(R)-(-)-Gossypol specifically targets the B-cell lymphoma 2 (Bcl-2) family of anti-apoptotic proteins, including Bcl-2, Mcl-1, and Bcl-xL. It binds to the BH3-binding groove of these proteins with high affinity, acting as a BH3 mimetic to neutralize their survival function. The binding affinities (Ki) are 260+/-30 nM for Bcl-2, 170+/-10 nM for Mcl-1, and 480+/-40 nM for Bcl-xL. By inhibiting these pro-survival proteins, it promotes apoptosis in cancer cells. The compound also targets autophagy pathways and has been reported to have activity against additional cellular targets.

天然外消旋棉酚的两种对映异构体分别是(+)-棉酚和(R)-(-)-棉酚（AT-101）。(R)-(-)-棉酚（AT-101）和(+)-棉酚与Bcl-2或Bcl-xL的结合亲和力相似，但AT-101的结合效率高于(+)-棉酚。血清在细胞培养实验中的作用可能是导致细胞生长抑制和细胞凋亡激活的原因。在为期6天的MTT实验中，我们评估了外消旋棉酚及其各对映异构体对UM-SCC-6和UM-SCC-14A细胞的抑制作用。在所检测的两种细胞系中，与(+)-棉酚相比，AT-101的生长抑制程度显著高于(±)-棉酚（P<0.001）。 (±)-棉酚表现出中等程度的生长抑制作用；然而，这种作用仅在高浓度棉酚（10 μM，P<0.0001）下才能观察到。(R)-(-)-棉酚 (AT-101) 在体外对头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 细胞系具有很强的抑制活性，并且能以相对较高的亲和力与 Bcl-xL 和 Bcl-2 蛋白的 BH3 结合槽结合。此外，它能够有效诱导表达功能性 p53 的 HNSCC 肿瘤细胞发生程序性细胞死亡，并通过不同的途径清除表达突变型 p53 的肿瘤细胞。与 HNSCC 细胞系相比，抑制人成纤维细胞系生长 50% 所需的 AT-101 剂量要高 2 到 10 倍。为了使人口腔角质形成细胞的发育减少50%，(R)-(-)-棉酚 (AT-101) 的浓度比在头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 细胞系中高出两到三倍。在为期6天的MTT实验中，10种葡萄膜黑色素瘤鳞状细胞癌 (UM-SCC) 细胞系在0.5至10 μM浓度范围内用(R)-(-)-棉酚 (AT-101) 处理后，细胞生长呈剂量依赖性降低。不同细胞系的敏感性存在差异；高敏感性组的IC50值在2至5 μM之间，而低敏感性组的IC50值则集中在10 μM左右[1]。已证实 (R)-(-)-棉酚 (AT-101) 与蛋白质 Bcl-2、Mcl-1 和 Bcl-xL 结合，其 Ki 值分别为 260±30 nM、170±10 nM 和 480±40 nM [2]。

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体外实验表明，(R)-(-)-棉酚对多种癌细胞系具有强效的抗增殖活性。在为期6天的MTT实验中，该化合物对10种UM-SCC头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）细胞系表现出剂量依赖性的生长抑制作用，IC50值范围为2至10 uM，具体数值取决于细胞系的敏感性。该化合物抑制HNSCC细胞生长的效果优于外消旋棉酚混合物和(+)-对映体。它能有效诱导表达功能性p53的HNSCC肿瘤细胞发生程序性细胞死亡，并且还能通过不同的机制清除表达突变型p53的肿瘤细胞。抑制正常人成纤维细胞和口腔角质形成细胞生长50%所需的浓度比癌细胞系高2-10倍，表明该化合物具有一定的选择性。

在体内，(R)-(-)-棉酚 (AT-101) 已在多种临床前异种移植模型中展现出抗肿瘤功效。它对头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌和其他实体瘤均显示出活性。该化合物具有口服生物利用度，并已在多项癌症适应症的临床试验中进行评估。作为一种 BH3 模拟物，它通过中和 Bcl-2 家族蛋白诱导肿瘤组织细胞凋亡。其体内疗效呈剂量依赖性，并且已研究将其与其他化疗药物联合使用以增强抗肿瘤反应。

(R)-(-)-棉酚的体外结合试验通常采用荧光偏振或放射性配体置换法进行竞争性结合研究。将纯化的重组Bcl-2、Mcl-1或Bcl-xL蛋白与荧光标记的BH3肽探针和不同浓度的待测化合物孵育。测量探针的置换情况，并根据竞争曲线计算Ki值。例如，测得Bcl-2、Mcl-1和Bcl-xL的结合亲和力分别为260+/-30 nM、170+/-10 nM和480+/-40 nM。使用非线性回归模型分析数据以确定抑制常数。

(R)-(-)-棉酚的体外细胞活性测定采用癌细胞系，例如UM-SCC头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）细胞，接种于96孔板或6孔板中。细胞用不同浓度的化合物（通常为0.5-10 μM）处理6天。采用MTT或MTS等标准比色法评估细胞活力和增殖情况。IC50值由剂量反应曲线确定。细胞凋亡通过检测caspase活性、Annexin V染色或DNA片段化进行评估。所有实验均设置三个重复，并采用适当的溶剂对照以确保数据的可靠性。

(R)-(-)-棉酚的体内动物研究通常在人类癌症的小鼠异种移植模型中进行。将肿瘤细胞（例如，头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌）皮下植入免疫缺陷小鼠体内。当肿瘤达到一定大小时，通过灌胃给予不同剂量的(R)-(-)-棉酚治疗。使用游标卡尺测量肿瘤生长情况，并在实验终点收集肿瘤组织进行组织病理学分析和生物标志物评估（例如，凋亡标志物、Bcl-2家族蛋白水平）。标准研究设计包括载体对照组和阳性对照组，每组6-10只动物。

吸收、分布和排泄
脂溶性棉酚易于从胃肠道吸收。它与氨基酸（尤其是赖氨酸）和膳食铁高度结合。棉酚的结合、代谢和尿液排泄有限；大部分随粪便排出。

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(R)-(-)-棉酚是一种脂溶性化合物，口服后易于从胃肠道吸收，并高度与血浆蛋白结合。由于其高亲脂性和广泛的组织分布，该化合物的消除半衰期较长。它经肝脏代谢，主要通过胆汁和粪便排泄。动物和人体药代动力学研究表明，AT-101 具有较大的分布容积，并可在组织中蓄积。其良好的口服生物利用度和缓慢的清除率支持临床前和临床研究中每日一次或两次的给药方案。

毒性概述
棉酚可能通过调节Bax和Bcl-2蛋白诱导细胞凋亡。它也是钙调磷酸酶和蛋白激酶C的抑制剂，并已被证明能与钙调蛋白结合。(L1239) 相互作用……本研究使用了来自不同体液免疫选择品系的公鸡（n = 144）。从每个品系中随机选择3只个体，放入笼中，饲喂玉米-豆粕（对照）日粮14天。然后，从每个品系中随机选择6个笼子，分别给予四种不同的日粮处理（1000 mg/kg棉酚、1000 mg/kg水飞蓟素、1000 mg/kg棉酚和水飞蓟素的混合物或对照日粮）。连续21天收集体重和采食量数据，并每周采集血液以收集血浆并测定血细胞比容。随后对鸡只实施安乐死，并采集肝脏进行组织学和酶活性分析。采用重复测量和回归分析对每周终点数据进行分析。采用方差分析（ANOVA）分析血浆和肝脏酶活性以及组织学参数。未观察到日粮和品系之间的显著交互作用。饲喂棉酚和棉酚-水飞蓟素日粮的鸡只在第14天停止增重（P < 0.001），并在第21天出现体重下降（P < 0.001）。这些鸡只在第14天也表现出γ-谷氨酰转移酶水平升高；到第21天，其活性进一步升高（P < 0.001）。肝脏切片的组织学检查显示明显的脂肪变性（P < 0.001）。此外，与对照组和水飞蓟素处理组相比，棉酚处理组和棉酚-水飞蓟素联合饲料处理组鸡的醌还原酶活性显著升高（P < 0.001）。水飞蓟素并未缓解棉酚中毒的任何临床症状。

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非人类毒性值
大鼠口服LD50：2315 mg/kg
猪口服LD50：550 mg/kg

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(R)-(-)-棉酚的毒理学数据表明，其治疗窗相对较窄。临床前研究中观察到的常见毒性包括胃肠道紊乱、疲劳和肝毒性。动物研究表明，高剂量与生殖系统的不良反应相关，尤其会影响精子生成和活力。该化合物的作用机制涉及抑制抗凋亡蛋白，这可能导致对正常组织的脱靶效应。尽管已开展全面的毒理学研究以支持其临床开发，但该化合物尚未获准用于治疗用途。

[1]. In vitro effects of the BH3 mimetic, (-)-Gossypol, on head and neck squamous cell carcinoma cells. Clin Cancer Res. 2004 Nov 15;10(22):7757-63.

[2]. Apogossypolone, a nonpeptidic small molecule inhibitor targeting Bcl-2 family proteins, effectively inhibits growth of diffuse large cell lymphoma cells in vitro and in vivo. Cancer Biol Ther. 2008 Sep;7(9):1418-26.

治疗用途
/实验疗法/ 棉酚 (C(30)H(30)O(8)) 是一种源自棉花植物（锦葵科，棉属）的多酚化合物。棉酚分子含有六个酚羟基和两个醛基，使其具有很高的化学活性。棉酚可发生席夫碱形成、臭氧分解、氧化和甲基化反应，生成多种棉酚衍生物。由于棉酚及其衍生物具有多种生物活性，包括抗生育、抗病毒、抗癌、抗氧化、抗锥虫病、抗菌和抗疟疾活性，因此一直是众多研究的重点。由于萘环界面旋转受限，棉酚是一种手性化合物，具有两种反式异构体（即(+)-棉酚和(-)-棉酚），它们表现出不同的生物活性。棉酚是一种小分子Bcl-2家族促生存蛋白抑制剂，已被证明能够抑制AI前列腺癌的生长。然而，在用AT-101（R-(-)-棉酚乙酸酯）治疗的前列腺癌异种移植小鼠模型（椎体前列腺癌[VCaP]）中，雄激素的存在减弱了棉酚的凋亡作用。本研究旨在更好地了解雄激素受体（AR）对AT-101诱导的细胞凋亡的体外影响。用AT-101处理的VCaP细胞表现出凋亡增加和促生存蛋白Bcl-2表达下调。 AR激活与AT-101联合治疗可减少细胞凋亡，提高细胞存活率，并减弱caspase激活。AT-101下调Akt和凋亡抑制因子X (XIAP)的表达，而AR刺激则恢复这些蛋白的表达。比卡鲁胺与AT-101联合治疗通过降低这些促生存蛋白的表达来增加细胞凋亡。这些数据表明，AT-101与ADT联合治疗可能进一步延缓AI疾病的发生，从而延长前列腺癌患者的无进展生存期。
/实验治疗/...合成了一系列新的和已知的棉酚双席夫碱类似物，并测试了它们对HeLa、U87和M85细胞的抗癌活性。结果表明，活性较低的(+)-棉酚可通过简单的化学修饰转化为活性更高的衍生物。与(-)-棉酚相比，研究人员发现了许多效力更强的化合物，这些化合物可能具有成为有前景的抗癌药物的潜力；其中一些化合物对所有三种癌细胞系均表现出优于抗癌药物顺铂的活性……/棉酚类似物/
/实验治疗/ 27例经病理确诊的放疗后复发的胶质瘤患者接受了棉酚10 mg口服治疗，每日两次。其中，15例为胶质母细胞瘤，11例为间变性星形细胞瘤，1例为复发性低级别胶质瘤。每8周使用CT/MRI扫描和临床标准（包括地塞米松用量）评估疗效。治疗持续至疾病进展。2例患者达到部分缓解（PR）；4例患者病情稳定8周或更长时间。1例患者维持PR，KPS评分改善，持续78周。另1例患者达到部分缓解8周。毒性反应轻微：两名既往接受过大量治疗的患者出现轻度血小板减少症，五名患者出现低钾血症，三名患者出现 2 级肝毒性和外周水肿。本研究中，采用高效液相色谱法 (HPLC) 测定的棉酚水平与疗效或毒性无关。我们得出结论，棉酚耐受性良好，尽管其在接受过大量治疗且预后不良的复发性胶质瘤患者群体中的疗效较低，但仍可测量……
有关棉酚治疗用途的更完整数据（共 7 项），请访问 HSDB 记录页面。

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药物警告
继 20 世纪 70 年代在中国进行的临床试验之后，棉酚被提议用作男性避孕药。本综述总结了大量关于棉酚的正式动物毒理学研究以及男性停用棉酚治疗后生育能力的恢复情况。这些研究促使世界卫生组织（世卫组织）人类生殖研究、发展和研究培训特别规划署（HRP）认定棉酚不适合用作抗生育药物。……有报告指出，在中国进行的研究证实了棉酚作为男性抗生育药物的有效性。……国际化学科学促进组织（IOCSD）的研究表明，70种新型高纯度棉酚结构形式中有40种的活性并不高于纯棉酚。在Sprague-Dawley大鼠和食蟹猴身上进行的实验证实，(-)和(+)棉酚的毒性均过高，不适用于人类避孕。棉酚的副作用中，最严重的是低钾性麻痹，尽管报道的发生率差异可能归因于不同地区膳食钾摄入量的差异以及遗传易感性。另一方面，两项独立研究证实了关于健康育龄男性永久性不育风险的发现，发现不可逆性不育率高达25%。停用棉酚后未能恢复可能与治疗时间过长、棉酚总剂量过高、睾丸体积较小以及促卵泡激素（FSH）水平升高有关……

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(R)-(-)-棉酚 (AT-101) 是一种天然产物衍生的 BH3 类似物，也是 Bcl-2、Mcl-1 和 Bcl-xL 的强效抑制剂。它已在多种癌症的临床前模型和临床试验中得到广泛研究，包括头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌和慢性淋巴细胞白血病。作为一种小分子，它代表了一类靶向细胞凋亡通路的化合物。尽管临床前数据令人鼓舞，但其临床开发仍面临着与毒性和生物利用度相关的挑战。该化合物目前被用作研究细胞凋亡和 Bcl-2 家族生物学的研究工具。

C₃₀H₃₀O₈

518.5544

518.194

90141-22-3

(R)-(-)-Gossypol acetic acid;866541-93-7;(S)-Gossypol (acetic acid);1189561-66-7;Gossypol (acetic acid);12542-36-8

3503

Light yellow to yellow solid powder

1.4±0.1 g/cm3

707.9±55.0 °C at 760 mmHg

166-167ºC

395.9±28.0 °C

0.0±2.3 mmHg at 25°C

1.742

6.16

155.52

6

8

5

38

780

0

QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C30H30O8/c1-11(2)19-15-7-13(5)21(27(35)23(15)17(9-31)25(33)29(19)37)22-14(6)8-16-20(12(3)4)30(38)26(34)18(10-32)24(16)28(22)36/h7-12,33-38H,1-6H3

7-(8-formyl-1,6,7-trihydroxy-3-methyl-5-propan-2-ylnaphthalen-2-yl)-2,3,8-trihydroxy-6-methyl-4-propan-2-ylnaphthalene-1-carbaldehyde

AT101AT 101AT-101R-(-)-gossypol acetic acid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。