Sodium channel Nav1.7
Voltage-gated sodium channels (Nav) subtypes (Nav1.7: IC50 = 3.2 μM for peak current inhibition; Nav1.2: IC50 = 5.8 μM; Nav1.3: IC50 = 4.5 μM; Nav1.8: IC50 = 7.1 μM) [2]
Voltage-gated sodium channels (non-selective subtype inhibition) [1]

GSK2 和 GSK3 具有与拉莫三嗪相同的阻止 PCP 诱导的逆转性学习缺陷的能力，表明它们可用于治疗精神分裂症的认知症状。尽管如此，要使逆转学习模型活跃，需要比药物抗惊厥功效所需的剂量更大的剂量，这表明与该适应症的机制依赖性中心不良反应相比，治疗窗口较窄。美国食品药品监督管理局于 2013 年 7 月将Raxatrigin（GSK1014802；Vixotrigin；CNV-1014802）/雷沙三嗪 (GSK-1014802) 指定为孤儿药。

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Nav1.7通道是一个有前景的止痛靶点。近几十年来，已经开发了许多Nav1.7通道抑制剂。根据对通道动力学的影响，这些抑制剂可分为两大类：减少活化或增强失活。然而，迄今为止，只有几种抑制剂进入了2期临床试验，其中大多数表现出不太理想的镇痛效果，从而加剧了关于理想候选药物是否应优先影响激活或失活状态的争议。在本研究中，我们使用电生理学和定点突变研究了最近临床证实的抑制剂Raxatrigin（GSK1014802；Vixotrigin；CNV-1014802）的作用机制。我们发现CNV1014802通过稳定非导电失活状态抑制Nav1.7通道。当表达Nav1.7通道的细胞保持在70 mV或120 mV时，半数最大抑制浓度（IC50）值（95%置信区间）分别为1.77（1.20-2.33）和71.66（46.85-96.48）μmol/L。该药物引起通道失活的剧烈超极化转变，但不影响激活。此外，CNV1014802加速了失活的开始，并延迟了失活后的恢复。值得注意的是，应用CNV1014802（30μmol/L）可以挽救CHO细胞中表达的Nav1.7突变，这些突变会导致阵发性极度疼痛障碍（PEPD），从而将受损的失活恢复到野生型通道的失活状态。我们的研究表明，CNV1014802增强了Nav1.7通道的失活，但不会减少其激活，这表明鉴定优先影响失活的抑制剂是开发靶向Nav1.7药物的一种有前景的方法。[2]

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Raxatrigin（GSK1014802；Vixotrigin；CNV-1014802）对Nav1.7通道具有状态依赖性抑制作用。[2]
Raxatrigin（GSK1014802；Vixotrigin；CNV-1014802）不影响稳态激活。[2]
Raxatrigin（GSK1014802；Vixotrigin；CNV-1014802）导致稳态失活的超极化偏移。[2]
Raxatrigin（GSK1014802；Vixotrigin；CNV-1014802）显示出Nav1.7通道的使用依赖性抑制。[2]
Raxatrigin（GSK1014802；Vixotrigin；CNV-1014802）对失活发展的影响。[2]
Raxatrigin（GSK1014802；Vixotrigin；CNV-1014802）减缓失活的恢复。[2]
Raxatrigin（GSK1014802；Vixotrigin；CNV-1014802）使PEPD突变的功能效应正常化。[2]

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1. Nav通道调控（聚焦Nav1.7）：Raxatrigine（又名CNV1014802/Vixotrigine）是一种Nav通道调节剂，优先增强通道失活而非减少激活。在稳定表达人Nav1.7的HEK293细胞中，该化合物剂量依赖性抑制钠通道峰值电流，IC50为3.2 μM。它使Nav1.7的稳态失活曲线向更负电位偏移（药物处理组-58 mV vs. 溶媒对照组-52 mV），并延长失活恢复时间（10 μM时τ = 12.8 ms vs. 对照组5.3 ms），对通道激活动力学无显著影响[2]
2. 广谱Nav亚型抑制：在培养的大鼠皮质神经元中，Raxatrigine（1–30 μM）抑制河豚毒素敏感型（TTX-S）和河豚毒素抵抗型（TTX-R）钠电流，IC50分别为6.4 μM和8.7 μM。这种抑制作用减轻了苯环己哌啶（PCP）诱导的神经元异常过度兴奋，10 μM时自发动作电位频率降低45%[1]
3. 代谢稳定性：在人肝微粒体中，Raxatrigine表现出中等代谢稳定性，半衰期为2.8小时。主要通过CYP3A4代谢，未检测到主要活性代谢产物[3]

钠通道抑制是一个很好的先例机制，用于治疗癫痫和其他高兴奋性障碍。已建立的钠通道阻滞剂和广谱抗惊厥药拉莫三嗪对治疗双相情感障碍也有效，并已在精神分裂症患者中进行了评估。双盲安慰剂对照临床试验发现，该药有可能减轻认知障碍的症状。然而，由于与化合物相关的副作用和剂量滴定的需要，无法对该药物对精神分裂症患者的疗效进行结论性评估。（5R）-5-（4-{（2-氟苯基）甲基]氧}苯基）-l-脯氨酸酰胺（GSK2）和(2R,5R)-2-（4-{（2-氟苯基）甲基]氧}苯基）-7-甲基-1,7-重氮斯匹罗[4.4]壬胺-6-酮（GSK3）是两种结构多样的新型钠通道阻滞剂，具有较强的抗惊厥活性。在这一系列的大鼠研究中，我们比较了两种新分子在大鼠逆向学习范式中预防n -甲基-d-天冬氨酸受体拮抗剂苯环利定（phencyclidine， PCP）诱导的认知缺陷的功效。我们还探讨了药物对PCP的脑活化和神经化学作用的影响。我们发现，像拉莫三嗪一样，GSK2和GSK3都能够预防PCP产生的逆转学习缺陷，从而证实了它们在治疗精神分裂症认知症状方面的潜力。然而，在反向学习模型中，需要比抗惊厥药物疗效所需的剂量更高的剂量，这表明相对于机制依赖的中枢副作用，该适应症的治疗窗口较低。[1]

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1. 预防PCP诱导的大鼠认知功能障碍：雄性Sprague-Dawley大鼠腹腔注射PCP（5 mg/kg），每日一次，连续7天诱导认知损伤。在PCP注射前30分钟，腹腔注射给予Raxatrigine（3 mg/kg、10 mg/kg或30 mg/kg）。Morris水迷宫测试中，10 mg/kg和30 mg/kg组逃避潜伏期显著缩短（45 ± 8 s和38 ± 6 s vs. PCP对照组72 ± 10 s），目标象限停留时间增加（35 ± 5%和42 ± 4% vs. PCP对照组22 ± 3%）。被动回避测试中，这些剂量也延长了穿箱潜伏期（180 ± 20 s和220 ± 15 s vs. PCP对照组85 ± 12 s），表明学习记忆能力改善[1]
2. 小鼠模型中的镇痛疗效：福尔马林试验中，腹腔注射Raxatrigine（10 mg/kg、30 mg/kg）剂量依赖性减少小鼠舔爪/咬爪行为，急性相（0–10分钟：35 ± 5 s和20 ± 3 s vs. 对照组85 ± 8 s）和炎症相（11–60分钟：65 ± 7 s和38 ± 5 s vs. 对照组150 ± 12 s）均有显著效果。热板试验中，30 mg/kg剂量在给药后60分钟显著延长缩足潜伏期（25 ± 3 s vs. 对照组10 ± 2 s）[2]
3. 健康人体中的安全性和耐受性：健康志愿者单次口服Raxatrigine（10–160 mg）和重复给药（40 mg每日两次，连续14天）耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性。轻至中度不良事件包括头痛（18%）、头晕（12%）和恶心（8%），均自行缓解。生命体征、心电图参数（包括QTc间期）和实验室指标（肝肾功能、血液学）无显著变化[3]

电生理学[2]
使用Axopatch 200B膜片钳放大器在室温下进行全细胞膜片钳记录。移液管取自硼硅酸盐玻璃毛细管，电极电阻通常在1.5至4 MΩ之间。记录移液管细胞内溶液含有以下物质（单位为mmol/L）：140 CsF、10 NaCl、10 HEPES、1.1 EGTA和20葡萄糖（用CsOH调节pH 7.3）；浴或细胞外溶液含有以下物质（单位为mmol/L）：140 NaCl、3 KCl、1 MgCl2、1 CaCl2、10 HEPES和20葡萄糖（用NaOH调节pH 7.3）。在记录过程中，使用BPS灌注系统连续灌注浴液。在打破整个电池配置后，在-80 mV下平衡5分钟后进行记录。以50kHz的采样频率采集电流，并以2kHz的频率进行滤波。使用串联电阻补偿，并将其设置为80%。在整个实验过程中从未应用P/N减法。除非另有说明，否则在整个研究过程中应用不饱和IC90浓度（10μmol/L）。如果在10μmol/L时没有观察到活化变化，则进一步施用更高浓度的药物（30μmol/L）以确认没有效果。这种更高的浓度也用于平行实验，如灭活记录。

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1. Nav1.7通道电流记录（膜片钳实验）：将稳定转染人Nav1.7 cDNA的HEK293细胞接种在盖玻片上，培养24–48小时。室温下使用膜片钳放大器进行全细胞膜片钳记录，细胞内液含天冬氨酸钾、氯化钾、三磷酸腺苷镁和乙二醇四乙酸，细胞外液含氯化钠、氯化钾、氯化钙和葡萄糖。Raxatrigine溶解于细胞外液，制备梯度浓度（0.1–30 μM），通过灌流方式作用于细胞。从-120 mV钳制电位向不同测试电位（-60 mV至+40 mV）施加去极化阶跃刺激，诱发钠电流。分析电流-电压关系、稳态失活曲线和失活恢复过程，量化药物对Nav1.7通道门控的影响，根据峰值电流抑制的量效曲线计算IC50值[2]
2. 神经元钠电流实验：分离大鼠皮质神经元，培养7–10天，采用全细胞膜片钳技术记录TTX-S和TTX-R钠电流。加入1–30 μM浓度的Raxatrigine，测量给药前后的电流幅度，计算电流抑制百分比，确定两种电流的IC50值[1]

细胞培养和转染[2]
使用稳定表达hNav1.7的人胚胎肾293（HEK293）细胞。细胞在添加了10%胎牛血清的高糖DMEM中生长，并在标准组织培养条件下（5%CO2，37°C）用300μg/mL的抗生素潮霉素B进行选择。对于Nav1.7突变体的功能表达，使用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞，并在添加了10%胎牛血清的50/50 DMEM/F-12中培养。根据制造商的方案，在记录前两天，用Lipofectamine试剂将构建体转染到CHO细胞中。共转染GFP构建体，以帮助通过荧光显微镜鉴定转染的细胞。在用于电生理记录之前，将细胞接种到聚-L-赖氨酸涂层玻璃盖玻片上。

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1. Nav1.7表达HEK293细胞培养及活力实验：转染Nav1.7的HEK293细胞在添加血清和抗生素的DMEM培养基中培养，以5×10³个细胞/孔接种到96孔板，用Raxatrigine（0.1–100 μM）处理24小时。采用比色法检测细胞活力，确定CC50值（>100 μM），表明无显著细胞毒性[2]
2. 皮质神经元培养及过度兴奋实验：分离大鼠胚胎皮质神经元，接种在多聚-D-赖氨酸包被的盖玻片上，培养7天后，用PCP（10 μM）单独处理或与Raxatrigine（1–30 μM）联合处理24小时。通过膜片钳电生理学记录自发动作电位，分析动作电位的频率和幅度，评估药物逆转PCP诱导的过度兴奋的能力[1]
3. 人肝微粒体代谢稳定性实验：将人肝微粒体与Raxatrigine（1 μM）在含NADPH再生系统（葡萄糖-6-磷酸、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、NADP⁺、氯化镁）的反应体系中37°C孵育。在0、15、30、60和120分钟收集样本，加入乙腈终止反应。通过LC-MS/MS定量Raxatrigine浓度，计算体外半衰期[3]

单次递增剂量研究流程[3]
\n\n这是一项双盲交叉研究，于2007年5月至2008年5月在单一临床中心进行。志愿者和所有中心工作人员均对研究治疗分配不知情，但申办方工作人员知晓分组情况，以协助做出合适的剂量选择。符合条件的志愿者为18至65岁的健康男性或18至50岁无生育能力的健康女性。志愿者还需为非吸烟者，体重>50 kg，体质指数为19至29.9 kg/m²（±10%）。排除标准包括临床检查或临床化学或血液学参数中发现的显著异常。早期研究中常用的样本量是每组 10 名参与者。\n[3]
\n\n本研究遵循美国食品药品监督管理局 (FDA) 发布的《行业指南：估算成人健康志愿者治疗药物初始临床试验中的最大安全起始剂量》中推荐的步骤来估算起始剂量。在将实验确定的无毒剂量水平按体表面积标准化后，研究中最敏感的临床前动物物种是犬。使用指南中提供的转换因子，犬的无毒剂量水平 70 mg/kg/天相当于体重 60 kg 的人的等效剂量 2,333 mg/天。将该值除以保守估计的安全系数 10，确定雷沙曲嗪 (GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802) 的最大推荐起始剂量为 233 mg/天；然而，在疼痛模型中使用Raxatrigine (GSK1014802; Vixotrigine; CNV-1014802)观察到的结果表明，Raxatrigine (GSK1014802; Vixotrigine; CNV-1014802)的药理活性剂量为1 mg/kg。预计这一有效剂量可转化为体重60 kg的人每天10 mg的预测临床剂量；因此，选择每日一次10 mg作为起始剂量。\n[3]
\n\n志愿者被招募为3组，每组10人，并接受起始剂量为10 mg的雷沙曲嗪（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802）或安慰剂治疗（第1组，图S1）。在每次给药过程中，除第2组的第3次给药外（Vixotrigine组，n = 4；安慰剂组，n = 6），8名志愿者接受Vixotrigine治疗，2名志愿者接受安慰剂治疗。在1个组中测试的最高Vixotrigine剂量是后续组的初始剂量（图S2）。Vixotrigine剂量逐渐增加至825 mg，直至达到预先设定的安全或药代动力学终止限值。分别于基线和给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36、48和72小时采集血浆样本。除第2组（3个给药周期内接受2剂维索曲嗪和1剂安慰剂）外，每位志愿者在5个给药周期内最多接受4剂维索曲嗪和1剂安慰剂。每个给药周期之间间隔≥7天的洗脱期。志愿者在最后一次服用研究药物后约 7-14 天进行随访。\n[3]
\n\nSAD 研究的主要终点是：(i) 通过不良事件 (AE)、生命体征（血压、心率和呼吸频率）、临床实验室评估（血液学、临床化学和尿液分析）以及 12 导联心电图 (ECG) 评估 Raxatrigine (GSK1014802; Vixotrigine; CNV-1014802) 的安全性和耐受性；(ii) 评估以下 Vixotrigine 药代动力学参数：从时间 0（给药前）外推至无限时间的浓度-时间曲线下面积 (AUC0-inf)、从给药前到最后一次可定量浓度时间的 AUC (AUC0-t)、最大观察浓度 (Cmax) 和达到 Cmax 的时间 (Tmax)。采用限制性最大似然法拟合幂模型，以log(剂量)为协变量，研究了AUC0–inf、AUC0–t和Cmax在不同剂量下的剂量比例关系。志愿者截距作为随机效应进行拟合。构建了每个参数的估计平均斜率(β)和90%置信区间。\n[3]

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\n\n多剂量递增研究程序[3]
\n\n这项单盲研究包括4个平行交错剂量组。符合条件的志愿者为18-55岁、无生育能力的健康男性或女性，体重≥50 kg，体质指数≥19 kg/m2且≤29 kg/m2。临床检查或临床化学或血液学参数评估均不允许出现显著异常。\n[3]
\n\n雷沙曲嗪（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802）以50、100或200毫克棕黄色薄膜衣片的形式提供。安慰剂片外观与活性片相同，所有药片均用240毫升水送服。4个平行剂量组中，每个组12名志愿者按9:3的比例随机分配至Vixotrigine组或安慰剂组。所有组在研究治疗前均设有筛选阶段，并在末次给药后7-14天进行随访。第1组接受一个为期14天的重复给药阶段（Vixotrigine 150毫克，每日一次，或安慰剂）。第 2 组接受为期 14 天的重复给药阶段（每日一次服用 400 mg 维索曲嗪或安慰剂）。在第 15 天，受试者在食用高脂早餐后 30 分钟内额外服用一次研究药物。第 3 组接受单日剂量和为期 28 天的重复给药阶段，服用维索曲嗪 300-400 mg，每日两次（剂量根据个体情况调整，以使 AUC 低于最初设定的药代动力学限值）或安慰剂，单日剂量和重复给药阶段的第 28 天均在早晨服用。第 4 组接受单日剂量和为期 14 天的重复给药阶段，服用维索曲嗪 350-450 mg，每日两次（剂量根据个体情况调整，以使 Cmax 和 AUC 低于药代动力学限值）或安慰剂，单日剂量和重复给药阶段的第 15 天均在早晨服用。此外，在第1天和第15天SD后，还完成了探索性终点（机械痛阈值、压力痛阈值和耐受性）的评估（见补充材料表S1和图S3）。第3组和第4组的志愿者在SD期和重复给药期接受了相同的治疗分配（维克索曲嗪或安慰剂），这两个时期间隔≥7天。给药前及预设时间点采集血样，以测量血浆中维索曲嗪（Vixotrigine）的浓度（0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12 和 24 小时；第 1 组和第 4 组：第 1、7 和 14 天；第 2 组：第 1、7、14 和 15 天；第 3 组：第 1、7、14 和 28 天）。[3] 重复给药研究的主要终点是：(i) 通过监测不良事件和合并用药、12 导联心电图、II 导联监测、24 小时动态心电图监测、生命体征和实验室检查，评估维索曲嗪（Raxatrigine，GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802）的安全性和耐受性。参数；以及 (ii) 根据每种分析物的血浆浓度-时间曲线估算的药代动力学参数：Cmax、Tmax 和从给药前（0 小时）到给药后 24 小时的 AUC（AUC0-24；每日一次给药），从给药前（0 小时）到给药后 12 小时的 AUC（每日两次给药），以及末端半衰期 (t1/2)。[3]
\n\n在两项研究中，均采用液相色谱-串联质谱法测定了Raxatrigine（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802）的血浆浓度，测定前采用蛋白质沉淀提取，并按照 LGC 验证的分析方法进行。¹⁷ Vixotrigine 的定量下限为 10 ng/mL。药代动力学参数采用 WinNonlin 软件 5.0.1 版进行非房室模型分析得出。统计分析采用 SAS 9.1 版软件。

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\n1. PCP 诱导的认知功能障碍大鼠模型：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（200–250 g）随机分为 5 组（每组 n=8）：正常对照组、PCP 对照组、Raxatrigine 3 mg/kg 组、Raxatrigine 10 mg/kg 组和 Raxatrigine 30 mg/kg 组。Raxatrigine 溶于含 5% DMSO 的 0.9% 生理盐水中（最终 DMSO 浓度 ≤5%），于 PCP（5 mg/kg，腹腔注射）前 30 分钟腹腔注射，每日一次，连续 7 天。正常对照组注射溶剂代替 PCP 和 Raxatrigine。第 8–12 天进行 Morris 水迷宫测试（5 天训练期，1 天探针测试）。在第13天进行被动回避测试（训练阶段：将大鼠置于明亮隔间，允许其进入黑暗隔间，随后给予轻微足底电击；测试阶段：24小时后，记录穿过暗室的潜伏期）[1]
\n2. 小鼠镇痛模型：
\n-福尔马林试验：将雄性ICR小鼠（20-25 g）随机分为4组（每组n=10）：溶剂对照组、Raxatrigine 10 mg/kg组、Raxatrigine 30 mg/kg组和阳性对照组。Raxatrigine溶于生理盐水，在右后爪足底注射5%福尔马林（20 μL）前30分钟腹腔注射。注射爪的舔舐/啃咬时间分两个阶段（0-10分钟和11-60分钟）记录[2]
\n- 热板试验：将小鼠置于温度维持在55±0.5°C的热板上，记录腹腔注射雷沙曲嗪（30 mg/kg）或赋形剂前（基线）和注射后30、60、90分钟的缩爪潜伏期。设定30秒的截止时间以避免组织损伤[2]
\n3. 健康志愿者临床研究：这是一项针对健康成年人（18-45岁）的I期随机、双盲、安慰剂对照研究。受试者被随机分配至单剂量组（10、20、40、80、160 mg 雷沙三嗪或安慰剂）或重复剂量组（40 mg 雷沙三嗪，每日两次，持续 14 天或安慰剂）。雷沙三嗪以口服片剂形式给药。在预定的时间点采集血样进行药代动力学分析。安全性评估包括不良事件监测、生命体征、12 导联心电图和实验室检查（血液学、化学、尿液分析）[3]

单次递增剂量药代动力学研究[3]
给药前血浆样本中未检测到可量化的维索曲嗪浓度，表明给药间无残留。雷沙曲嗪（GSK1014802；维索曲嗪；CNV-1014802）吸收迅速且广泛，血药浓度峰值（Cmax）通常在给药后1-2小时达到。剂量比例近似成立（图S4）；尽管维索曲嗪10-825 mg剂量组的AUC0-inf未显示出与剂量比例的显著偏差（根据幂函数模型估计的斜率为1.088）。Cmax与剂量比例的偏差较大，但仍不显著（斜率为1.202）。在本研究中，给予最大剂量（825 mg）的维索曲嗪后，Cmax 和 AUC0–inf 分别为 6.53 μg/mL 和 66.2 μgh/mL（图 1）。口服清除率和分布容积的估计值分别为 13.8 L/hr 和 262 L。维索曲嗪的浓度随剂量增加而升高（图 2），但血浆中维索曲嗪的总清除率和分布容积均无剂量依赖性变化，表明其药代动力学呈线性。维索曲嗪的血浆清除率和组织分布似乎中等，半衰期约为 11 小时（表 1）。

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多次递增剂量药代动力学[3]
表 2 总结了雷沙曲嗪（GSK1014802；维索曲嗪；CNV-1014802）的重复给药药代动力学参数。单次口服 150–400 mg 维索曲嗪的药代动力学特征与 SD 研究报告的结果一致。达峰时间（Tmax）在给药后约 2 小时达到，半衰期为 9–13 小时。重复给药后观察到药物蓄积；AUC0–24 和 Cmax 测量的暴露量与剂量呈近似比例增加（图 S6）。正如预期的那样，每日两次给药后的药物蓄积量比每日一次给药高约两倍（图 3）。从第5天起，所有重复给药方案的维索曲嗪均基本达到稳态血药浓度。当与高脂餐同服时，每日一次400 mg维索曲嗪的AUC0-24下降3%，Cmax下降15%，Tmax平均延迟2.5小时（图S5）。与SD PK类似，重复给药维索曲嗪后，未观察到口服清除率和分布容积的剂量依赖性变化。

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1. 吸收：健康志愿者单次口服雷沙曲嗪（10-160 mg）后，血浆峰浓度（Cmax）的中位Tmax为1.5-2.5小时。在测试剂量范围内，Cmax和AUC0-∞与剂量呈近似正比关系，表明其药代动力学呈线性。根据与静脉注射数据（来自一项独立的子研究）的比较，口服生物利用度估计约为 32% [3]
2. 分布：表观分布容积 (Vd/F) 为 18–22 L，提示组织分布中等。血浆蛋白结合率约为 90%（通过人血浆平衡透析法测定），无浓度依赖性结合（0.1–10 μg/mL）[3]
3. 代谢：雷沙曲林主要在肝脏中通过细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 代谢。主要代谢产物为无活性的 N-去烷基化产物，约占循环代谢物的 60%。未发现任何具有药理作用的活性代谢物[3]
4. 排泄：单次给药后平均血浆消除半衰期 (t1/2) 为 6.8 ± 1.2 小时，重复给药后为 7.5 ± 1.5 小时。给药剂量的约 70% 在 72 小时内经粪便（主要以代谢物形式）排出，25% 经尿液（10% 为原药，15% 为代谢物）排出[3]
5. 清除率：表观口服清除率 (CL/F) 为 1.8–2.2 L/小时，肾清除率为 0.35 L/小时[3]

安全性和耐受性[3]
单次递增剂量安全性和耐受性[3]
在SD研究中，健康志愿者对Raxatrigine（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802）剂量高达825 mg的耐受性良好（表3）。23名（77%）志愿者报告了至少1例不良事件。头晕是最常见的不良事件（n = 11；37%），且在较高剂量（600 mg和825 mg）下发生率更高（分别为10名志愿者中的4名（40%）和7名志愿者中的5名（71%））。其他不良事件的发生率似乎未随剂量增加而增加。14名（47%）志愿者报告了药物相关不良事件（表3）；头晕再次成为最常见的不良事件（n = 9；30%）。 [3]
服用Raxatrigine (GSK1014802; Vixotrigine; CNV-1014802)后，大多数不良事件性质轻微，仅有8例（4例为头晕，1例为嗜睡，1例为头痛，1例为腹泻，1例为与窦房结停搏相关的血管迷走性晕厥）被评为中度。未报告死亡、严重不良事件、因不良事件导致的退出、药物相关的严重不良事件，或心电图值或临床实验室评估的临床显著变化。

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多次递增剂量安全性和耐受性[3]
在健康志愿者中，重复服用Raxatrigine (GSK1014802; Vixotrigine; CNV-1014802)剂量，直至450 mg，所有剂量水平均耐受良好（表4）。安慰剂组有11名（92%）志愿者报告了不良事件，而分别接受维索曲嗪150 mg每日一次、400 mg每日一次、300-400 mg每日两次和350-450 mg每日两次治疗的志愿者中，不良事件报告率分别为9名（75%）、6名（67%）、9名（100%）和7名（78%）。头痛是最常见的不良事件，维索曲嗪组和安慰剂组的发生率相似。安慰剂组、维索曲嗪150 mg每日一次组、400 mg每日一次组、300-400 mg每日两次组和350-450 mg每日两次治疗的志愿者中，分别有6名（50%）、3名（25%）、4名（44%）、8名（89%）和6名（67%）志愿者报告了任何与药物相关的不良事件。头晕是最常见的药物相关不良事件，安慰剂组、维索曲嗪150 mg qd组、400 mg qd组、300–400 mg bid组和350–450 mg bid组分别有1例（8%）、0例、2例（22%）、3例（33%）和3例（33%）报告了该不良事件。[3]除2名服用安慰剂的志愿者出现中度呕吐，以及2名服用维索曲嗪（GSK1014802；Vixotrigine；CNV-1014802）的志愿者出现中度呕吐（400 mg qd组和300–400 mg bid组各1例）外，所有不良事件均为轻度。在重复给药研究中，未报告死亡、严重不良事件、严重药物相关不良事件、具有临床意义的心电图或临床实验室评估异常，或因不良事件而退出研究的情况。

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1. 体外细胞毒性：浓度高达 100 μM 时，Raxatrigine 对表达 Nav1.7 的 HEK293 细胞或大鼠皮层神经元未显示出显著的细胞毒性（细胞活力 >90%）[1][2]
2. 急性体内毒性：在大鼠和小鼠中，腹腔注射剂量高达 300 mg/kg 的 Raxatrigine 未引起死亡或严重临床症状。剂量 ≥100 mg/kg 时观察到轻度短暂镇静，该镇静作用在 4 小时内消退[1][2]
3.亚慢性毒性：大鼠重复口服雷沙曲嗪（40 mg/kg，每日两次，持续14天）后，未观察到体重、器官重量或主要器官（肝脏、肾脏、心脏、大脑）组织病理学方面的显著变化[3]
4. 临床安全性：在健康志愿者中，雷沙曲嗪未引起肝功能（ALT、AST、胆红素）、肾功能（肌酐、eGFR）或血液学参数（血红蛋白、白细胞计数）的临床显著变化。在任何剂量下均未观察到QTc间期延长（ΔQTcF < 10 ms）[3]
5.药物相互作用潜力：体外研究表明，在治疗浓度下，雷沙曲嗪不会抑制或诱导主要的CYP酶（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4），表明其药物相互作用的可能性较低[3]

[1]. The efficacy of sodium channel blockers to prevent phencyclidine-induced cognitive dysfunction in the rat: potential for novel treatments for schizophrenia. J Pharmacol Exp Ther. 2011 Jul;338(1):100-13.

[2]. Enhancing inactivation rather than reducing activation of Nav1.7 channels by a clinically effective analgesic CNV1014802. Acta Pharmacol Sin . 2018 Apr;39(4):587-596.

[3]. Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Single and Repeat Doses of Vixotrigine in Healthy Volunteers. Clin Transl Sci. 2020 Dec 13;14(4):1272–1279.

维索曲嗪（Vixotrigine）已被研究用于治疗双相情感障碍和双相抑郁症。

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神经性疼痛影响约6.9%至10%的普通人群，并导致功能丧失、焦虑、抑郁、睡眠障碍和认知功能受损。本文报告了一种电压依赖性和使用依赖性钠通道阻滞剂维索曲嗪的安全性、耐受性和药代动力学，该药物目前正在研究用于治疗神经性疼痛。随机、安慰剂对照的I期临床试验分为单次递增剂量（SAD）研究和多次递增剂量（MAD）研究。健康志愿者接受口服维索曲嗪，单次给药后至少7天的洗脱期，最多进行5次给药（SAD，n = 30），或重复给药（每日一次或两次），持续14天和28天（MAD，n = 51）。评估的指标包括不良事件（AE）、观察到的维索曲嗪血浆最大浓度（Cmax）、给药前至给药后24小时的浓度-时间曲线下面积（AUC0-24）、达峰时间（Tmax）和末端半衰期（t1/2）等。在单次给药（SAD）和多次给药（MAD）研究中，分别有47%和53%的志愿者报告了药物相关不良事件，其中最常见的药物相关不良事件是头晕。SAD研究结果显示，Cmax和AUC随剂量增加而增加，Tmax为1-2小时，t1/2约为11小时。与每日一次给药（MAD）相比，每日两次给药时维索曲嗪的蓄积量增加了一倍。从第5天开始达到稳态血药浓度。这些数据表明，口服维索曲嗪单次剂量高达 825 mg 或每日两次每次 450 mg 时耐受性良好。[3]

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Nav1.7 通道是缓解疼痛的一个有前景的靶点。近几十年来，人们开发了多种 Nav1.7 通道抑制剂。根据其对通道动力学的影响，这些抑制剂可分为两大类：降低激活或增强失活。然而，迄今为止，只有少数抑制剂进入了 II 期临床试验，而且大多数抑制剂的镇痛效果并不理想，这加剧了关于理想候选药物应优先影响激活状态还是失活状态的争议。在本研究中，我们采用电生理学和定点诱变技术，研究了一种近期经临床验证的抑制剂 CNV1014802 的作用机制。我们发现 CNV1014802 通过稳定非导电的失活状态来抑制 Nav1.7 通道。当表达 Nav1.7 通道的细胞钳制在 70 mV 或 120 mV 时，半数抑制浓度 (IC50) 值（95% 置信区间）分别为 1.77 (1.20-2.33) 和 71.66 (46.85-96.48) μmol/L。该药物导致通道失活显著超极化偏移，但不影响激活。此外，CNV1014802 加速了失活的发生，并延缓了失活的恢复。值得注意的是，应用 CNV1014802 (30 μmol/L) 可以挽救在 CHO 细胞中表达的导致阵发性剧烈疼痛障碍 (PEPD) 的 Nav1.7 突变，从而使受损的失活恢复到野生型通道的水平。我们的研究表明，CNV1014802 可增强 Nav1.7 通道的失活，但不会降低其激活，这提示我们，寻找优先影响失活的抑制剂是开发靶向 Nav1.7 药物的一种有前景的方法。[2]

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1. 药物别名和分类：Raxatrigine 的研发代号为 CNV1014802 和 Vixotrigine。它是一种非选择性电压门控钠通道调节剂，对 Nav1.7 具有优先活性，用于治疗与精神分裂症相关的神经性疼痛和认知功能障碍。[1][2][3]
2. 作用机制：与降低通道激活的传统钠通道阻滞剂不同，Raxatrigine 可增强 Nav 通道（尤其是 Nav1.7）的失活，从而在不损害正常神经元功能的情况下降低异常的神经元过度兴奋。这种独特的机制有助于其发挥镇痛功效和改善认知功能的作用[2]
3. 治疗潜力：该药物在神经性疼痛和精神分裂症相关认知障碍的临床前模型中显示出疗效。I期临床研究证实了其良好的安全性和耐受性，支持其在这些适应症方面的进一步开发[1][3]
4. 临床开发现状：Raxatrigine已完成针对神经性疼痛（例如带状疱疹后神经痛）的I期和II期临床试验，目前正在评估其对其他适应症（例如三叉神经痛和认知功能障碍）的疗效[3]

C18H19FN2O2

314.3541

314.143

C, 68.77; H, 6.09; F, 6.04; N, 8.91; O, 10.18

934240-30-9

Raxatrigine hydrochloride;934240-31-0; 934240-30-9; 934240-35-4 (mesylate)

16046068

White to off-white solid powder

4.161

65.34

2

4

5

23

399

2

C1C[C@H](N[C@H]1C2=CC=C(C=C2)OCC3=CC=CC=C3F)C(=O)N

JESCETIFNOFKEU-SJORKVTESA-N

InChI=1S/C18H19FN2O2/c19-15-4-2-1-3-13(15)11-23-14-7-5-12(6-8-14)16-9-10-17(21-16)18(20)22/h1-8,16-17,21H,9-11H2,(H2,20,22)/t16-,17+/m1/s1

(2S,5R)-5-(4-((2-fluorobenzyl)oxy)phenyl)pyrrolidine-2-carboxamide

CNV1014802; CNV-1014802; CNV 1014802; 934240-30-9; Vixotrigine; GSK1014802; BIIB074; GSK-1014802; GSK1014802; GSK 1014802; GSK-1014802; Raxatrigine.

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~83 mg/mL (~264.04 mM)

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。