Raxatrigine (GSK1014802) mesylate

Sodium channel Nav1.7

GSK2 和 GSK3 具有与拉莫三嗪相同的阻止 PCP 诱导的逆转性学习缺陷的能力，表明它们可用于治疗精神分裂症的认知症状。尽管如此，要使逆转学习模型活跃，需要比药物抗惊厥功效所需的剂量更大的剂量，这表明与该适应症的机制依赖性中心不良反应相比，治疗窗口较窄。美国食品药品监督管理局于 2013 年 7 月将Raxatrigin（GSK1014802；Vixotrigin；CNV-1014802）/雷沙三嗪 (GSK-1014802) 指定为孤儿药。

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Nav1.7通道是一个有前景的止痛靶点。近几十年来，已经开发了许多Nav1.7通道抑制剂。根据对通道动力学的影响，这些抑制剂可分为两大类：减少活化或增强失活。然而，迄今为止，只有几种抑制剂进入了2期临床试验，其中大多数表现出不太理想的镇痛效果，从而加剧了关于理想候选药物是否应优先影响激活或失活状态的争议。在本研究中，我们使用电生理学和定点突变研究了最近临床证实的抑制剂Raxatrigin（GSK1014802；Vixotrigin；CNV-1014802）的作用机制。我们发现CNV1014802通过稳定非导电失活状态抑制Nav1.7通道。当表达Nav1.7通道的细胞保持在70 mV或120 mV时，半数最大抑制浓度（IC50）值（95%置信区间）分别为1.77（1.20-2.33）和71.66（46.85-96.48）μmol/L。该药物引起通道失活的剧烈超极化转变，但不影响激活。此外，CNV1014802加速了失活的开始，并延迟了失活后的恢复。值得注意的是，应用CNV1014802（30μmol/L）可以挽救CHO细胞中表达的Nav1.7突变，这些突变会导致阵发性极度疼痛障碍（PEPD），从而将受损的失活恢复到野生型通道的失活状态。我们的研究表明，CNV1014802增强了Nav1.7通道的失活，但不会减少其激活，这表明鉴定优先影响失活的抑制剂是开发靶向Nav1.7药物的一种有前景的方法。[2]

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Raxatrigin（GSK1014802；Vixotrigin；CNV-1014802）对Nav1.7通道具有状态依赖性抑制作用。[2]
Raxatrigin（GSK1014802；Vixotrigin；CNV-1014802）不影响稳态激活。[2]
Raxatrigin（GSK1014802；Vixotrigin；CNV-1014802）导致稳态失活的超极化偏移。[2]
Raxatrigin（GSK1014802；Vixotrigin；CNV-1014802）显示出Nav1.7通道的使用依赖性抑制。[2]
Raxatrigin（GSK1014802；Vixotrigin；CNV-1014802）对失活发展的影响。[2]
Raxatrigin（GSK1014802；Vixotrigin；CNV-1014802）减缓失活的恢复。[2]
Raxatrigin（GSK1014802；Vixotrigin；CNV-1014802）使PEPD突变的功能效应正常化。[2]

钠通道抑制是一个很好的先例机制，用于治疗癫痫和其他高兴奋性障碍。已建立的钠通道阻滞剂和广谱抗惊厥药拉莫三嗪对治疗双相情感障碍也有效，并已在精神分裂症患者中进行了评估。双盲安慰剂对照临床试验发现，该药有可能减轻认知障碍的症状。然而，由于与化合物相关的副作用和剂量滴定的需要，无法对该药物对精神分裂症患者的疗效进行结论性评估。（5R）-5-（4-{（2-氟苯基）甲基]氧}苯基）-l-脯氨酸酰胺（GSK2）和(2R,5R)-2-（4-{（2-氟苯基）甲基]氧}苯基）-7-甲基-1,7-重氮斯匹罗[4.4]壬胺-6-酮（GSK3）是两种结构多样的新型钠通道阻滞剂，具有较强的抗惊厥活性。在这一系列的大鼠研究中，我们比较了两种新分子在大鼠逆向学习范式中预防n -甲基-d-天冬氨酸受体拮抗剂苯环利定（phencyclidine， PCP）诱导的认知缺陷的功效。我们还探讨了药物对PCP的脑活化和神经化学作用的影响。我们发现，像拉莫三嗪一样，GSK2和GSK3都能够预防PCP产生的逆转学习缺陷，从而证实了它们在治疗精神分裂症认知症状方面的潜力。然而，在反向学习模型中，需要比抗惊厥药物疗效所需的剂量更高的剂量，这表明相对于机制依赖的中枢副作用，该适应症的治疗窗口较低。[1]

电生理学[2]
使用Axopatch 200B膜片钳放大器在室温下进行全细胞膜片钳记录。移液管取自硼硅酸盐玻璃毛细管，电极电阻通常在1.5至4 MΩ之间。记录移液管细胞内溶液含有以下物质（单位为mmol/L）：140 CsF、10 NaCl、10 HEPES、1.1 EGTA和20葡萄糖（用CsOH调节pH 7.3）；浴或细胞外溶液含有以下物质（单位为mmol/L）：140 NaCl、3 KCl、1 MgCl2、1 CaCl2、10 HEPES和20葡萄糖（用NaOH调节pH 7.3）。在记录过程中，使用BPS灌注系统连续灌注浴液。在打破整个电池配置后，在-80 mV下平衡5分钟后进行记录。以50kHz的采样频率采集电流，并以2kHz的频率进行滤波。使用串联电阻补偿，并将其设置为80%。在整个实验过程中从未应用P/N减法。除非另有说明，否则在整个研究过程中应用不饱和IC90浓度（10μmol/L）。如果在10μmol/L时没有观察到活化变化，则进一步施用更高浓度的药物（30μmol/L）以确认没有效果。这种更高的浓度也用于平行实验，如灭活记录。

细胞培养和转染[2]
使用稳定表达hNav1.7的人胚胎肾293（HEK293）细胞。细胞在添加了10%胎牛血清的高糖DMEM中生长，并在标准组织培养条件下（5%CO2，37°C）用300μg/mL的抗生素潮霉素B进行选择。对于Nav1.7突变体的功能表达，使用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞，并在添加了10%胎牛血清的50/50 DMEM/F-12中培养。根据制造商的方案，在记录前两天，用Lipofectamine试剂将构建体转染到CHO细胞中。共转染GFP构建体，以帮助通过荧光显微镜鉴定转染的细胞。在用于电生理记录之前，将细胞接种到聚-L-赖氨酸涂层玻璃盖玻片上。

单次递增剂量研究流程[3]
\n这是一项双盲交叉研究，于2007年5月至2008年5月在单一临床中心进行。志愿者和所有中心工作人员均对研究治疗分配不知情，但申办方工作人员知晓分组情况，以协助做出合适的剂量选择。符合条件的志愿者为18-65岁的健康男性或18-50岁无生育能力的健康女性。志愿者还需为非吸烟者，体重>50 kg，体质指数为19-29.9 kg/m²（±10%）。排除标准包括临床检查或临床化学或血液学参数中发现的显著异常。早期研究中常用的样本量是每组 10 名参与者。\n[3]

\n本研究遵循美国食品药品监督管理局 (FDA) 发布的《行业指南：估算成人健康志愿者治疗药物初始临床试验中的最大安全起始剂量》中的建议步骤来估算起始剂量。在将实验确定的无毒剂量水平按体表面积标准化后，研究中最敏感的临床前动物物种是犬。使用指南中提供的转换因子，犬的无毒剂量水平 70 mg/kg/天相当于体重 60 kg 的人的等效剂量 2,333 mg/天。将该值除以保守估计的安全系数 10，确定雷沙三嗪 (GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802) 的最大推荐起始剂量为 233 mg/天；然而，在疼痛模型中使用雷沙三嗪（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802）观察到的结果表明，雷沙三嗪（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802）的药理活性剂量为1 mg/kg。预计该有效剂量相当于体重60 kg的人体每日10 mg的预测临床剂量；因此，选择每日10 mg作为起始剂量。\n[3]

\n志愿者被招募到3个队列中，每个队列10人，并接受起始剂量为10 mg的雷沙三嗪（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802）或安慰剂治疗（队列1）（图S1）。在每次给药疗程中，除第2组第3次给药疗程外（维克索曲嗪组n=4，安慰剂组n=6），8名志愿者接受维克索曲嗪治疗，2名志愿者接受安慰剂治疗。在某一组中测试的最高维克索曲嗪剂量是下一组的初始剂量（图S2）。维克索曲嗪剂量逐渐增加至825 mg，直至达到预设的安全或药代动力学终止限值。分别在基线以及给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36、48和72小时采集血浆样本。除第2组（在3次给药疗程中接受2次维克索曲嗪和1次安慰剂）外，每位志愿者在5次给药疗程中最多接受4次维克索曲嗪和1次安慰剂。每次试验之间均设有≥7天的洗脱期。志愿者在最后一次服用研究药物后约7-14天进行随访。\n[3]

\nSAD研究的主要终点是(i)评估Raxatrigine (GSK1014802; Vixotrigine; CNV-1014802)的安全性和耐受性，评估指标包括不良事件(AE)、生命体征（血压、心率和呼吸频率）、临床实验室检查（血液学、临床化学和尿液分析）以及12导联心电图(ECG)； (ii) 评估以下维索曲嗪药代动力学参数：从给药前（时间 0）外推至无限时间的浓度-时间曲线下面积 (AUC0–inf)、从给药前至最后一次可定量浓度时间的 AUC (AUC0–t)、最大观测浓度 (Cmax) 和达峰时间 (Tmax)。采用限制性最大似然法拟合幂模型，以 log(剂量) 作为协变量，研究了 AUC0–inf、AUC0–t 和 Cmax 在不同剂量下的剂量比例关系。将志愿者的截距作为随机效应进行拟合。构建了每个参数的估计平均斜率 (β) 和 90% 置信区间。\n[3]

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\n\n多剂量递增研究程序[3]
\n这项单盲研究包括 4 个平行交错剂量组。符合条件的志愿者为年龄在 18 至 55 岁之间、无生育能力的健康男性或女性，体重 ≥ 50 kg，体质指数 ≥ 19 kg/m² 且 ≤ 29 kg/m²。临床检查或临床化学、血液学参数评估均不得有显著异常。\n[3]

\n雷沙曲嗪（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802） 以 50 mg、100 mg 或 200 mg 的棕黄色薄膜衣片剂形式提供。安慰剂片剂外观与活性片剂相同，所有片剂均用 240 mL 水送服。4 个平行剂量组中，每个组 12 名志愿者按 9:3 的比例随机分配至雷沙曲嗪组或安慰剂组。所有队列均在研究治疗前进行筛选阶段，并在末次给药后7-14天进行随访。队列1接受一个为期14天的重复给药阶段（每日一次服用150 mg维索曲嗪或安慰剂）。队列2接受一个为期14天的重复给药阶段（每日一次服用400 mg维索曲嗪或安慰剂）。在第15天，受试者在食用高脂早餐后30分钟内额外服用一次研究药物。队列3接受一个标准剂量（SD）和一个为期28天的重复给药阶段，每日两次服用300-400 mg维索曲嗪（剂量根据个体情况调整，以使AUC低于最初设定的药代动力学限值）或安慰剂，标准剂量和重复给药阶段的第28天均在早晨服用。第 4 组受试者接受单次给药（SD）和 14 天重复给药，剂量为 350–450 mg，每日两次（剂量根据个体情况调整，以保持在 Cmax 和 AUC 的药代动力学限值以下），或接受安慰剂治疗。单次给药和重复给药第 15 天均在早晨服用。此外，在第 1 天和第 15 天单次给药后，还完成了探索性终点（机械痛阈、压力痛阈和耐受性）的评估（见补充材料表 S1 和图 S3）。第 3 组和第 4 组的志愿者在单次给药和重复给药期间接受相同的治疗分配（维索曲嗪或安慰剂），两次给药间隔 ≥ 7 天。给药前和预先设定的时间点抽取血样，以测量血浆中维索曲嗪的浓度（0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12 和 24 小时；第 1 组和第 4 组：第 1、7 和 14 天；第 2 组：第 1、7、14 和 15 天；第 3 组：第 1、7、14 和 28 天）。[3]

\n重复给药研究的主要终点是：(i) 通过监测不良事件和伴随用药、12 导联心电图、II 导联监测、24 小时动态心电图监测、生命体征和实验室参数，评估Raxatrigine (GSK1014802; Vixotrigine; CNV-1014802)的安全性和耐受性； (ii) 根据每种分析物的血浆浓度-时间曲线估算的药代动力学参数：Cmax、Tmax 和从给药前（0 小时）到给药后 24 小时的 AUC（AUC0-24；每日一次给药）、从给药前（0 小时）到给药后 12 小时的 AUC（每日两次给药）以及末端半衰期 (t1/2)。[3]

\n在两项研究中，均采用液相色谱-串联质谱法测定了Raxatrigine（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802）的血浆浓度，测定前采用蛋白质沉淀提取，并按照 LGC 验证的分析方法进行。¹⁷ Vixotrigine 的定量下限为 10 ng/mL。药代动力学参数采用 WinNonlin 软件 5.0.1 版进行非房室模型分析得出。统计分析采用 SAS 9.1 版。

单次递增剂量药代动力学研究[3]
给药前血浆样本中未检测到可量化的维索曲嗪浓度，表明给药间无残留。雷沙曲嗪（GSK1014802；维索曲嗪；CNV-1014802）吸收迅速且广泛，血药浓度峰值（Cmax）通常在给药后1-2小时达到。剂量比例近似成立（图S4）；尽管维索曲嗪10-825 mg剂量组的AUC0-inf未显示出与剂量比例的显著偏差（根据幂函数模型估计的斜率为1.088）。Cmax与剂量比例的偏差较大，但仍不显著（斜率为1.202）。在本研究中，给予最大剂量（825 mg）的维索曲嗪后，Cmax 和 AUC0–inf 分别为 6.53 μg/mL 和 66.2 μgh/mL（图 1）。口服清除率和分布容积的估计值分别为 13.8 L/hr 和 262 L。维索曲嗪的浓度随剂量增加而升高（图 2），但血浆总清除率和分布容积均无剂量依赖性变化，表明其药代动力学呈线性。维索曲嗪的血浆清除率和组织分布均处于中等水平，半衰期约为 11 小时（表 1）。

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多次递增剂量药代动力学[3]
表2总结了雷沙曲嗪（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802）的重复给药药代动力学参数。单次口服150-400 mg Vixotrigine的药代动力学特征与SD研究中报告的结果一致。达峰时间（Tmax）在给药后约2小时达到，半衰期（t1/2）为9-13小时。重复给药后观察到药物蓄积；AUC0-24和Cmax的剂量比例增加近似（图S6）。正如预期的那样，每日两次给药后的药物蓄积量比每日一次给药高约两倍（图3）。从第5天开始，所有重复给药方案的Vixotrigine均达到稳态血药浓度。服用高脂餐后，每日一次服用 400 mg 维索曲嗪的 AUC0-24 降低了 3%，Cmax 降低了 15%，Tmax 平均延迟了 2.5 小时（图 S5）。与 SD PK 类似，重复给药维索曲嗪后，未观察到口服清除率和分布容积的剂量依赖性变化。

安全性和耐受性 [3]
单次递增剂量安全性和耐受性 [3]
在 SD 研究中，Raxatrigine（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802） 剂量高达 825 mg 时，健康志愿者耐受性良好（表 3）。23 名（77%）志愿者报告了至少 1 例不良事件 (AE)。头晕是最常见的不良事件（n = 11；37%），且在较高剂量（600 mg 和 825 mg）下发生率更高（分别有 10 名志愿者中的 4 名 (40%) 和 7 名志愿者中的 5 名 (71%) 报告）。其他不良事件的发生率似乎未随剂量增加而增加。14 名（47%）志愿者报告了药物相关不良事件（表 3）；头晕再次成为最常见的不良事件（n = 9；30%）。 [3]
服用Raxatrigine (GSK1014802; Vixotrigine; CNV-1014802)后，大多数不良事件性质轻微，仅有8例（4例为头晕，1例为嗜睡，1例为头痛，1例为腹泻，1例为与窦房结停搏相关的血管迷走性晕厥）被评为中度。未报告死亡、严重不良事件、因不良事件导致的退出、药物相关的严重不良事件，或心电图值或临床实验室检查结果的临床显著变化。

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多次递增剂量安全性和耐受性[3]
在健康志愿者中，重复服用Raxatrigine (GSK1014802; Vixotrigine; CNV-1014802)剂量，直至450 mg，所有剂量水平均耐受良好（表4）。安慰剂组有11名（92%）志愿者报告了不良事件，而分别接受维索曲嗪150 mg每日一次、400 mg每日一次、300-400 mg每日两次和350-450 mg每日两次治疗的志愿者中，不良事件报告率分别为9名（75%）、6名（67%）、9名（100%）和7名（78%）。头痛是最常见的不良事件，维索曲嗪组和安慰剂组的发生率相似。安慰剂组、维索曲嗪150 mg每日一次组、400 mg每日一次组、300-400 mg每日两次组和350-450 mg每日两次治疗的志愿者中，分别有6名（50%）、3名（25%）、4名（44%）、8名（89%）和6名（67%）志愿者报告了任何与药物相关的不良事件。头晕是最常见的药物相关不良事件，安慰剂组、维索曲嗪150 mg qd组、400 mg qd组、300–400 mg bid组和350–450 mg bid组分别有1例（8%）、0例、2例（22%）、3例（33%）和3例（33%）报告了该不良事件。[3]除2名服用安慰剂的志愿者出现中度呕吐，以及2名服用维索曲嗪（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802）的志愿者出现中度呕吐（400 mg qd组和300–400 mg bid组各1例）外，所有不良事件均为轻度。在重复给药研究中，未报告死亡、严重不良事件、严重药物相关不良事件、心电图值或临床实验室评估中具有临床意义的异常，或因不良事件而退出研究。

[1]. The efficacy of sodium channel blockers to prevent phencyclidine-induced cognitive dysfunction in the rat: potential for novel treatments for schizophrenia. J Pharmacol Exp Ther. 2011 Jul;338(1):100-13.

[2]. Enhancing inactivation rather than reducing activation of Nav1.7 channels by a clinically effective analgesic CNV1014802. Acta Pharmacol Sin . 2018 Apr;39(4):587-596.

[3]. Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Single and Repeat Doses of Vixotrigine in Healthy Volunteers. Clin Transl Sci. 2020 Dec 13;14(4):1272–1279.

维索曲嗪（Vixotrigine）已被研究用于治疗双相情感障碍和双相抑郁症。

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神经性疼痛影响约6.9%至10%的普通人群，并导致功能丧失、焦虑、抑郁、睡眠障碍和认知功能受损。本文报告了一种电压依赖性和使用依赖性钠通道阻滞剂维索曲嗪的安全性、耐受性和药代动力学，该药物目前正在研究用于治疗神经性疼痛。随机、安慰剂对照的I期临床试验分为单次递增剂量（SAD）研究和多次递增剂量（MAD）研究。健康志愿者接受口服维索曲嗪，单次给药后至少7天的洗脱期，最多进行5次给药（SAD，n = 30），或重复给药（每日一次或两次），持续14天和28天（MAD，n = 51）。评估的指标包括不良事件（AE）、观察到的维索曲嗪血浆最大浓度（Cmax）、给药前至给药后24小时的浓度-时间曲线下面积（AUC0-24）、达峰时间（Tmax）和末端半衰期（t1/2）等。在单次给药（SAD）和多次给药（MAD）研究中，分别有47%和53%的志愿者报告了药物相关不良事件，其中最常见的药物相关不良事件是头晕。SAD研究结果显示，Cmax和AUC随剂量增加而增加，Tmax为1-2小时，t1/2约为11小时。与每日一次给药（MAD）相比，每日两次给药时维索曲嗪的蓄积量增加了一倍。从第5天开始达到稳态血药浓度。这些数据表明，口服维索曲嗪单次剂量高达 825 mg 或每日两次每次 450 mg 时耐受性良好。[3]

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Nav1.7 通道是缓解疼痛的一个有前景的靶点。近几十年来，人们开发了多种 Nav1.7 通道抑制剂。根据其对通道动力学的影响，这些抑制剂可分为两大类：降低激活或增强失活。然而，迄今为止，只有少数抑制剂进入了 II 期临床试验，而且大多数抑制剂的镇痛效果并不理想，这加剧了关于理想候选药物应优先影响激活状态还是失活状态的争议。在本研究中，我们采用电生理学和定点诱变技术，研究了一种近期经临床验证的抑制剂 CNV1014802 的作用机制。我们发现 CNV1014802 通过稳定非导电的失活状态来抑制 Nav1.7 通道。当表达 Nav1.7 通道的细胞钳制在 70 mV 或 120 mV 时，半数抑制浓度 (IC50) 值（95% 置信区间）分别为 1.77 (1.20-2.33) 和 71.66 (46.85-96.48) μmol/L。该药物导致通道失活显著超极化偏移，但不影响激活。此外，CNV1014802 加速了失活的发生，并延缓了失活的恢复。值得注意的是，应用 CNV1014802 (30 μmol/L) 可以挽救在 CHO 细胞中表达的导致阵发性剧烈疼痛障碍 (PEPD) 的 Nav1.7 突变，从而使受损的失活恢复到野生型通道的水平。我们的研究表明，CNV1014802 增强了 Nav1.7 通道的失活，但并未降低其激活，这表明，识别优先影响失活的抑制剂是开发针对 Nav1.7 的药物的一种有前景的方法。[2]

C19H23FN2O5S

410.5

410.131171

934240-35-4

86624720

Typically exists as solid at room temperature

0

127Ų

3

7

5

28

491

2

CS(=O)(=O)O.C1C[C@H](N[C@H]1C2=CC=C(C=C2)OCC3=CC=CC=C3F)C(=O)N

ZSMXMVUVWUFIPK-PPPUBMIESA-N

InChI=1S/C18H19FN2O2.CH4O3S/c19-15-4-2-1-3-13(15)11-23-14-7-5-12(6-8-14)16-9-10-17(21-16)18(20)22;1-5(2,3)4/h1-8,16-17,21H,9-11H2,(H2,20,22);1H3,(H,2,3,4)/t16-,17+;/m1./s1

(2S,5R)-5-[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide;methanesulfonic acid

Raxatrigine mesylate; 934240-35-4; UNII-JT4TDV7491; JT4TDV7491; 2-Pyrrolidinecarboxamide, 5-(4-((2-fluorophenyl)methoxy)phenyl)-, (2S,5R)-, methanesulfonate (1:1); VIXOTRIGINE MESILATE; VIXOTRIGINE MESYLATE; Vixotrigine; SCHEMBL312069;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。