分钟，并在荧光显微镜下检查。为了量化 AVO 的发育，将细胞用吖啶橙 (1 μg/mL) 染色 15 分钟，用胰蛋白酶-EDTA 从板中取出，并使用 FACScan 流式细胞仪和 CellQuest 软件进行分析。为了分析自噬过程，将细胞与 0.05 mM monodansylcadaverine 在 37 °C 下孵育 10 分钟，然后在荧光显微镜下观察。

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细胞活力测定[3]
测定Rapamycin (Sirolimus; AY22989)/雷帕霉素和Rapamycin (Sirolimus; AY22989) + LY294002或UCN-01作用于肿瘤细胞，我们测定了治疗后的细胞活力。我们使用了先前描述的台盼蓝染料排除试验。采集呈指数生长的肿瘤细胞，以每孔5 × 103个细胞（0.1 mL）接种于96孔平底板，37℃孵育过夜。然后将细胞加雷帕霉素或不加雷帕霉素或雷帕霉素加LY294002或UCN-01孵育72小时。胰蛋白酶化收集细胞后，用台盼蓝染色，计数每孔活细胞数。未经处理的细胞（对照组）存活率为100%。根据处理细胞的平均细胞活力计算存活分数。[3]

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- 胶质瘤细胞活力测定：恶性胶质瘤细胞用雷帕霉素 (1-100 nM) 单独或与PI3K抑制剂 (1-10 μM) 联合处理48小时。使用MTT法评估细胞活力。雷帕霉素 单独处理在10 nM时使细胞活力降低30-50%，而联合处理导致60-80%的降低 [3]。
- 骨骼肌细胞肥大测定：在C2C12成肌细胞中，雷帕霉素 (10 nM) 抑制胰岛素样生长因子1 (IGF-1) 诱导的肥大，表现为细胞大小减小和肥大标志物（如MyoD、肌生成素）表达降低 [4]。

无胸腺Nu/Nu小鼠皮下接种表达VEGF-A的C6大鼠神经胶质瘤细胞
~4 mg/kg/天
腹腔注射

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体内给药。[4]
动物随机分为治疗组和载体组，使各组的平均起始体重相等。药物治疗于手术当天或14天停药后重新给药的第一天开始。雷帕霉素每日一次腹腔注射，剂量为1.5 mg kg−1，溶于2%羧甲基纤维素溶液中。环孢素A每日一次皮下注射，剂量为15 mg kg−1，溶于10%甲醇和橄榄油溶液中。 FK506 每日一次皮下注射给药，剂量为 3 mg kg−1，溶于 10% 乙醇、10% 聚氧乙烯蓖麻油和生理盐水中。[4]

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小鼠肌肉萎缩预防：对后肢悬吊诱导肌肉萎缩的小鼠腹腔注射雷帕霉素（1 mg/kg/天）。治疗显著抑制了肌肉萎缩，表现为胫前肌和腓肠肌的肌肉重量和横截面积均显著降低。雷帕霉素还降低了与肌肉萎缩相关的基因（例如 Atrogin-1、MuRF-1）的表达。[4]

吸收、分布和排泄
在免疫风险低至中等的成年肾移植患者中，口服2 mg西罗莫司后，口服溶液的血药浓度峰值（Cmax）为14.4 ± 5.3 ng/mL，口服片剂的血药浓度峰值（Cmax）为15.0 ± 4.9 ng/mL。口服溶液的达峰时间（tmax）为2.1 ± 0.8小时，口服片剂的达峰时间（tmax）为3.5 ± 2.4小时。健康受试者的达峰时间（tmax）为1小时。在一项多剂量研究中，每日两次重复给药，无需初始负荷剂量，6天后达到稳态血药浓度，西罗莫司的平均谷浓度增加约2至3倍。据推测，对于大多数患者，三倍于维持剂量的负荷剂量可在1天内达到接近稳态的血药浓度。西罗莫司的全身生物利用度约为14%。在健康受试者中，服用片剂后西罗莫司的平均生物利用度比服用溶液高约 27%。西罗莫司片剂与溶液不具有生物等效性；然而，在 2 mg 剂量水平下已证实其具有临床等效性。对病情稳定的肾移植患者服用雷帕霉素口服溶液后，西罗莫司的血药浓度在 3 至 12 mg/m² 范围内呈剂量比例关系。
在健康受试者口服 [¹⁴C] 西罗莫司后，约 91% 的放射性物质从粪便中回收，仅有 2.2% 的放射性物质在尿液中检测到。西罗莫司的一些代谢产物也可在粪便和尿液中检测到。
在肾移植病情稳定的患者中，西罗莫司的平均（± SD）血血浆比为 36 ± 18 L，表明西罗莫司广泛分布于血细胞中。西罗莫司的平均分布容积 (V_ss/F) 为 12 ± 8 L/kg。
在免疫风险低至中等的成年肾移植患者中，口服 2 mg 西罗莫司后，口服溶液的清除率为 173 ± 50 mL/h/kg，口服片剂的清除率为 139 ± 63 mL/h/kg。
服用西罗莫司口服溶液后，西罗莫司迅速吸收，健康受试者单次给药后平均达峰时间 (t_max) 约为 1 小时，肾移植受者多次口服给药后平均达峰时间约为 2 小时。服用西罗莫司口服溶液后，西罗莫司的全身生物利用度估计约为 14%。服用片剂后，西罗莫司的平均生物利用度比口服溶液高约 27%。
在 22 名服用雷帕霉素口服溶液的健康志愿者中，高脂餐改变了西罗莫司的生物利用度特征。与空腹相比，观察到血药峰浓度 (Cmax) 降低了 34%，达峰时间 (tmax) 增加了 3.5 倍，总暴露量 (AUC) 增加了 35%。在 24 名健康志愿者服用雷帕霉素片剂并进食高脂餐后，Cmax、tmax 和 AUC 分别增加了 65%、32% 和 23%。
吸收：快速，经胃肠道吸收。生物利用度约为 14%。高脂饮食会降低吸收率。黑人患者的吸收速率和程度均降低。
在肾移植病情稳定的患者中，西罗莫司的平均（±标准差）血血浆比为36±17.9，表明西罗莫司广泛分布于血细胞成分中。西罗莫司的平均分布容积为12±7.52 L/kg。西罗莫司与人血浆蛋白的结合率很高（约92%）。在人体内，西罗莫司的结合主要与血清白蛋白（97%）、α1-酸性糖蛋白和脂蛋白相关。
有关西罗莫司（共7项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
西罗莫司在肠壁和肝脏中广泛代谢。西罗莫司主要通过CYP3A4进行O-去甲基化和/或羟基化代谢，生成七种主要代谢物，包括羟基、去甲基和羟基去甲基代谢物，这些代谢物无药理活性。西罗莫司也可从小肠肠细胞逆向转运至肠腔。
西罗莫司是细胞色素P450 IIIA4 (CYP3A4) 和P-糖蛋白的底物。西罗莫司主要通过O-去甲基化和/或羟基化代谢。在全血中可检测到七种主要代谢物，包括羟基、去甲基和羟基去甲基代谢物。其中一些代谢物也可在血浆、粪便和尿液样本中检测到。葡萄糖醛酸苷和硫酸盐结合物不存在于任何生物基质中。
生物转化：主要在肝脏进行，由细胞色素P450 3A酶广泛催化。主要代谢产物包括羟基西罗莫司、去甲基西罗莫司和羟基去甲基西罗莫司。
……将西罗莫司与人及猪小肠微粒体孵育后，采用高效液相色谱/电喷雾质谱法检测到五种代谢产物：羟基西罗莫司、二羟基西罗莫司、三羟基西罗莫司、去甲基西罗莫司和双去甲基西罗莫司。在Ussing室中，人肝微粒体和猪小肠黏膜也产生了相同的代谢产物。抗CYP3A抗体以及特异性CYP3A抑制剂曲罗霉素和红霉素均能抑制西罗莫司在小肠中的代谢，证实与肝脏一样，CYP3A酶负责西罗莫司在小肠中的代谢。 ...
西罗莫司已知的代谢产物包括16-O-去甲基西罗莫司、39-O-去甲基西罗莫司、24-羟基西罗莫司、11-羟基西罗莫司、25-羟基西罗莫司、46-羟基西罗莫司和12-羟基西罗莫司。

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生物半衰期
在病情稳定的肾移植患者中，多次给药后西罗莫司的平均末端消除半衰期 (t½) 估计约为 62 ± 16 小时。
该药物在肾移植受者体内的消除半衰期为 57-63 小时。

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- 口服生物利用度：在临床前研究中，雷帕霉素由于在体内广泛的首过代谢，其口服生物利用度较低（约 15-20%）。肝脏和肠道[1][3]。- 半衰期：雷帕霉素在小鼠和大鼠体内的血浆半衰期约为静脉注射后 6-12 小时[1][3]。

肝毒性
服用西罗莫司的患者中，部分会出现血清酶升高，但这些异常通常较轻、无症状且可自行消退，很少需要调整剂量或停药。已有报道称，西罗莫司的使用会导致罕见的胆汁淤积性肝炎，但该药物引起的临床肝损伤的具体特征尚未明确。大多数已发表的西罗莫司相关肝损伤病例发生在同时接触过其他潜在肝毒性药物或存在其他潜在病因（如败血症、癌症或肠外营养）的患者中。据报道，肝移植后接受西罗莫司治疗的患者发生肝动脉血栓的风险更高，但这种关联仍存在争议。
可能性评分：C（可能是临床上明显的肝损伤的罕见原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
由于几乎没有关于哺乳期口服西罗莫司的信息，因此可能更倾向于选择其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。
西罗莫司外用后在血液中检测不到，因此局部使用西罗莫司不太可能影响哺乳婴儿。避免涂抹于乳头区域，并确保婴儿的皮肤不会与已治疗的皮肤区域直接接触。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
据报道，一名婴儿在母亲接受肾胰移植后，接受西罗莫司、他克莫司和泼尼松（剂量未说明）治疗期间，进行了母乳喂养（喂养程度未说明）。对该母亲进行随访的作者未发现婴儿出现严重副作用。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
西罗莫司与人血浆蛋白的结合率为92%，主要与血清白蛋白（97%）、α1-酸性糖蛋白和脂蛋白结合。

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相互作用
由于圣约翰草（贯叶连翘）可诱导CYP3A4和P-糖蛋白的活性，而西罗莫司是二者的底物，因此同时服用圣约翰草和西罗莫司可能导致西罗莫司浓度降低。
/西罗莫司与他克莫司同时使用/可能导致肝移植患者死亡率升高、移植失败和肝动脉血栓形成（HAT），大多数情况下HAT 发生在移植后 30 天内。
/抗生素，例如：利福布汀或利福喷汀；以及抗惊厥药，例如：卡马西平、苯巴比妥或苯妥英钠/ 可能由于细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 同工酶诱导而降低西罗莫司浓度。
与利福平合用时，由于利福平诱导 CYP3A4，西罗莫司清除率显著增加；应考虑使用酶诱导潜力较低的替代抗菌剂。
有关西罗莫司（共 11 项）的更多相互作用（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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非人类毒性值
小鼠腹腔注射 LD50 600 mg/kg
小鼠口服 LD50 >2,500 mg/kg

[1]. The Rapamycin-Binding Domain of the Protein Kinase mTOR is a Destabilizing Domain. J Biol Chem. 2007 May 4;282(18):13395-401.

[2]. TOR controls translation initiation and early G1 progression in yeastMol Biol Cell. 1996 Jan;7(1):25-42.

[3]. Synergistic augmentation of rapamycin-induced autophagy in malignant glioma cells by phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B inhibitors. Cancer Res. 2005 Apr 15;65(8):3336-46.

[4]. Akt/mTOR pathway is a crucial regulator of skeletal muscle hypertrophy and can prevent muscle atrophy in vivo. Nat Cell Biol, 2001, 3(11), 1014-1019.

治疗用途
西罗莫司适用于预防肾移植排斥反应。建议西罗莫司与环孢素和皮质类固醇联合使用。/美国产品标签包含/
经皮冠状动脉介入治疗慢性完全性冠状动脉闭塞的长期疗效受限于较高的再狭窄和再闭塞率。在治疗相对简单的非闭塞性病变时，与裸金属支架相比，西罗莫司洗脱支架已显示出显著降低的再狭窄率，但这些结果是否具有更广泛的适用性尚不清楚。与裸金属支架相比，使用西罗莫司洗脱支架治疗慢性完全性冠状动脉闭塞可降低主要不良心脏事件和再狭窄的发生率。
钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）类免疫抑制引起的慢性肾功能衰竭是心脏移植术后常见的并发症。西罗莫司和吗替麦考酚酯（MMF）是两种较新的免疫抑制剂，目前尚未发现肾毒性副作用。本病例报告描述了一例接受环孢素类免疫抑制治疗10个月后仍持续存在慢性肾功能衰竭的患者。将免疫抑制方案由环孢素改为西罗莫司和MMF后，患者未发生急性排斥反应，心脏移植功能良好，肾功能持续改善。本病例说明了西罗莫司和吗替麦考酚酯（MMF）作为无钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）且安全的长期免疫抑制剂，在心脏移植后慢性肾功能衰竭患者中的应用潜力。

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药物警告
/黑框警告/ 免疫抑制剂，不建议用于肝移植或肺移植患者。免疫抑制可能导致感染易感性增加，并可能发展为淋巴瘤和其他恶性肿瘤。免疫抑制可能导致感染易感性增加，并可能发展为淋巴瘤。只有具有免疫抑制治疗和肾移植患者管理经验的医生才能使用雷帕霉素。接受该药物治疗的患者应在配备充足实验室和支持性医疗资源的医疗机构接受治疗。负责维持治疗的医生应掌握患者随访所需的所有信息。雷帕霉素（西罗莫司）作为免疫抑制剂在肝移植或肺移植患者中的安全性和有效性尚未确定，因此不建议用于此类治疗。肝移植——死亡率升高、移植物丢失和肝动脉血栓形成（HAT）：一项针对初次肝移植患者的研究表明，雷帕霉素联合他克莫司与死亡率升高和移植物丢失相关。许多患者在死亡时或死亡前后均有感染证据。在这项研究以及另一项针对初次肝移植患者的研究中，雷帕霉素联合环孢素或他克莫司与HAT发生率增加相关；大多数HAT病例发生在移植后30天内，且大多数导致移植物丢失或死亡。肺移植 - 支气管吻合口裂开：在接受肺移植的患者中，如果将雷帕霉素作为免疫抑制方案的一部分，则曾有支气管吻合口裂开的病例报告，其中大多数为致命性病例。
葡萄柚汁可能抑制CYP 3A4酶，导致西罗莫司代谢降低；因此，不得与西罗莫司同时服用或用于稀释西罗莫司。
在接受肺移植的患者中，如果将西罗莫司与其他免疫抑制剂联合使用，也曾有支气管吻合口裂开的病例报告，其中大多数为致命性病例。由于西罗莫司作为肺移植患者免疫抑制疗法的安全性和有效性尚未确定，因此制造商不建议将其用于此类用途。
西罗莫司与其他免疫抑制剂（例如环孢素、他克莫司）联合使用会增加初次肝移植受者发生肝动脉血栓、移植物丢失和死亡的风险。由于西罗莫司作为肝移植患者免疫抑制疗法的安全性和有效性尚未确定，因此制造商不建议将其用于此类用途。
有关西罗莫司（共27条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
西罗莫司是一种具有抗真菌和抗肿瘤作用的免疫抑制剂。在动物模型中，西罗莫司延长了多种器官移植后的同种异体移植存活时间，并逆转了大鼠心脏和肾脏同种异体移植的急性排斥反应。与硫唑嘌呤或安慰剂相比，每日口服2 mg和5 mg西罗莫司可显著降低低至中度免疫风险肾移植患者在移植后6个月的器官排斥发生率。在一些研究中，西罗莫司的免疫抑制作用在停药后可持续长达6个月：这种免疫耐受作用具有同种异体抗原特异性。西罗莫司能有效抑制抗原诱导的T细胞、B细胞增殖和抗体生成。在啮齿动物自身免疫疾病模型中，西罗莫司抑制了与系统性红斑狼疮、胶原诱导性关节炎、自身免疫性I型糖尿病、自身免疫性心肌炎、实验性变应性脑脊髓炎、移植物抗宿主病和自身免疫性葡萄膜视网膜炎相关的免疫介导事件。

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- 作用机制：雷帕霉素与FKBP12结合，形成复合物，通过阻断mTORC1的激酶活性来抑制mTORC1。这导致蛋白质合成抑制、自噬诱导以及细胞生长和增殖抑制[1][3][4]。- 临床应用：雷帕霉素已获准用于器官移植的免疫抑制和某些癌症的治疗。它在预防肌肉萎缩和治疗神经退行性疾病的临床前模型中也显示出良好的前景[1][3][4]。- 副作用：雷帕霉素的常见副作用包括免疫抑制、高脂血症和高血糖症。长期使用可能会增加感染和某些癌症的风险[1][3][4]。

C51H79NO13

914.18

913.555

C, 67.01; H, 8.71; N, 1.53; O, 22.75

53123-88-9

Rapamycin;53123-88-9

5284616

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

973.0±75.0 °C at 760 mmHg

183-185°C

542.3±37.1 °C

0.0±0.6 mmHg at 25°C

1.551

3.54

195.43

3

13

6

65

1760

15

O(C([H])([H])[H])[C@@]1([H])[C@@]([H])(C([H])([H])C([H])([H])[C@@]([H])(C([H])([H])[C@@]([H])(C([H])([H])[H])[C@]2([H])C([H])([H])C([C@@]([H])(C([H])=C(C([H])([H])[H])[C@]([H])([C@]([H])(C([C@]([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[C@]([H])(C([H])([H])[H])C([H])=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])[C@]([H])(C([H])([H])[C@]3([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]([H])(C([H])([H])[H])[C@@](C(C(N4C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]4([H])C(=O)O2)=O)=O)(O[H])O3)OC([H])([H])[H])=O)OC([H])([H])[H])O[H])C([H])([H])[H])=O)C1([H])[H])O[H] |c:35,66,70,t:62|

QFJCIRLUMZQUOT-PYYJPVDBSA-N

InChI=1S/C51H79NO13/c1-30-16-12-11-13-17-31(2)42(61-8)28-38-21-19-36(7)51(60,65-38)48(57)49(58)52-23-15-14-18-39(52)50(59)64-43(33(4)26-37-20-22-40(53)44(27-37)62-9)29-41(54)32(3)25-35(6)46(56)47(63-10)45(55)34(5)24-30/h11-13,16-17,25,30,32-34,36-40,42-44,46-47,53,56,60H,14-15,18-24,26-29H2,1-10H3/b13-11+,16-12+,31-17+,35-25+/t30-,32-,33-,34-,36-,37+,38+,39+,40-,42+,43+,44?,46-,47+,51-/m1/s1

(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34, 34a-hexadecahydro-9,27-dihydroxy-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-hexamethyl-23,27-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4] oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29 (4H,6H,31H)-pentone

AY 22989; AY22989; AY-22989; NSC-2260804; RAPA; RAP; RPM; SLM; AY 22989; SILA 9268A; WY090217; WY-090217; WY 090217; C07909; D00753; I 2190A; I-2190A; I2190A; NSC 226080; Rapamune

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

体内配方 1: 2% DMSO + 30% PEG 300+5% Tween 80+ddH2O: 5 mg/mL; 悬浊液
体内配方 2: 0.5% CMC-Na + 1%Tween-80 in Saline water: 1.98 mg/mL (2.17 mM); 悬浊液
体内配方 3:10% DMSO + 90% Corn Oil: ≥ 2.08 mg/mL (2.28 mM); 澄清溶液
体内配方 4:10% EtOH + 40% PEG300 + 5% Tween-80 + 45% Saline: ≥ 2.5 mg/mL (2.73 mM); 悬浊液
体内配方 5:10% EtOH + 90% (20% SBE-β-CD in Saline): 2.5 mg/mL (2.73 mM); 悬浊液
体内配方 6:10% EtOH + 90% Corn Oil: ≥ 2.5 mg/mL (2.73 mM); 悬浊液
体内配方 7:10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween-80 + 45% Saline: ≥ 2.08 mg/mL (2.28 mM); 澄清溶液
体内配方 8:10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline): 2.08 mg/mL (2.28 mM); 悬浊液 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。