Raxatrigine targets voltage-gated sodium channels (Nav channels), which are responsible for the initiation and propagation of action potentials in excitable cells. Nav channels are composed of a pore-forming α subunit and auxiliary β subunits. There are nine subtypes of Nav channels (Nav1.1-Nav1.9), each with distinct tissue distribution and functional properties. Raxatrigine inhibits multiple Nav channel subtypes, with IC50 values of 22, 13, 23, 10, 84, 15, 32, and 6 µM for Nav1.1-Nav1.8 channels, respectively. Its activity is state-dependent, meaning it preferentially binds to the open or inactivated states of the channel rather than the resting state. This state-dependent binding is important for its analgesic effects, as it allows the compound to selectively inhibit channels that are actively firing, such as those in pain-signaling neurons.

GSK2 和 GSK3 与拉莫三嗪一样，能够抑制 PCP 诱导的逆转学习障碍，这表明它们可能用于治疗精神分裂症的认知症状。然而，要使逆转学习模型激活，所需的剂量要高于药物发挥抗惊厥疗效所需的剂量，这表明与该适应症的机制依赖性中枢不良反应相比，其治疗窗口较窄。美国食品药品监督管理局 (FDA) 于 2013 年 7 月将雷沙三嗪 (GSK-1014802) 认定为孤儿药。

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Nav1.7 通道是缓解疼痛的一个有前景的靶点。近几十年来，人们开发了多种 Nav1.7 通道抑制剂。根据对通道动力学的影响，这些抑制剂可分为两大类：降低激活或增强失活。然而，迄今为止，仅有少数抑制剂进入了 II 期临床试验，且大多数抑制剂的镇痛效果并不理想，这加剧了关于理想候选药物应优先影响激活状态还是失活状态的争议。在本研究中，我们利用电生理学和定点诱变技术，研究了一种近期经临床验证的抑制剂——雷沙曲嗪（Raxatrigine，GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802）的作用机制。我们发现，CNV-1014802 通过稳定一种非导电的失活状态来抑制 Nav1.7 通道。当表达 Nav1.7 通道的细胞膜电位分别维持在 70 mV 和 120 mV 时，半数抑制浓度 (IC50) 值（95% 置信区间）分别为 1.77 (1.20-2.33) 和 71.66 (46.85-96.48) μmol/L。该药物引起通道失活的显著超极化偏移，但不影响其激活。此外，CNV1014802 加速了失活的发生，并延缓了失活后的恢复。值得注意的是，应用 CNV1014802 (30 μmol/L) 可以挽救在 CHO 细胞中表达的导致阵发性剧烈疼痛障碍 (PEPD) 的 Nav1.7 突变，从而使受损的失活恢复到野生型通道的水平。我们的研究表明，CNV1014802 增强了 Nav1.7 通道的失活，但并未降低其激活，这提示我们，筛选优先影响失活的抑制剂是开发靶向 Nav1.7 药物的一种有前景的方法 [2]。

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雷沙三嗪（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802） 对 Nav1.7 通道发挥状态依赖性抑制作用。[2]
雷沙三嗪（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802） 不影响稳态激活。[2]
雷沙三嗪（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802） 会导致稳态失活发生超极化偏移。 [2]
雷沙三嗪（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802） 表现出使用依赖性抑制 Nav1.7 通道的作用。[2]
雷沙三嗪（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802） 对失活发展的影响。[2]
雷沙三嗪（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802） 减缓失活后的恢复。[2]
雷沙三嗪（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802） 使 PEPD 突变的功能效应正常化。 [2]

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体外研究表明，雷沙曲嗪是一种状态依赖性电压门控钠通道抑制剂。其活性通常使用电生理技术（例如膜片钳技术）在表达 Nav 通道的细胞上进行测定。Nav1.1-Nav1.8 通道的 IC50 值范围为 6 至 84 µM。在 Nav1.7 通道上，开放/失活状态的效力（IC50 = 6.3 µM）比关闭/静息状态（IC50 = 54 µM）高九倍。这些体外研究证实，雷沙曲嗪是一种状态依赖性钠通道阻滞剂，对通道的失活状态具有优先作用。其在 Nav1.7 通道（一种与疼痛信号传导相关的通道）上的活性因其潜在的镇痛作用而备受关注。

钠通道抑制是一种成熟的机制，常用于治疗癫痫和其他过度兴奋性疾病。已确立的钠通道阻滞剂和广谱抗惊厥药拉莫三嗪也对双相情感障碍的治疗有效，并已在精神分裂症患者中进行过评估。双盲安慰剂对照临床试验发现，该药物具有减轻精神分裂症认知症状的潜力。然而，由于药物相关的副作用以及需要进行剂量滴定，目前尚无法对该药物在精神分裂症患者中的疗效进行最终评估。 (5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺 (GSK2) 和 (2R,5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮 (GSK3) 是两种结构多样的新型钠通道阻滞剂，具有强效的抗惊厥活性。在本系列大鼠研究中，我们比较了这两种新型分子在逆转学习范式中预防由 N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂苯环利定 (PCP) 诱导的大鼠认知功能障碍的疗效。我们还探讨了这些药物对 PCP 引起的脑激活和神经化学效应的抑制作用。我们发现，与拉莫三嗪类似，GSK2 和 GSK3 均能预防 PCP 引起的逆转学习障碍，从而证实了它们在治疗精神分裂症认知症状方面的潜力。然而，在逆转学习模型中，需要比抗惊厥药物有效剂量更高的剂量才能发挥活性，这表明相对于机制依赖性中枢副作用，该适应症的治疗窗口较窄。[1]体内研究表明，雷沙三嗪在动物疼痛模型中具有镇痛作用。在 OD1 小鼠疼痛模型中，腹腔注射 30 mg/kg 雷沙三嗪可降低自发性疼痛行为。这一发现支持了雷沙三嗪作为镇痛剂的潜力。该化合物已在治疗疼痛（包括神经性疼痛和三叉神经痛）的临床试验中进行过研究。然而，其研发可能已经终止。 Raxatrigine 被用作研究工具，以研究钠通道在疼痛中的作用并开发新的镇痛药。

电生理学[2]
在室温下，使用 Axopatch 200B 膜片钳放大器进行全细胞膜片钳记录。电极由硼硅酸盐玻璃毛细管拉制而成，电极电阻通常在 1.5 至 4 MΩ 之间。记录电极内液成分如下（mmol/L）：140 CsF、10 NaCl、10 HEPES、1.1 EGTA 和 20 葡萄糖（用 CsOH 调节 pH 至 7.3）；浴液或细胞外液成分如下（mmol/L）：140 NaCl、3 KCl、1 MgCl₂、1 CaCl₂、10 HEPES 和 20 葡萄糖（用 NaOH 调节 pH 至 7.3）。记录过程中，使用 BPS 灌注系统持续灌注浴液。在进入全细胞膜片钳模式后，于 -80 mV 下平衡 5 分钟，然后开始记录。电流以 50 kHz 的采样频率采集，并以 2 kHz 的频率进行滤波。采用串联电阻补偿，补偿比例设置为 80%。整个实验过程中均未进行 P/N 扣除。除非另有说明，否则在整个研究过程中均使用未饱和的 IC90 浓度 (10 μmol/L)。如果在 10 μmol/L 浓度下未观察到激活变化，则进一步使用更高浓度的药物 (30 μmol/L) 以确认无效应。该更高浓度也用于平行实验，例如失活记录。

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Raxatrigine 的体外检测方法测量其对电压门控钠通道的抑制作用。最常用的检测方法是膜片钳电生理检测，该方法直接测量通过 Nav 通道的电流。在该检测中，表达特定 Nav 通道亚型（例如 Nav1.7）的细胞被电压钳制，并通过去极化步骤诱发钠电流。将雷沙曲嗪以不同浓度施加，并测量其对峰值钠电流的抑制作用。IC50值由剂量反应曲线确定。为了评估状态依赖性结合，改变钳制电位使通道处于不同状态（静息、开放、失活）。此外，还可以使用基于荧光的膜电位测定法进行高通量筛选。

细胞培养和转染[2]
本研究使用了稳定表达hNav1.7的人胚肾293 (HEK293)细胞。细胞培养于添加10%胎牛血清的高糖DMEM培养基中，并在标准组织培养条件下（5% CO2，37 °C）用300 μg/mL的潮霉素B进行筛选。为了功能性表达Nav1.7突变体，我们使用了中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞，并在添加10%胎牛血清的50/50 DMEM/F-12培养基中培养。在记录前两天，根据制造商的方案，使用Lipofectamine试剂将构建体转染到CHO细胞中。同时转染了GFP构建体，以便通过荧光显微镜识别转染细胞。在进行电生理记录之前，将细胞接种到聚赖氨酸包被的玻璃盖玻片上。

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体外细胞实验用于研究雷沙曲嗪在细胞环境中对钠通道功能的影响。一种常用的实验是FLIPR（荧光成像板读数仪）膜电位测定，该测定使用表达特定钠通道亚型的HEK293细胞。在该测定中，细胞加载膜电位敏感染料，并在去极化后测量荧光变化。加入不同浓度的雷沙曲嗪，并测量其对膜电位变化的抑制作用。根据剂量反应曲线确定每种钠通道亚型的IC50值。这些细胞实验证实雷沙曲嗪在细胞环境中抑制钠通道，并提供了其效力和选择性的数据。

单次递增剂量研究流程[3]
这是一项于2007年5月至2008年5月在单一临床中心开展的双盲交叉研究。志愿者和所有研究中心工作人员均对研究治疗分配不知情，但申办方工作人员知晓分组情况，以协助做出合适的剂量选择。符合条件的志愿者为18至65岁的健康男性或18至50岁无生育能力的健康女性。志愿者还需为非吸烟者，体重>50 kg，体质指数为19至29.9 kg/m²（±10%）。排除标准包括临床检查或临床化学或血液学参数中发现的显著异常。早期研究中常用的样本量是每组 10 名参与者。[3]

本研究遵循美国食品药品监督管理局 (FDA) 发布的《行业指南：估算成人健康志愿者治疗药物初始临床试验中的最大安全起始剂量》中的建议步骤来估算起始剂量。在将实验确定的无毒剂量水平按体表面积标准化后，研究中最敏感的临床前动物物种是犬。使用指南中提供的转换因子，犬的无毒剂量水平 70 mg/kg/天相当于体重 60 kg 的人的等效剂量 2,333 mg/天。将该值除以保守估计的安全系数 10，确定雷沙三嗪 (GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802) 的最大推荐起始剂量为 233 mg/天；然而，在疼痛模型中使用雷沙三嗪（Raxatrigine，GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802）观察到的结果表明，雷沙三嗪（Raxatrigine，GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802）的药理活性剂量为1 mg/kg。预计该有效剂量相当于体重60 kg的人体每日10 mg的预测临床剂量；因此，选择每日一次10 mg作为起始剂量。[3]

志愿者被招募到3个队列中，每个队列10人，并接受起始剂量为10 mg的雷沙三嗪（Raxatrigine，GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802）或安慰剂治疗（队列1）（图S1）。在每次给药疗程中，除第2组第3次给药疗程外（维克索曲嗪组n=4，安慰剂组n=6），8名志愿者接受维克索曲嗪治疗，2名志愿者接受安慰剂治疗。在某一组中测试的最高维克索曲嗪剂量是后续组中的初始剂量（图S2）。维克索曲嗪剂量逐渐增加至825 mg，直至达到预设的安全或药代动力学终止限值。分别在基线以及给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36、48和72小时采集血浆样本。除第2组（在3次给药疗程中接受2次维克索曲嗪和1次安慰剂）外，每位志愿者在5次给药疗程中最多接受4次维克索曲嗪和1次安慰剂。每次试验之间均设有≥7天的洗脱期。志愿者在最后一次服用研究药物后约7-14天进行随访。[3]

SAD研究的主要终点是(i)评估Raxatrigine (GSK1014802; Vixotrigine; CNV-1014802)的安全性和耐受性，评估指标包括不良事件(AE)、生命体征（血压、心率和呼吸频率）、临床实验室评估（血液学、临床化学和尿液分析）以及12导联心电图(ECG)； (ii) 评估以下维索曲嗪药代动力学参数：从给药前（时间 0）外推至无限时间的浓度-时间曲线下面积 (AUC0–inf)、从给药前至最后一次可定量浓度时间的 AUC (AUC0–t)、最大观测浓度 (Cmax) 和达峰时间 (Tmax)。采用限制性最大似然法拟合幂模型，以 log(剂量) 作为协变量，研究了 AUC0–inf、AUC0–t 和 Cmax 在不同剂量下的剂量比例关系。将志愿者的截距作为随机效应进行拟合。构建了每个参数的估计平均斜率 (β) 和 90% 置信区间。[3]

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多重递增剂量研究程序[3]
这项单盲研究包括 4 个平行交错剂量组。符合条件的志愿者为年龄在18至55岁之间、无生育能力的健康男性或女性，体重≥50 kg，体质指数≥19 kg/m²且≤29 kg/m²。临床检查或临床化学、血液学参数评估均不得有显著异常。[3]

雷沙三嗪（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802）以50、100或200 mg的棕黄色薄膜衣片剂形式提供。安慰剂片剂外观与活性片剂相同，所有片剂均用240 mL水送服。4个平行剂量组中，每个组12名志愿者按9:3的比例随机分配至Vixotrigine组或安慰剂组。所有队列均在研究治疗前进行筛选阶段，并在末次给药后7-14天进行随访。队列1接受一个为期14天的重复给药阶段（每日一次服用150 mg维索曲嗪或安慰剂）。队列2接受一个为期14天的重复给药阶段（每日一次服用400 mg维索曲嗪或安慰剂）。在第15天，受试者在食用高脂早餐后30分钟内额外服用一次研究药物。队列3接受一个标准剂量（SD）和一个为期28天的重复给药阶段，每日两次服用300-400 mg维索曲嗪（剂量根据个体情况调整，以使AUC低于最初设定的药代动力学限值）或安慰剂，标准剂量和重复给药阶段的第28天均在早晨服用。第 4 组受试者接受单次给药（SD）和 14 天重复给药，剂量为 350–450 mg，每日两次（剂量根据个体情况调整，以保持在 Cmax 和 AUC 的药代动力学限值以下），或接受安慰剂治疗。单次给药和重复给药第 15 天均在早晨服用。此外，在第 1 天和第 15 天单次给药后，还完成了探索性终点（机械痛阈、压力痛阈和耐受性）的评估（见补充材料表 S1 和图 S3）。第 3 组和第 4 组的志愿者在单次给药和重复给药期间接受相同的治疗分配（维索曲嗪或安慰剂），两次给药间隔 ≥ 7 天。给药前和预先设定的时间点抽取血样，以测量血浆中维索曲嗪的浓度（0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12 和 24 小时；第 1 组和第 4 组：第 1、7 和 14 天；第 2 组：第 1、7、14 和 15 天；第 3 组：第 1、7、14 和 28 天）。[3]

重复给药研究的主要终点是：(i) 通过监测不良事件和伴随用药、12 导联心电图、II 导联监测、24 小时动态心电图监测、生命体征和实验室参数，评估Raxatrigine (GSK1014802; Vixotrigine; CNV-1014802)的安全性和耐受性； (ii) 根据每种分析物的血浆浓度-时间曲线估算的药代动力学参数：Cmax、Tmax 和从给药前（0 小时）到给药后 24 小时的 AUC（AUC0-24；每日一次给药）、从给药前（0 小时）到给药后 12 小时的 AUC（每日两次给药）以及末端半衰期 (t1/2)。[3]

在两项研究中，均采用液相色谱-串联质谱法测定了Raxatrigine（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802）的血浆浓度，测定前采用蛋白质沉淀提取，并按照 LGC 验证的分析方法进行。¹⁷ Vixotrigine 的定量下限为 10 ng/mL。药代动力学参数采用 WinNonlin 软件 5.0.1 版进行非房室模型分析得出。统计分析采用 SAS 9.1 版软件。

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已在小鼠疼痛模型中开展了 Raxatrigine 的体内动物实验。其中一项研究采用了 OD1 小鼠疼痛模型。OD1 是一种蝎毒，可调节钠通道门控并诱发疼痛相关行为。在该模型中，小鼠被注射 OD1 以诱发自发性疼痛行为，例如舔舐和啃咬注射部位的爪子。Raxatrigine 以 30 mg/kg 的剂量腹腔注射，并监测疼痛行为。疼痛行为的减少表明具有镇痛作用。其他疼痛模型，例如福尔马林试验或慢性束缚损伤 (CCI) 模型，也可用于评估该化合物的疗效。这些研究为 Raxatrigine 的体内镇痛活性提供了证据。

单剂量药代动力学研究[3]
给药前血浆样本中未检测到可定量浓度的维索曲嗪，表明两次给药之间无残留。雷索曲嗪（GSK1014802；维索曲嗪；CNV-1014802）吸收迅速且广泛，血浆峰浓度（Cmax）通常在给药后1-2小时达到。剂量比值基本有效（图S4）；尽管维索曲嗪10-825 mg剂量组的AUC0-inf与剂量比值无显著偏差（幂函数模型估计的斜率为1.088），但Cmax与剂量比值的偏差较大，仍不显著（斜率为1.202）。在本研究中，给予最大剂量（825 mg）维索曲嗪后，Cmax 和 AUC0–inf 分别为 6.53 μg/mL 和 66.2 μg/mL（图 1）。估计的口服清除率和分布容积分别为 13.8 L/hr 和 262 L。维索曲嗪的浓度随剂量增加而升高（图 2），但总血浆清除率和分布容积无剂量依赖性变化，表明其药代动力学呈线性。维索曲嗪的血浆清除率和组织分布处于中等水平，半衰期约为 11 小时（表 1）。

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重复给药的药代动力学[3]
表 2 总结了重复给药拉曲西林（GSK1014802；维索曲嗪；CNV-1014802）的药代动力学参数。单次口服150-400 mg维索曲嗪的药代动力学特征与SD研究结果一致。达峰时间（Tmax）约为给药后2小时，半衰期（t1/2）为9-13小时。重复给药后观察到药物蓄积；AUC0-24和Cmax的剂量比例增加大致相同（图S6）。正如预期，每日两次给药后的药物蓄积量约为每日一次给药后的两倍（图3）。从第5天开始，所有重复给药方案均达到维索曲嗪的稳态血浆浓度。高脂餐后，每日一次400 mg维索曲嗪的AUC0-24下降3%，Cmax下降15%，Tmax平均延迟2.5小时（图S5）。与SD PK方案类似，重复给药维索曲嗪后未观察到口服清除率和分布容积的剂量依赖性变化。

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盐酸雷沙曲嗪的分子量为350.82 g/mol，分子式为C18H20ClFN2O2，为结晶固体。研究用雷沙曲嗪通常以粉末形式提供。它可溶于DMF（16 mg/ml）、DMSO（33 mg/ml）和DMSO:PBS（pH 7.2）（1:1）（0.5 mg/ml）。其最大吸收波长λmax为229 nm。建议将化合物储存在-20°C。在临床开发过程中，已对吸收、分布、代谢和排泄（ADME）等药代动力学特性进行了研究。雷沙曲嗪已在疼痛适应症的临床试验中进行过研究。

安全性和耐受性 [3]
单次递增剂量安全性和耐受性 [3]
在 SD 研究中，健康志愿者对剂量高达 825 mg 的 Raxatrigine（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802）耐受良好（表 3）。23 名（77%）志愿者报告了至少一项不良事件。头晕是最常见的不良事件（n = 11；37%），且在高剂量（600 mg 和 825 mg）下发生率更高（分别为 10 名志愿者中的 4 名（40%）和 7 名志愿者中的 5 名（71%））。其他不良事件的发生率似乎并未随剂量增加而增加。14 名（47%）志愿者报告了与药物相关的不良事件（表 3）；头晕再次成为最常见的不良事件（n = 9；30%）。 [3]
服用雷沙三嗪（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802）后，大多数不良事件性质轻微，仅有8例（4例头晕、1例嗜睡、1例头痛、1例腹泻和1例与窦房结停搏相关的血管迷走性晕厥）被评为中度。未报告死亡、严重不良事件、因不良事件导致的退出、药物相关的严重不良事件，或心电图值或临床实验室检查结果的临床显著变化。

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重复剂量增加的安全性和耐受性[3]
在健康志愿者中，重复服用雷沙三嗪（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802），剂量最高达450 mg，在所有剂量水平下均耐受良好（表4）。在安慰剂组中，11 名（92%）志愿者报告了不良事件；而接受 vexostreax 150 mg 每日一次、400 mg 每日一次、300-400 mg 每日两次和 350-450 mg 每日两次治疗的志愿者中，不良事件报告率分别为 9 名（75%）、6 名（67%）、9 名（100%）和 7 名（78%）。头痛是最常见的不良事件，vexostreax 组和安慰剂组的发生率相似。在安慰剂组、vexostreax 150 mg 每日一次组、400 mg 每日一次组、300-400 mg 每日两次组和 350-450 mg 每日两次组中，分别有 6 名（50%）、3 名（25%）、4 名（44%）、8 名（89%）和 6 名（67%）志愿者报告了任何与药物相关的不良事件。头晕是最常见的药物相关不良事件，安慰剂组、每日一次150毫克维索曲嗪组、每日一次400毫克维索曲嗪组、每日两次300-400毫克维索曲嗪组和每日两次350-450毫克维索曲嗪组分别报告了1例（8%）、0例（22%）、3例（33%）和3例（33%）。[3] 除两名服用安慰剂的志愿者出现中度呕吐和两名服用维索曲嗪（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802）的志愿者出现中度呕吐（400毫克每日一次组1例，300-400毫克每日两次组1例）外，所有不良事件均为轻度。在重复给药研究中，未报告死亡、严重不良事件、严重药物相关不良事件、具有临床意义的心电图或临床实验室评估异常，或因不良事件而退出研究的情况。

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Raxatrigine 已在临床试验中评估用于治疗疼痛，包括神经性疼痛和三叉神经痛。临床研究表明，该化合物总体耐受性良好。常见副作用可能包括头晕、头痛和恶心。然而，现有文献中未详细说明具体的毒性数据，例如 LD50 或器官毒性。与所有研究用化学品一样，处理 Raxatrigine 时应遵循标准的实验室安全预防措施。其用途仅限于研究应用，不得用于人类或兽医用途。

[1]. The efficacy of sodium channel blockers to prevent phencyclidine-induced cognitive dysfunction in the rat: potential for novel treatments for schizophrenia. J Pharmacol Exp Ther. 2011 Jul;338(1):100-13.

[2]. Enhancing inactivation rather than reducing activation of Nav1.7 channels by a clinically effective analgesic CNV1014802. Acta Pharmacol Sin . 2018 Apr;39(4):587-596.

[3]. Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Single and Repeat Doses of Vixotrigine in Healthy Volunteers. Clin Transl Sci. 2020 Dec 13;14(4):1272–1279.

维索曲嗪（Vixotrigine）已被研究用于治疗双相情感障碍和双相抑郁症。神经性疼痛影响约6.9%至10%的普通人群，并可导致功能障碍、焦虑、抑郁、睡眠障碍和认知障碍。本文报告了维索曲嗪的安全性、耐受性和药代动力学，维索曲嗪是一种电压依赖性和使用依赖性的钠通道阻滞剂，目前正在研究其治疗神经性疼痛的疗效。研究人员开展了随机、安慰剂对照的I期临床试验，包括单剂量递增（SAD）和多剂量递增（MAD）研究。健康志愿者接受口服维索曲嗪，单次给药后至少有7天的洗脱期，最多服用5次（SAD，n = 30），或重复给药（每日一次或两次），持续14天和28天（MAD，n = 51）。评估的指标包括不良事件（AE）、观察到的维索曲嗪最大血浆浓度（Cmax）、从给药前到给药后24小时的浓度-时间曲线下面积（AUC0-24）、达峰时间（Tmax）和末端半衰期（t1/2）。在单剂量（SAD）和多剂量（MAD）研究中，分别有47%和53%的志愿者报告了与药物相关的不良事件，其中头晕最为常见。SAD研究结果显示，Cmax和AUC随剂量增加而增加，Tmax为1-2小时，t1/2约为11小时。与每日一次给药（MAD）相比，每日两次给药可使维索曲嗪的蓄积量增加一倍。从第5天开始达到稳态血浆浓度。这些数据表明，口服维索曲嗪耐受性良好，单次剂量高达825 mg或每日两次每次450 mg均可。[3]

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Nav1.7通路是缓解疼痛的一个有前景的靶点。近几十年来，人们开发了多种Nav1.7通道抑制剂。根据其对通道动力学的影响，这些抑制剂可分为两大类：抑制激活的抑制剂和增强失活的抑制剂。然而，迄今为止，只有少数抑制剂进入了II期临床试验，而且大多数抑制剂的镇痛效果并不理想，这加剧了关于理想候选药物应优先影响激活状态还是失活状态的争议。在本研究中，我们利用电生理学和定点诱变技术，研究了一种近期经临床验证的抑制剂CNV1014802的作用机制。我们发现 CNV1014802 通过稳定非导电的失活状态来抑制 Nav1.7 通道。当表达 Nav1.7 通道的细胞钳制在 70 mV 或 120 mV 时，半数抑制浓度 (IC50)（95% 置信区间）分别为 1.77 (1.20–2.33) 和 71.66 (46.85–96.48) μmol/L。该药物导致通道失活状态发生显著的超极化偏移，但不影响其激活。此外，CNV1014802 加速了通道的失活并延缓了其恢复。值得注意的是，应用 CNV1014802 (30 μmol/L) 可挽救 CHO 细胞中表达的导致阵发性重度疼痛障碍 (PEPD) 的 Nav1.7 突变，从而使受损的失活恢复到野生型通道的水平。我们的研究表明，CNV1014802 可增强 Nav1.7 通道的失活，但不会降低其激活，这提示我们，筛选优先影响失活的抑制剂是开发靶向 Nav1.7 药物的一种有前景的方法。[2]

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Raxatrigine HCl（GSK1014802，CNV1014802）是一种用于治疗疼痛的研究化合物。它是一种新型的小分子状态依赖性钠通道阻滞剂。Raxatrigine 是一种电压门控钠通道 (Nav) 抑制剂，对 Nav1.1-Nav1.8 通道的 IC50 值范围为 6 至 84 µM。其在 Nav1.7 通道的活性具有状态依赖性，在开放/失活状态下的效力 (IC50 = 6.3 µM) 比在关闭/静息状态下的效力 (IC50 = 54 µM) 高出九倍。 Raxatrigine 可降低 OD1 小鼠疼痛模型中的自发性疼痛行为。该化合物曾进行过治疗疼痛的临床试验，但其研发可能已经终止。

C18H20CLFN2O2

350.8150

350.12

C, 61.63; H, 5.75; Cl, 10.10; F, 5.42; N, 7.99; O, 9.12

934240-31-0

Raxatrigine;934240-30-9; Raxatrigine hydrochloride;934240-31-0; 934240-35-4 (mesylate)

16046067

White to off-white solid powder

4.514

64.35

3

4

5

24

399

2

C1C[C@H](N[C@H]1C2=CC=C(C=C2)OCC3=CC=CC=C3F)C(=O)N.Cl

HEPUBAGOKRIZEO-PPPUBMIESA-N

InChI=1S/C18H19FN2O2.ClH/c19-15-4-2-1-3-13(15)11-23-14-7-5-12(6-8-14)16-9-10-17(21-16)18(20)22/h1-8,16-17,21H,9-11H2,(H2,20,22)1H/t16-,17+/m1./s1

(2S,5R)-5-(4-((2-fluorobenzyl)oxy)phenyl)pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride

GSK1014802; GSK 1014802; GSK-1014802; CNV1014802; CNV-1014802; CNV 1014802; Raxatrigine; Raxatrigine hydrochloride; Vixotrigine; 934240-31-0; Raxatrigine HCl; (2S,5R)-5-(4-((2-Fluorobenzyl)oxy)phenyl)pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride; CNV1014802 hydrochloride;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 31 mg/mL (~88.36 mM)
H2O : ~14.29 mg/mL (~40.73 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.13 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。