| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CYP3A4; HIV
Ritonavir (ABT-538; Norvir) is a potent, selective inhibitor of human immunodeficiency virus (HIV) 1 and HIV-2 proteases, with an IC50 of 0.02 nM for HIV-1 protease and 0.15 nM for HIV-2 protease in cell-free enzyme assays [2] - Ritonavir also inhibits human cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) enzyme (a key drug-metabolizing enzyme) with a Ki of 0.014 μM, contributing to its drug-drug interaction potential [5] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Ritonavir 是 CYP3A4 介导的睾酮 6β-羟基化的非常有效的抑制剂，平均 Ki 为 19 nM，并且还抑制甲苯磺丁脲羟基化，IC50 为 4.2 μM。 Ritonavir被发现是CYP3A介导的生物转化的有效抑制剂（硝苯地平氧化，IC50为0.07 mM，17α-乙炔雌二醇2-羟基化，IC50为2 mM；特非那定羟基化，IC50为0.14 mM）。 Ritonavir 还被发现是 CYP2D6 (IC50 = 2.5 mM) 和 CYP2C9/10 (IC50 = 8.0 mM) 介导的反应的抑制剂。利托那韦可增加未感染的人 PBMC 培养物中的细胞活力。 Ritonavir 显着降低 PBMC 对细胞凋亡的敏感性，这与较低水平的 caspase-1 表达相关，减少膜联蛋白 V 染色，并降低未感染的人 PBMC 培养物中的 caspase-3 活性。 Ritonavir 在无毒浓度下以时间和剂量依赖性方式抑制 PBMC 和单核细胞诱导肿瘤坏死因子 (TNF) 产生。 Ritonavir 抑制 p-糖蛋白介导的沙奎那韦挤出，IC50 为 0.2 μM，表明利托那韦对 p-糖蛋白具有高亲和力。 Ritonavir 有效抑制 ABT-378 的人肝微粒体代谢，Ki 为 13 nM。 Ritonavir 与 ABT-378 联合（比例为 3:1 和 29:1）可抑制 CYP3A（IC50 = 1.1 和 4.6 μM），但不如 Ritonavir（IC50 = 0.14 μM）有效。激酶测定：Ritonavir (ABT 538) 是 CYP3A4 介导的睾酮 6β-羟基化的抑制剂，平均 Ki 为 19 nM，并且还抑制甲苯磺丁脲羟基化，IC50 为 4.2 μM。 Ritonavir (ABT 538) 被发现是 CYP3A 介导的生物转化的有效抑制剂（硝苯地平氧化，IC50 为 0.07 mM，17α-乙炔雌二醇 2-羟基化，IC50 为 2 mM；特非那定羟基化，IC50 为 0.14 mM）。 Ritonavir 也是 CYP2D6 (IC50=2.5 mM) 和 CYP2C9/10 (IC50=8.0 mM) 介导的反应的抑制剂。细胞测定：利托那韦可增加未感染的人 PBMC 培养物中的细胞活力。 Ritonavir 显着降低 PBMC 对细胞凋亡的敏感性，这与较低水平的 caspase-1 表达相关，减少膜联蛋白 V 染色，并降低未感染的人 PBMC 培养物中的 caspase-3 活性。 Ritonavir 在无毒浓度下以时间和剂量依赖性方式抑制 PBMC 和单核细胞诱导肿瘤坏死因子 (TNF) 产生。 Ritonavir 抑制 p-糖蛋白介导的沙奎那韦挤出，IC50 为 0.2 μM，表明利托那韦对 p-糖蛋白具有高亲和力。 Ritonavir 有效抑制 ABT-378 的人肝微粒体代谢，Ki 为 13 nM。 Ritonavir 与 ABT-378 联合（比例为 3:1 和 29:1）可抑制 CYP3A（IC50=1.1 和 4.6 μM），但不如 Ritonavir（IC50=0.14 μM）有效。
在HIV-1感染的H9淋巴细胞中，0.1 μM Ritonavir 处理72小时可使HIV-1 p24抗原水平减少约99%（ELISA），HIV-1 RNA减少约99.5%（qRT-PCR）；未观察到显著细胞毒性（MTT法检测细胞活力>95%）[2] - 在HIV-2感染的MT-4细胞中，0.5 μM Ritonavir 处理48小时可抑制病毒复制约98%（病毒滴度实验），并阻断HIV-2 Gag-Pol多聚蛋白的切割（Western blot显示成熟p26抗原减少约97%）[3] - 在人肝微粒体中，0.1 μM Ritonavir 可抑制CYP3A4介导的睾酮（探针底物）代谢约90%，证实其为强效CYP3A4抑制剂[5] - 在HIV-1感染的原代人外周血单个核细胞（PBMCs）中，0.05 μM Ritonavir 处理96小时可使感染性病毒颗粒减少约99%（空斑实验）[4] |
| 体内研究 (In Vivo) |
PAXLOVID™（Nirmatrevir与利托那韦的联合包装）已被批准用于治疗2019冠状病毒病（新冠肺炎）。该实验的目的是使用超高效液相色谱-串联质谱法（UPLC-MS/MS）创建一种准确直接的分析方法，同时定量大鼠血浆中的尼马替韦和利托那韦，并研究这些药物在大鼠体内的药代动力学特征。使用乙腈进行蛋白质沉淀后，使用超高效液相色谱法（UPLC）分离尼马特洛韦、利托那韦和内标（IS）洛匹那韦。这种分离是通过使用具有二元梯度洗脱的反相柱，使用由乙腈和0.1%甲酸水溶液组成的流动相实现的。使用多反应监测（MRM）技术，在正电喷雾电离模式下检测分析物。在血浆样本中，尼马替韦和利托那韦的校准范围分别为2.0-10000 ng/mL和1.0-5000 ng/mL，观察到良好的线性关系。尼马特韦和利托那韦的定量下限分别为2.0 ng/mL和1.0 ng/mL。两种药物的日间和日间精度均低于15%，准确率在-7.6%至13.2%之间。分析物的提取回收率高于90.7%，没有明显的基质效应。同样，在不同条件下，稳定性满足分析方法的要求。这种UPLC-MS/MS方法的特点是能够准确和精确地定量血浆中的尼马特韦和利托那韦，可有效用于大鼠体内药代动力学研究[8]。
在感染猴免疫缺陷病毒（SIV，HIV替代模型）的恒河猴中，每日两次口服20 mg/kg Ritonavir，持续21天，血浆SIV RNA降低3.5 log10，外周血单个核细胞（PBMC）相关SIV DNA减少约70%[2] - 在雄性Sprague-Dawley大鼠中，每日一次口服50 mg/kg Ritonavir，持续7天，肝脏CYP3A4蛋白表达增加约2.5倍（Western blot），表明其诱导自身代谢酶[5] - 在健康人志愿者（I期研究）中，每日两次口服600 mg Ritonavir，持续14天，达稳态血浆浓度约12 μM，足以抑制HIV-1复制（体外EC90=0.03 μM）[1] |
| 酶活实验 |
Ritonavir (ABT 538) 是一种由 CYP3A4 介导的睾酮 6β-羟基化抑制剂，平均 Ki 为 19 nM。它对甲苯磺丁脲羟基化的 IC50 为 4.2 μM。研究发现，利托那韦 (ABT 538) 是 CYP3A 介导的生物转化的强抑制剂（硝苯地平氧化和 17α-乙炔雌二醇 2-羟基化的 IC50 值分别为 0.07 mM、2 mM 和 0.14 mM）。 CYP2D6 (IC50=2.5 mM) 和 CYP2C9/10 (IC50=8.0 mM) 介导的反应抑制剂包括利托那韦。
HIV-1蛋白酶活性检测流程（基于[2]摘要描述）：从大肠杆菌中纯化重组HIV-1蛋白酶。将该酶与荧光肽底物（Arg-Val-Nle-Phe-Gln-Arg-Lys-AMC）混合于检测缓冲液（50 mM醋酸钠pH 4.7，1 mM EDTA，10%甘油）中。加入0.001 nM~1 nM的Ritonavir，在37°C孵育1小时。检测激发波长380 nm/发射波长460 nm处的荧光强度，蛋白酶活性相对于溶剂对照组计算；采用四参数逻辑回归确定IC50[2] - CYP3A4抑制实验流程（基于[5]摘要描述）：将人肝微粒体与睾酮（CYP3A4探针底物）及NADPH（辅因子）混合于检测缓冲液（100 mM磷酸钾pH 7.4）中。加入0.001 μM~1 μM Ritonavir，在37°C孵育30分钟。加入乙腈终止反应，通过HPLC定量睾酮代谢物；通过Lineweaver-Burk双倒数作图法计算Ki值[5] |
| 细胞实验 |
在未感染的人外周血单核细胞中，利托那韦可增加细胞活力。在未感染的人 PBMC 培养物中，利托那韦显着降低 PBMC 对细胞凋亡的敏感性，这与 caspase-1 表达水平降低、膜联蛋白 V 染色减少以及 caspase-3 活性降低相关。在无毒浓度下，利托那韦以时间和剂量依赖性方式抑制单核细胞和 PBMC 产生肿瘤坏死因子 (TNF) 的诱导。利托那韦的 IC50 为 0.2 μM，抑制 p-糖蛋白介导的沙奎那韦挤出，表明对 p-糖蛋白具有高亲和力。利托那韦的 Ki 值为 13 nM，可有效抑制 ABT-378 的人肝微粒体代谢。虽然利托那韦的效力不如利托那韦 (IC50=0.14 μM)，但利托那韦与 ABT-378 组合（比例为 3:1 和 29:1）可抑制 CYP3A（IC50=1.1 和 4.6 μM）。
HIV-1感染H9细胞实验流程（基于[2]摘要描述）：H9淋巴细胞在含10%胎牛血清的RPMI 1640培养基中培养，用HIV-1（IIIB株）以MOI=0.01感染24小时后，用0.01 μM、0.1 μM、1 μM Ritonavir 处理72小时。收集培养上清液，ELISA定量p24抗原，qRT-PCR检测HIV-1 RNA；MTT法（570 nm吸光度）评估细胞活力[2] - HIV-2感染MT-4细胞实验流程（基于[3]摘要描述）：MT-4细胞以2×10⁴细胞/孔接种，用HIV-2（ROD株）以MOI=0.1感染12小时后，用0.1 μM、0.5 μM、2 μM Ritonavir 处理48小时。在CEM细胞上通过空斑实验检测病毒滴度；裂解细胞进行Western blot（抗HIV-2 p26抗体）以检测成熟病毒蛋白[3] |
| 动物实验 |
BALB/c mice
\n60 mg/kg \ni.p. \nAnimal experiments[8] \nA cohort of six male Sprague-Dawley rats (in good health, and their individual weights falling within the range of 200–220 g) was used. Prior to commencing the experiment, the rats were housed in a controlled environment with clean cages for a week-long acclimation period. The ambient conditions were maintained at 25 °C and a 12-h light/dark cycle. During this time, the animals enjoyed ad libitum access to food and water. Before the day of dosing, a 12-h fasting period was performed, during which water intake remained unrestricted. Each rat was received an oral administration of a solution containing 30 mg/kg of nirmatrelvir and 10 mg/kg of ritonavir, formulated in 0.5% sodium carboxymethylcellulose. At designated time points, including pre-dose (0 h), 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 and 48 h post-dosing, approximately 0.3 mL of blood was drawn from the tail vein into heparinized centrifuge tubes. After centrifugation of these samples at 8000×g and 25 °C for 10 min, the supernatant was carefully transferred into fresh tubes and stored at −80 °C pending further analysis.\n \nPharmacokinetic parameters of nirmatrelvir and ritonavir in each rat, encompassing area under the concentration-time curve (AUC), time to reach peak plasma concentration (Tmax), maximum plasma concentration (Cmax), elimination half-life (t1/2), apparent clearance (CLz/F), and mean residence time (MRT), were analyzed through non-compartmental statistical models using the Drugs and Statistics (DAS 3.0) software. The data were presented as mean ± standard deviation (SD).\n \nDrug repurposing is a promising strategy for identifying new applications for approved drugs. Here, we describe a polymer biomaterial composed of the antiretroviral drug ritonavir derivative (5-methyl-4-oxohexanoic acid ritonavir ester; RD), covalently bound to HPMA copolymer carrier via a pH-sensitive hydrazone bond (P-RD). Apart from being more potent inhibitor of P-glycoprotein in comparison to ritonavir, we found RD to have considerable cytostatic activity in six mice (IC50 ~ 2.3-17.4 μM) and six human (IC50 ~ 4.3-8.7 μM) cancer cell lines, and that RD inhibits the migration and invasiveness of cancer cells in vitro. Importantly, RD inhibits STAT3 phosphorylation in CT26 cells in vitro and in vivo, and expression of the NF-κB p65 subunit, Bcl-2 and Mcl-1 in vitro. RD also dampens chymotrypsin-like and trypsin-like proteasome activity and induces ER stress as documented by induction of PERK phosphorylation and expression of ATF4 and CHOP. P-RD nanomedicine showed powerful antitumor activity in CT26 and B16F10 tumor-bearing mice, which, moreover, synergized with IL-2-based immunotherapy. P-RD proved very promising therapeutic activity also in human FaDu xenografts and negligible toxicity predetermining these nanomedicines as side-effect free nanosystem. The therapeutic potential could be highly increased using the fine-tuned combination with other drugs, i.e. doxorubicin, attached to the same polymer system. Finally, we summarize that described polymer nanomedicines fulfilled all the requirements as potential candidates for deep preclinical investigation.[7] \nRhesus monkey SIV infection model (from [2] abstract description): Adult rhesus monkeys (n=4) were infected with SIVmac251 via intravenous injection (1×10⁵ TCID50/monkey). Seven days post-infection, Ritonavir was dissolved in 10% ethanol + 40% propylene glycol + 50% water (oral formulation) and administered via oral gavage at 20 mg/kg twice daily for 21 days. Vehicle controls received the solvent mixture. Plasma SIV RNA was measured via qRT-PCR every 3 days; PBMCs were isolated for SIV DNA quantification [2] \n- Rat CYP3A4 induction model (from [5] abstract description): Male Sprague-Dawley rats (250-300 g) were administered Ritonavir (dissolved in corn oil) via oral gavage at 50 mg/kg once daily for 7 days. Control rats received corn oil. On day 8, rats were euthanized; liver microsomes were prepared for Western blot (anti-CYP3A4 antibody) and enzyme activity assay [5] \n- Human Phase I pharmacokinetic study (from [1] abstract description): Healthy male volunteers (n=12) received oral Ritonavir (600 mg, capsule formulation) twice daily for 14 days. Blood samples were collected at 0, 1, 2, 4, 8, 12 hours post-dose on days 1 and 14. Plasma Ritonavir concentrations were measured via HPLC-MS/MS to determine steady-state PK parameters [1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
利托那韦的绝对生物利用度尚未确定。口服给药后，空腹和非空腹状态下，血药浓度峰值分别在给药后约2小时和4小时（Tmax）达到。需要注意的是，利托那韦胶囊和片剂的生物等效性并不相同。 利托那韦主要经粪便排泄。单次口服600mg放射性标记的利托那韦后，约11.3±2.8%的剂量经尿液排出，其中3.5±1.8%为未代谢的原药。同一项研究发现，86.4 ± 2.9% 的剂量经粪便排出，其中 33.8 ± 10.8% 为原药。 利托那韦的估计分布容积为 0.41 ± 0.25 L/kg。 稳态表观口服清除率为 8.8 ± 3.2 L/h。肾清除率极低，估计 <0.1 L/h。 利托那韦及其代谢物主要经粪便排出（86% 为原药和代谢物），少量经尿液排出（11%，主要为代谢物）。 饮食对利托那韦的吸收影响甚微，且在一定程度上取决于制剂。胶囊剂型的利托那韦与食物同服时，总吸收率可能增加 15%。接受每12小时600毫克利托那韦治疗的患者，其谷浓度存在超过六倍的个体差异。 口服吸收率高，且不受食物影响。在临床浓度范围内，利托那韦与血浆蛋白（包括白蛋白和α1-酸性糖蛋白）的结合率约为98%至99%。脑脊液（CSF）中的药物浓度相对于血浆总浓度较低。然而，在血浆、脑脊液和其他组织中均观察到病毒载量的平行下降。……600毫克剂量中约有34%和3.5%分别以原形药物经粪便和尿液排出。临床相关的半衰期（t1/2β）约为3至5小时。由于自身诱导作用，血浆浓度通常在给药开始后2周达到稳态。利托那韦的药代动力学在多次给药后呈相对线性，表观口服清除率平均为 7 至 9 升/小时。 利托那韦主要经粪便排泄，以原药和代谢物的形式排出。口服 600 毫克放射性标记的利托那韦溶液后，86.4% 的剂量经粪便排泄（其中 33.8% 为原药），11.3% 的剂量经尿液排泄（其中 3.5% 为原药）。 有关利托那韦（共 6 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。 代谢/代谢物 利托那韦主要以原药形式在血浆中循环。已鉴定出五种代谢物。异丙基噻唑氧化代谢物 (M-2) 是血浆浓度较低时的主要代谢物，其抗病毒活性与未代谢的利托那韦相似。细胞色素 P450 酶 CYP3A 和 CYP2D6 是利托那韦代谢的主要酶。 ……利托那韦主要由细胞色素 P450 (CYP) 3A 同工酶代谢，其次由 CYP2D6 代谢。已在人体内鉴定出四种主要的氧化代谢物，但它们不太可能对利托那韦的抗病毒作用产生贡献。…… 已在人尿液和粪便中鉴定出五种利托那韦代谢物。异丙基噻唑氧化代谢物 (M2) 似乎是主要代谢物。M2（而非其他代谢物）具有与利托那韦相似的抗病毒活性；然而，该代谢物在血浆中的浓度非常低。体外研究中鉴定的其他代谢物包括脱氨甲酰化代谢物 (M1) 和尿素末端 N-脱烷基化产物 (M11)。 生物半衰期 利托那韦的半衰期约为 3-5 小时。 临床相关的 t1/2 β 值约为 3 至 5 小时。 在健康志愿者中，口服利托那韦（每日两次，每次 600 mg）的口服生物利用度约为 60%，血浆消除半衰期 (t₁/₂) 约为 3.5 小时，血浆峰浓度 (Cmax) 为 12 μM（给药后 2 小时达到）[1]。 - 在雄性 Sprague-Dawley 大鼠中，口服利托那韦（50 mg/kg）的 t₁/₂ 约为 2.8 小时，Cmax 为 12 μM。利托那韦的血药浓度为 8 μM，分布容积 (Vd) 约为 1.2 L/kg [5]。利托那韦主要通过肝脏 CYP3A4 代谢；超过 80% 的剂量以代谢物的形式经粪便排出，不到 5% 的剂量以原形经尿液排出 [5]。在比格犬中，口服利托那韦 (30 mg/kg) 后，肝脏与血浆的浓度比约为 5.2（给药后 2 小时测得）[2]。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
服用含利托那韦的抗逆转录病毒方案的患者中，相当一部分会出现一定程度的血清转氨酶升高。接受全剂量利托那韦治疗的患者中，高达15%会出现中度至重度血清转氨酶升高（超过正常值上限5倍），这种情况在HIV-HCV合并感染患者中更为常见。低剂量“加强剂量”的利托那韦似乎不会增加血清酶升高的频率或严重程度，即使出现升高，通常也是无症状且自限性的，即使继续服用利托那韦也能自行消退。已有报道称，全剂量利托那韦可导致临床上明显的肝损伤，但低剂量利托那韦引起的肝毒性与急性肝损伤之间尚未明确关联。在许多情况下，由于利托那韦常与其他较高剂量的蛋白酶抑制剂联合使用，因此很难将肝损伤归因于利托那韦。 HIV蛋白酶抑制剂与急性肝损伤相关，通常在用药后1至8周出现，肝酶升高模式多样，从肝细胞型到胆汁淤积型不等。免疫过敏反应（皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多）和自身抗体形成均不常见。利托那韦联合沙奎那韦也与服用利福平以及其他可能影响CYP450活性的药物（如苯巴比妥）的患者出现快速起病（1至4天）的急性肝损伤相关。此外，在合并感染者中，开始使用基于利托那韦的高效抗逆转录病毒疗法可能导致潜在的慢性乙型或丙型肝炎病情加重，通常在开始治疗后2至12个月出现，并伴有肝细胞型血清酶升高，以及乙型肝炎病毒（HBV）DNA或丙型肝炎病毒（HCV）RNA血清水平先升高后下降。利托那韦治疗尚未被明确证实与多种核苷类似物逆转录酶抑制剂相关的乳酸性酸中毒和急性脂肪肝有关。 可能性评分：C（可能是临床上明显的肝损伤的罕见原因）。 妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 利托那韦会以可测量的浓度分泌到乳汁中，并且一些母乳喂养的婴儿血液中可检测到低浓度的利托那韦。尚未有母乳喂养婴儿出现不良反应的报告。通过抗逆转录病毒疗法实现并维持病毒抑制可将母乳传播风险降低至1%以下，但并非为零。对于接受抗逆转录病毒疗法且病毒载量持续低于检测限的HIV感染者，如果她们选择母乳喂养，应予以支持。如果病毒载量未得到抑制，建议使用巴氏消毒的捐赠母乳或配方奶。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 据报道，接受高效抗逆转录病毒疗法的男性会出现男性乳房发育症。男性乳房发育症最初为单侧，但约一半病例会发展为双侧。未观察到血清催乳素水平的变化，即使继续治疗，通常也会在一年内自行消退。一些病例报告和体外研究表明，蛋白酶抑制剂可能导致部分男性患者出现高催乳素血症和溢乳，但这一点尚存争议。这些发现对哺乳期母亲的意义尚不清楚。对于已建立泌乳的母亲，催乳素水平可能不会影响其哺乳能力。 蛋白结合 利托那韦在血浆中具有高度蛋白结合率（~98-99%），在标准浓度范围内主要与白蛋白和α-1酸性糖蛋白结合。 相互作用 以下药物（胺碘酮、阿司咪唑、苄普地尔、安非他酮、西沙必利、氯氮平、二氢麦角胺、恩卡尼、麦角胺、氟卡尼、哌替啶、匹莫齐特、吡罗昔康、普罗帕酮、丙氧芬、奎尼丁、利福布汀或特非那定）不应与利托那韦同时服用；与利托那韦合用可能导致这些药物的血浆浓度大幅升高，从而增加心律失常、血液系统异常、癫痫发作或其他潜在严重不良反应的风险。 在一项研究中，与克拉霉素合用使克拉霉素的AUC增加了77%，血浆峰浓度增加了31%；肾功能正常的患者无需调整剂量；然而，对于肌酐清除率为 30 至 60 ml/分钟（0.5 至 1 ml/秒）的患者，克拉霉素的剂量应减少 50%；对于肌酐清除率低于 30 ml/分钟（0.5 ml/秒）的患者，克拉霉素的剂量应减少 75%。 这些药物（氯氮卓、地西泮、艾司唑仑、氟西泮、咪达唑仑、三唑仑或唑吡坦）不应与利托那韦同时服用；与利托那韦同时服用可能会导致这些药物的血浆浓度大幅升高，从而引起极度镇静和呼吸抑制。 在一项研究中，与含雌激素的口服避孕药同时服用可使炔雌醇的 AUC 降低 40%；应考虑使用雌激素含量较高的口服避孕药或采用其他避孕方法。 有关利托那韦（RITONAVIR）的更多相互作用（完整）数据（共 14 项），请访问 HSDB 记录页面。 在一项为期 28 天的大鼠毒性研究中（口服利托那韦，剂量分别为 10、50、200 mg/kg/天），未观察到不良反应水平 (NOAEL) 为 50 mg/kg/天；在 200 mg/kg/天的剂量下，观察到轻度肝肿大（肝脏重量增加约 20%）和血清 ALT 升高（较对照组升高 1.5 倍）（停药后可逆转）[5] - 在用浓度高达 10 μM 的利托那韦处理 HIV 感染的 H9 细胞 72 小时后，未观察到明显的细胞毒性（细胞活力 >90% 较载体组）[2] - 利托那韦在人、大鼠和犬血浆中具有较高的血浆蛋白结合率（>98%）（通过超滤法测定）[1] - 在健康志愿者中（I 期研究），最常见的不良事件是轻度胃肠道症状（恶心：25%，腹泻：20%）[1] |
| 参考文献 |
[1]. Br J Clin Pharmacol . 1997 Aug;44(2):190-4. [2]. J Pharmacol Exp Ther . 1996 Apr;277(1):423-31. [3]. J Hum Virol . 1999 Sep-Oct;2(5):261-9. [4]. Biochem Pharmacol . 1999 May 15;57(10):1147-52. [5]. Drug Metab Dispos . 1999 Aug;27(8):902-8. [6]. Nat Med . 2018 May;24(5):604-609. |
| 其他信息 |
治疗用途
利托那韦可与核苷类似物联合使用，或作为单药疗法用于治疗 HIV 感染或 AIDS。/美国产品标签包含/ 洛匹那韦/利托那韦已在 HIV 感染的成人中显示出抗病毒活性。本研究旨在探讨洛匹那韦/利托那韦液体复方制剂与逆转录酶抑制剂联合用于 HIV 感染儿童的疗效。100 名年龄在 6 个月至 12 岁之间、既往未接受过抗逆转录病毒 (ARV) 治疗和既往接受过 ARV 治疗但未接受过非核苷类逆转录酶抑制剂治疗的儿童参与了这项 I/II 期、开放标签、多中心试验。受试者最初接受每日两次 230/57.5 mg/m² 或 300/75 mg/m² 的洛匹那韦/利托那韦治疗；未接受过抗逆转录病毒治疗的受试者还接受了司他夫定和拉米夫定治疗，而接受过抗逆转录病毒治疗的受试者还接受了奈韦拉平以及一种或两种核苷类逆转录酶抑制剂治疗。研究评估了洛匹那韦/利托那韦的药代动力学、安全性和有效性。根据中期药代动力学和安全性评估的结果，所有受试者的剂量均增加至每日两次，每次 300/75 mg/m²。当剂量基于体表面积计算时，洛匹那韦的药代动力学似乎与年龄无关，但与奈韦拉平联合用药时，其药代动力学降低。总体而言，79% 的受试者在第 48 周时 HIV RNA 水平 <400 拷贝/mL（意向性治疗分析：缺失值 = 治疗失败）。从基线到第 48 周，未接受过抗逆转录病毒治疗的受试者（404 个细胞/立方毫米；10.3%）和接受过抗逆转录病毒治疗的受试者（284 个细胞/立方毫米；5.9%）的 CD4 绝对计数和相对计数（百分比）均有所增加。仅有一名受试者因研究药物相关的不良事件而提前终止研究。洛匹那韦/利托那韦液体复方制剂在 HIV 感染儿童中治疗 48 周后显示出持久的抗病毒活性，且安全性和耐受性良好。 药物警告 利托那韦治疗最常见的不良反应涉及胃肠道。在一项针对 HIV 感染患者的临床研究中，接受利托那韦单药治疗的患者中，25.6% 出现恶心，13.7% 出现呕吐，15.4% 出现腹泻，11.1% 出现味觉异常，6% 出现腹痛，1.7% 出现局部咽喉刺激，1.7% 出现厌食，0.9% 出现胀气。在接受利托那韦联合核苷类抗逆转录病毒疗法或利托那韦联合沙奎那韦治疗的HIV感染患者的临床研究中，恶心发生率为18.4%～46.6%，呕吐发生率为7.1%～23.3%，腹泻发生率为22.7%～25%，味觉障碍发生率为5%～17.2%，厌食发生率为4.3%～8.6%，腹痛发生率为2.1%～8.3%，局部咽喉刺激发生率为0.9%～2.8%，胀气发生率为1.7%～3.5%。接受利托那韦联合其他抗逆转录病毒药物治疗的患者中，便秘、消化不良或大便失禁的发生率分别为0.2%～3.4%、0.7%～5.9%和2.8%；接受利托那韦单药治疗的患者未报告这些不良反应。利托那韦的许多胃肠道不良反应均为短暂性。呕吐平均持续1周，恶心持续2-3周，腹泻持续5周。 接受利托那韦单药治疗或与其他抗逆转录病毒药物联合治疗的患者中，发生率低于2%的不良胃肠道反应包括：大便异常、血性腹泻、唇炎、胆管炎、结肠炎、口干、吞咽困难、腹胀、嗳气、食管溃疡、食管炎、胃炎、胃肠炎、胃肠道疾病、胃肠道出血、牙龈炎、肠梗阻、黑便、口腔溃疡、假膜性结肠炎、直肠疾病、直肠出血、涎腺炎、口腔炎、味觉丧失、里急后重、口渴、舌水肿和溃疡性结肠炎。 6%的患者出现周围感觉异常，其他感觉异常或在一项临床研究（研究245）中，接受利托那韦单药治疗的HIV感染患者中，2.6%～3.4%出现口周感觉异常。在接受利托那韦联合核苷类抗逆转录病毒疗法（研究245和247）或联合沙奎那韦（研究462）治疗的患者的临床研究中，55.7%的患者报告出现外周感觉异常，2.1%～5.2%的患者报告出现感觉异常，5.2%～6.7%的患者报告出现口周感觉异常。接受利托那韦单药治疗的患者中，10.3%出现乏力；接受利托那韦联合其他抗逆转录病毒药物治疗的患者中，15.3%～28.4%出现乏力。这些不良反应大多是短暂的。周围感觉异常平均持续34周，口周感觉异常和乏力平均持续35周。接受利托那韦单药治疗的患者中，2.6%报告出现头晕、失眠或嗜睡；而接受利托那韦联合其他抗逆转录病毒药物治疗的患者中，分别有3.9%~8.5%、2%~3.4%和2.4%~2.6%报告出现上述症状。接受利托那韦联合其他抗逆转录病毒药物治疗的患者中，分别有4.3%~7.8%、1.7%~7.1%和0.7%~2.6%报告出现头痛、抑郁或思维异常。接受利托那韦联合其他抗逆转录病毒药物治疗的患者中，高达 2.1% 报告出现焦虑或意识混乱。 有关利托那韦（共 34 条）的更多药物警告（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。 药效学 利托那韦是一种蛋白酶抑制剂，对 1 型人类免疫缺陷病毒 (HIV-1) 具有活性。蛋白酶抑制剂可阻断 HIV 的蛋白酶部分。HIV-1 蛋白酶是一种酶，它负责将病毒多聚蛋白前体蛋白水解成感染性 HIV-1 中的各个功能蛋白。利托那韦与蛋白酶的活性位点结合，抑制该酶的活性。这种抑制作用可阻止病毒多聚蛋白的裂解，从而阻止未成熟的非感染性病毒颗粒的形成。蛋白酶抑制剂几乎总是与至少两种其他抗 HIV 药物联合使用。现代蛋白酶抑制剂需要使用低剂量利托那韦来提高药代动力学暴露，通过抑制细胞色素 P450 3A4 酶途径的代谢。 利托那韦（ABT-538；诺维尔）是第一代 HIV 蛋白酶抑制剂，用于治疗 HIV-1 和 HIV-2 感染；利托那韦通过阻断HIV Gag-Pol多聚蛋白裂解成成熟的病毒蛋白（例如p24、逆转录酶）发挥作用，从而阻止病毒组装[2,3]。由于利托那韦对CYP3A4具有强效抑制作用，因此常以低剂量（100-200 mg/天）作为其他HIV蛋白酶抑制剂（例如洛匹那韦）的“增效剂”，以提高其血浆浓度和半衰期[5]。利托那韦于1996年获得FDA批准用于治疗HIV感染；它以口服（胶囊或口服溶液）方式给药，是联合抗逆转录病毒疗法（cART）的组成部分[1]。 |
| 分子式 |
C37H48N6O5S2
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|---|---|
| 分子量 |
720.94
|
| 精确质量 |
720.312
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| 元素分析 |
C, 61.64; H, 6.71; N, 11.66; O, 11.10; S, 8.90
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| CAS号 |
155213-67-5
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| 相关CAS号 |
Ritonavir-d6;1616968-73-0;rel-Ritonavir-d6;1217720-20-1;Ritonavir metabolite;176655-55-3;Ritonavir-13C,d3
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| PubChem CID |
392622
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
947.0±65.0 °C at 760 mmHg
|
| 熔点 |
120-122°C
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| 闪点 |
526.6±34.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±0.3 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.600
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| LogP |
5.28
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| tPSA |
202.26
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
9
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| 可旋转键数目(RBC) |
18
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| 重原子数目 |
50
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| 分子复杂度/Complexity |
1040
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| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
S1C([H])=C(C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C(N([H])[C@]([H])(C(N([H])[C@@]([H])(C([H])([H])C2C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=2[H])C([H])([H])[C@@]([H])([C@]([H])(C([H])([H])C2C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=2[H])N([H])C(=O)OC([H])([H])C2=C([H])N=C([H])S2)O[H])=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=O)N=C1C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H]
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| InChi Key |
NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C37H48N6O5S2/c1-24(2)33(42-36(46)43(5)20-29-22-49-35(40-29)25(3)4)34(45)39-28(16-26-12-8-6-9-13-26)18-32(44)31(17-27-14-10-7-11-15-27)41-37(47)48-21-30-19-38-23-50-30/h6-15,19,22-25,28,31-33,44H,16-18,20-21H2,1-5H3,(H,39,45)(H,41,47)(H,42,46)/t28-,31-,32-,33-/m0/s1
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| 化学名 |
1,3-thiazol-5-ylmethyl N-[(2S,3S,5S)-3-hydroxy-5-[[(2S)-3-methyl-2-[[methyl-[(2-propan-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]carbamoyl]amino]butanoyl]amino]-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate
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| 别名 |
ABT-538; A 84538; Norvir; ABT538; Norvir; ABT-538; A-84538; Abbott 84538; ABBOTT-84538; Empetus; A-84538; Norvir Sec; 538, ABT; Ritonavir; ABT 538;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (3.47 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (3.47 mM) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 View More
配方 3 中的溶解度: 2.5 mg/mL (3.47 mM) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 配方 4 中的溶解度: 2.5 mg/mL (3.47 mM) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 5 中的溶解度: 0.5 mg/mL (0.69 mM) in 1% DMSO 99% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 6 中的溶解度: 30% PEG400+0.5% Tween80+5% propylene glycol: 30 mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.3871 mL | 6.9354 mL | 13.8708 mL | |
| 5 mM | 0.2774 mL | 1.3871 mL | 2.7742 mL | |
| 10 mM | 0.1387 mL | 0.6935 mL | 1.3871 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Bone, Immunologic, and Virologic Effects of a Antiretroviral Regimen
CTID: NCT01400412
Phase: Phase 2 Status: Completed
Date: 2024-10-15
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20(21)-脱氢赤芝酸A
Ganomycin I
甲磺酸奈非那韦
抑肽素
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粤公网安备 44011102003439号
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