(S)-Gossypol acetic acid binds with high affinity to the BH3-binding groove of Bcl-xL and Bcl-2 proteins. These anti-apoptotic proteins are members of the Bcl-2 family that regulate mitochondrial outer membrane permeabilization and apoptosis. By occupying the BH3-binding pocket, (S)-Gossypol displaces pro-apoptotic BH3-only proteins (such as Bid, Bim, and Bad), thereby activating Bax and Bak to initiate mitochondrial outer membrane permeabilization, cytochrome c release, and caspase-dependent apoptosis. The compound shows selectivity for Bcl-2 and Bcl-xL over other Bcl-2 family members such as Mcl-1, making it a valuable tool for studying apoptosis regulation in cancer cells.

天然外消旋棉酚有两种对映异构体：(-)-棉酚和(S)-棉酚（(+)-棉酚）。(+)-棉酚和(-)-棉酚与Bcl-2或Bcl-xL的结合亲和力相同。与(+)-棉酚相比，(-)-棉酚在诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖方面更有效。在为期6天的MTT实验中，我们评估了外消旋棉酚及其每种对映异构体对UM-SCC-6和UM-SCC-14A细胞的抑制作用。在两种细胞系中，(-)-棉酚的生长抑制程度均高于(±)-棉酚，而(±)-棉酚的生长抑制程度又高于(+)-棉酚（P<0.001）。 （±）-棉酚的生长抑制作用是中等的，但只有在较高剂量（10 μM，P<0.0001）时才明显可见[1]。

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(S)-棉酚乙酸能有效诱导过表达Bcl-2的Jurkat细胞死亡，IC₅0值为18.1 uM；也能有效诱导过表达Bcl-xL的细胞死亡，IC₅0值为22.9 uM。该化合物对多种癌细胞系（包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌和肺癌细胞）表现出浓度依赖性的细胞毒性。它通过线粒体内源性途径有效诱导细胞凋亡，表现为细胞色素c释放、caspase-3激活和PARP裂解。(S)-对映体比(R)-对映体和外消旋棉酚具有更高的活性，这归因于其与Bcl-2家族蛋白BH3结合槽更高的结合亲和力。

在体内，(S)-棉酚乙酸已在多种异种移植小鼠模型中展现出抗肿瘤活性。该化合物具有良好的口服生物利用度，可经口服或腹腔注射给药。在小鼠肿瘤模型中，(S)-棉酚治疗可显著抑制肿瘤生长，缩小肿瘤体积，并增加肿瘤组织中的细胞凋亡。该化合物已与其他化疗药物联合使用进行评估，结果显示具有协同或叠加的抗肿瘤作用。在前列腺癌、乳腺癌和肺癌的临床前模型中，(S)-棉酚可有效降低肿瘤负荷并延长生存期。该化合物还对耐药的Bcl-2过表达肿瘤显示出活性。

体外(S)-棉酚结合实验通常采用荧光偏振或表面等离子共振(SPR)技术，并使用重组Bcl-2或Bcl-xL蛋白。在荧光偏振实验中，将荧光标记的BH3肽（例如FITC-Bim BH3）与重组Bcl-2或Bcl-xL蛋白在测定缓冲液中孵育。加入不同浓度的(S)-棉酚，使其与标记肽竞争结合BH3结合槽。室温孵育30-60分钟后，使用酶标仪测量荧光偏振值。IC₅0值由竞争曲线计算得出。此外，也可以使用等温滴定量热法(ITC)直接测定结合亲和力(Kd)和热力学参数。

(S)-棉酚乙酸的细胞活性测定采用表达Bcl-2或Bcl-xL的癌细胞系，例如Jurkat、HL-60或MCF-7细胞。将细胞培养于适宜的培养基中，并接种于96孔板。过夜贴壁后，用化合物的系列稀释液（通常为0-100 μM）处理细胞24-72小时。采用MTT、XTT或CellTiter-Glo法评估细胞活力。使用Annexin V-FITC/碘化丙啶染色结合流式细胞术定量细胞凋亡。使用荧光底物测定Caspase-3/7活性。进行Western blotting以评估PARP裂解、细胞色素c释放和Bcl-2家族蛋白的表达。IC₅₀值根据剂量反应曲线计算。

(S)-棉酚的体内疗效研究采用免疫缺陷小鼠进行，这些小鼠皮下移植了人癌细胞系（例如HL-60、MCF-7、PC-3）的异种移植瘤。通过将5-10 × 10⁶个细胞注射到裸鼠或SCID小鼠的侧腹部来建立肿瘤模型。当肿瘤体积达到约100-200 mm³时，将小鼠随机分为治疗组（每组n=6-10）。(S)-棉酚乙酸的给药方式为：每日口服25-100 mg/kg，或腹腔注射10-50 mg/kg。每周监测肿瘤体积和体重2-3次。研究结束时，切除肿瘤，称重，并进行组织学分析（H&E染色、TUNEL染色、裂解型caspase-3免疫组化染色）。

吸收、分布和排泄
脂溶性棉酚易于从胃肠道吸收。它与氨基酸（尤其是赖氨酸）和膳食铁高度结合。棉酚的结合、代谢和尿液排泄有限；大部分随粪便排出。

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(S)-棉酚的药代动力学特性已在临床前模型中进行了研究。该化合物具有中等的口服生物利用度（约20-40%），给药后2-4小时达到血浆峰浓度（Cmax）。它具有广泛的血浆蛋白结合率（>95%）和较长的消除半衰期（啮齿动物中t1/2为10-20小时）。该化合物主要在肝脏中通过CYP450酶代谢，并经胆汁和粪便排泄。(S)-棉酚乙酸酯（CAS号：1189561-66-7）的分子量为578.61，分子式为C32H34O10。它可溶于DMSO和乙醇，水溶性有限。乙酸酯形式可改善其溶解度和体内制剂的操作性能。

毒性概述
棉酚可能通过调节Bax和Bcl-2蛋白诱导细胞凋亡。它也是钙调磷酸酶和蛋白激酶C的抑制剂，并已被证明能与钙调蛋白结合。(L1239) 相互作用……本研究使用了来自不同体液免疫选择品系的公鸡（n = 144）。从每个品系中随机选择3只个体，放入笼中，饲喂玉米-豆粕（对照）日粮14天。然后，从每个品系中随机选择6个笼子，分别给予四种不同的日粮处理（1000 mg/kg棉酚、1000 mg/kg水飞蓟素、1000 mg/kg棉酚和水飞蓟素的混合物或对照日粮）。连续21天收集体重和采食量数据，并每周采集血液以收集血浆并测定血细胞比容。随后对鸡只实施安乐死，并采集肝脏进行组织学和酶活性分析。采用重复测量和回归分析对每周终点数据进行分析。采用方差分析（ANOVA）分析血浆和肝脏酶活性以及组织学参数。未观察到日粮和品系之间的显著交互作用。饲喂棉酚和棉酚-水飞蓟素日粮的鸡只在第14天停止增重（P < 0.001），并在第21天出现体重下降（P < 0.001）。这些鸡只在第14天也表现出γ-谷氨酰转移酶水平升高；到第21天，其活性进一步升高（P < 0.001）。肝脏切片的组织学检查显示明显的脂肪变性（P < 0.001）。此外，与对照组和水飞蓟素处理组相比，棉酚处理组和棉酚-水飞蓟素联合饲料处理组鸡的醌还原酶活性显著升高（P < 0.001）。水飞蓟素并未缓解棉酚中毒的任何临床症状。

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非人类毒性值
大鼠口服LD50：2315 mg/kg
猪口服LD50：550 mg/kg

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(S)-棉酚乙酸的毒理学信息来源于对棉酚的研究，已知棉酚具有剂量依赖性毒性。动物研究表明，高剂量棉酚会导致睾丸毒性、肝毒性和胃肠道反应。该化合物可引起低钾血症，并与男性生育能力受损有关。在相同剂量下，(S)-对映异构体的毒性低于外消旋混合物。用于研究时，应遵守标准实验室预防措施，包括使用个人防护装备和在通风橱内操作。该化合物应储存在-20℃，避光防潮。含有棉酚衍生物的废弃物应按照机构指南进行处理。

[1]. In vitro effects of the BH3 mimetic, (-)-Gossypol, on head and neck squamous cell carcinoma cells. Clin Cancer Res. 2004 Nov 15;10(22):7757-63.

治疗用途
/实验疗法/ 棉酚 (C(30)H(30)O(8)) 是一种源自棉花植物（锦葵科，棉属）的多酚化合物。棉酚分子含有六个酚羟基和两个醛基，使其具有很高的化学活性。棉酚可发生席夫碱形成、臭氧分解、氧化和甲基化反应，生成多种棉酚衍生物。由于棉酚及其衍生物具有多种生物活性，包括抗生育、抗病毒、抗癌、抗氧化、抗锥虫病、抗菌和抗疟疾活性，因此一直是众多研究的重点。由于萘环界面旋转受限，棉酚是一种手性化合物，具有两种反式异构体（即(+)-棉酚和(-)-棉酚），它们表现出不同的生物活性。棉酚是一种小分子Bcl-2家族促生存蛋白抑制剂，已被证明能够抑制AI前列腺癌的生长。然而，在用AT-101（R-(-)-棉酚乙酸酯）治疗的前列腺癌异种移植小鼠模型（椎体前列腺癌[VCaP]）中，雄激素的存在减弱了棉酚的凋亡作用。本研究旨在更好地了解雄激素受体（AR）对AT-101诱导的细胞凋亡的体外影响。用AT-101处理的VCaP细胞表现出凋亡增加和促生存蛋白Bcl-2表达下调。 AR激活与AT-101联合治疗可减少细胞凋亡，提高细胞存活率，并减弱caspase激活。AT-101下调Akt和凋亡抑制因子X (XIAP)的表达，而AR刺激则恢复这些蛋白的表达。比卡鲁胺与AT-101联合治疗通过降低这些促生存蛋白的表达来增加细胞凋亡。这些数据表明，AT-101与ADT联合治疗可能进一步延缓AI疾病的发生，从而延长前列腺癌患者的无进展生存期。
/实验治疗/...合成了一系列新的和已知的棉酚双席夫碱类似物，并测试了它们对HeLa、U87和M85细胞的抗癌活性。结果表明，活性较低的(+)-棉酚可通过简单的化学修饰转化为活性更高的衍生物。与(-)-棉酚相比，研究人员发现了许多效力更强的化合物，这些化合物可能具有成为有前景的抗癌药物的潜力；其中一些化合物对所有三种癌细胞系均表现出优于抗癌药物顺铂的活性……/棉酚类似物/
/实验治疗/ 27例经病理确诊的放疗后复发的胶质瘤患者接受了棉酚10 mg口服治疗，每日两次。其中，15例为胶质母细胞瘤，11例为间变性星形细胞瘤，1例为复发性低级别胶质瘤。每8周使用CT/MRI扫描和临床标准（包括地塞米松用量）评估疗效。治疗持续至疾病进展。2例患者达到部分缓解（PR）；4例患者病情稳定8周或更长时间。1例患者维持PR，KPS评分改善，持续78周。另1例患者达到部分缓解8周。毒性反应轻微：两名既往接受过大量治疗的患者出现轻度血小板减少症，五名患者出现低钾血症，三名患者出现 2 级肝毒性和外周水肿。本研究中，采用高效液相色谱法 (HPLC) 测定的棉酚水平与疗效或毒性无关。我们得出结论，棉酚耐受性良好，尽管其在接受过大量治疗且预后不良的复发性胶质瘤患者群体中的疗效较低，但仍可测量……
有关棉酚治疗用途的更完整数据（共 7 项），请访问 HSDB 记录页面。

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药物警告
继 20 世纪 70 年代在中国进行的临床试验之后，棉酚被提议用作男性避孕药。本综述总结了大量关于棉酚的正式动物毒理学研究以及男性停用棉酚治疗后生育能力的恢复情况。这些研究促使世界卫生组织（世卫组织）人类生殖研究、发展和研究培训特别规划署（HRP）认定棉酚不适合用作抗生育药物。……有报告指出，在中国进行的研究证实了棉酚作为男性抗生育药物的有效性。……国际化学科学促进组织（IOCSD）的研究表明，70种新型高纯度棉酚结构形式中有40种的活性并不高于纯棉酚。在Sprague-Dawley大鼠和食蟹猴身上进行的实验证实，(-)和(+)棉酚的毒性均过高，不适用于人类避孕。棉酚的副作用中，最严重的是低钾性麻痹，尽管报道的发生率差异可能归因于不同地区膳食钾摄入量的差异以及遗传易感性。另一方面，两项独立研究证实了关于健康育龄男性永久性不育风险的发现，发现不可逆性不育率高达25%。停用棉酚后未能恢复可能与治疗时间过长、棉酚总剂量过高、睾丸体积较小以及促卵泡激素（FSH）水平升高有关……

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(S)-棉酚乙酸酯（CAS号：1189561-66-7）是一种高效且选择性的BH3结构域模拟物，靶向抗凋亡的Bcl-2家族蛋白。其分子式为C32H34O10，分子量为578.61。该乙酸酯盐（1:1化学计量比）由棉酚与乙酸反应生成。(S)-棉酚已在临床前研究中被广泛研究，被认为是一种潜在的抗癌药物，尤其适用于Bcl-2过表达的血液系统恶性肿瘤和实体瘤。该化合物已进入抗癌药物的临床试验阶段。此外，它还可用作化学探针，用于研究细胞凋亡调控和BH3结构域蛋白的生物学特性。该化合物仅供研究使用，尚未获准用于临床治疗。

C32H34O10

578.606370449066

578.215

1189561-66-7

(R)-(-)-Gossypol acetic acid;866541-93-7;Gossypol (acetic acid);12542-36-8;(R)-(-)-Gossypol;90141-22-3

3503

Light yellow to yellow solid powder

184 °C (from ether); 199 °C (from chloroform); 214 °C (from ligroin)
178 - 183 °C

193

6

8

5

38

780

0

NIOHNDKHQHVLKA-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C30H30O8.C2H4O2/c1-11(2)19-15-7-13(5)21(27(35)23(15)17(9-31)25(33)29(19)37)22-14(6)8-16-20(12(3)4)30(38)26(34)18(10-32)24(16)28(22)36;1-2(3)4/h7-12,33-38H,1-6H3;1H3,(H,3,4)

acetic acid;7-(8-formyl-1,6,7-trihydroxy-3-methyl-5-propan-2-ylnaphthalen-2-yl)-2,3,8-trihydroxy-6-methyl-4-propan-2-ylnaphthalene-1-carbaldehyde

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： (1). 本产品在运输和储存过程中需避光。  (2). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~50 mg/mL (~86.41 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80+，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。